CN1282647C - 阿昔莫司的制备方法 - Google Patents
阿昔莫司的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1282647C CN1282647C CN 200410098726 CN200410098726A CN1282647C CN 1282647 C CN1282647 C CN 1282647C CN 200410098726 CN200410098726 CN 200410098726 CN 200410098726 A CN200410098726 A CN 200410098726A CN 1282647 C CN1282647 C CN 1282647C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acipimox
- intermediate compound
- reaction
- hours
- extraction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 claims abstract description 21
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims abstract description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 claims description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229960002163 hydrogen peroxide Drugs 0.000 abstract 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCZUOKDVTBMCMX-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethylpyrazine Chemical compound CC1=CN=C(C)C=N1 LCZUOKDVTBMCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid-4-oxide compound Chemical class 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001934 2,5-dimethylpyrazine Substances 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000627 niacin group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种阿昔莫司的制备方法,以2,5-二甲基吡嗪为起始原料,经双氧水氧化、乙酸酐酯化,在碱性条件下水解后,用高锰酸钾和双氧水氧化,制得阿昔莫司。本发明通过优化反应条件,完善合成工艺,使得阿昔莫司的收率得到提高,生产成本有了大幅下降,适用于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物阿昔莫司(5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物)的制备方法。
背景技术
阿昔莫司(Acipimox)是5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物的通用名称,其结构式为:
阿昔莫司为烟酸衍生物,用于治疗高甘油三酯血症和高胆固醇血症,其脂肪分解抑制作用活性为烟酸的20倍。它可抑制脂肪组织释放游离脂肪酸,降低极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白的血中浓度,导致血中甘油三酯和总胆固醇水平的降低,同时可以提高高密度脂蛋白——胆固醇量,通常在服药一个月之内即可改善血中脂质的含量。因此,阿昔莫司是一种很有市场前景的降血脂药。
J.Org.Chem.26,126(1961)中公开了阿昔莫司的制备方法,以2,5-二甲基吡嗪为起始原料,经H2O2氧化制备了中间体I,然后经过乙酸酐酯化成酯,制备了中间体II,后经过NaOH水解制备了中间体III,然后用高锰酸钾氧化制备了中间体IV,最后再经H2O2氧化得到阿昔莫司。这条反应路线总共经过五步反应,阿昔莫司粗品的总收率在10%左右。由于这条反应路线的总收率太低,生产成本太高,难于实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的在现有技术的基础上,改进现有技术的不足,通过大量的实验摸索,选用了合适的催化剂、反应溶剂以及工艺条件,优化了反应条件,提供一种操作稳定、质量可控、收率较高且成本较低的阿昔莫司的制备方法。
本发明所采用的技术方案包括如下步骤:
a.在反应釜中投入2,5-二甲基吡嗪,双氧水,冰乙酸,三者的物质的量之比为1∶2∶5~10,反应温度为70~80℃,反应时间为10~14小时。反应完全后减压蒸除乙酸,加碱调pH>10,用有机溶剂萃取,干燥后蒸除溶剂,残渣用苯或甲苯重结晶得到中间体I。所用的萃取溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,1,2-二氯乙烷。
b.在反应釜中投入冰乙酸、乙酸酐、乙酸钠和中间体I,回流反应4~7小时,减压蒸除溶剂,收集120℃/12mmHg的馏分为中间体II。其中乙酸为溶剂,乙酸钠为催化剂,使得收率较J.Org.Chem.26,126(1961)中的提高了近50%。
c.将中间体II投入到10%的氢氧化钠溶液中,室温搅拌反应24小时,用乙酸乙酯提取,干燥后浓缩得中间体III。在该反应步骤中,J.Org.Chem.26,126(1961)中的中的反应条件为反应96h,采用乙醚提取,而申请人在令人惊奇地发现该反应实际上并不需要如此长的水解时间,并且发现采用乙酸乙酯提取具有预料不到的高收率。
d.将中间体III溶于水中,搅拌下滴入高锰酸钾水溶液,反应1小时后,加盐酸使溶液紫色消失,过滤后滤液用丁酮提取,干燥后减压蒸除溶剂得到中间体IV。
e.在水中投入钨酸钠和30%双氧水,调节pH=1.5,加入中间体IV,在70℃反应14~16小时,冷却,抽滤,烘干后得阿昔莫司粗品。其中钨酸钠为催化剂。申请人还发现在合成阿昔莫司过程中采用上述条件对于氧化吡嗪环上的氮原子具有非常好的选择性和较高的收率。
上述反应路线为:
在阿昔莫司合成过程中,我们主要围绕如何改进工艺条件以提高产品收率,我们对反应的投料比,反应温度,反应时间与终点控制,反应溶剂的选择,通过不断摸索,对各步工艺均作了详细研究,进行了优化和选择,使工艺条件日趋完善,收率得到提高。改进后的整个生产工艺,操作稳定,收率较高,生产成本也有了大幅度下降,经中试验证,大生产试产,能完全适合大生产要求。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例1:中间体I的制备
2,5-二甲基吡嗪200g(1.85mol)与200ml30%双氧水、900ml乙酸在70℃搅拌反应12小时,减压蒸除溶剂,剩余物中加入500ml冰水,用20%氢氧化钠溶液调pH>10,用氯仿萃取,干燥后蒸除溶剂,剩余物用甲苯重结晶,抽滤,干燥后得白色固体177g,收率77%,m.p.105~107℃。
实施例2:中间体II的制备
将乙酸酐270ml、乙酸钠78g和冰乙酸1750ml加入到反应釜中,搅拌10分钟后,假如中间体I133g(1.07mol),回流反应5小时后,先减压蒸除溶剂,然后收集馏分,得到151g中间体II,收率为85%,b.p.120~123℃/12mmHg。
实施例3:中间体III的制备
将中间体II64g(0.38mol)与300ml 10%的氢氧化钠溶液在室温下搅拌反应24小时,用乙酸乙酯提取,无水MgSO4干燥后,浓缩得中间体III39g,收率为83%,m.p.34~36℃。
实施例4:中间体IV的制备
将中间体III12.5g(0.10mol)溶于160ml水中,在充分搅拌下滴加高锰酸钾水溶液[KmnO420g(0.13mol),H2O280ml],反应1小时后,加盐酸使溶液紫色消失,过滤后滤液用丁酮提取,干燥后减压蒸除溶剂得到中间体IV11g,收率为80%,m.p.163~167℃。
实施例5:阿昔莫司的制备
在钨酸钠水溶液(Na2WO4·2H2O 1g,H2O 50ml)中加30%双氧水12ml,用稀硫酸调pH至1.5后,加入20g中间体IV(0.14mol),在70℃下反应3小时,反应液冷却,抽滤,干燥,烘干后得阿昔莫司粗品19.5g,收率为90%,m.p.182~184℃。
Claims (2)
1.一种阿昔莫司的制备方法,其特征在于该方法包括以下步骤:
a.在反应釜中投入2,5-二甲基吡嗪,双氧水,冰乙酸,三者的物质的量之比为1∶2∶5~10,反应温度为70~80℃,反应时间为10~14小时,反应完全后减压蒸除乙酸,加碱调pH>10,用有机溶剂萃取,干燥后蒸除溶剂,残渣用苯或甲苯重结晶得到如下式所述的中间体I
中间体I;
b.在反应釜中投入冰乙酸、乙酸酐、乙酸钠和中间体I,回流反应4~7小时,减压蒸除溶剂,收集120℃/12mmHg的馏分为如下式所述的中间体II
中间体II;
c.将中间体II投入到10%的氢氧化钠溶液中,室温搅拌反应24小时,用乙酸乙酯提取,干燥后浓缩得如下式所述的中间体III
中间体III;
d.将中间体III溶于水中,搅拌下滴入高锰酸钾水溶液,反应1小时后,加盐酸使溶液紫色消失,过滤后滤液用丁酮提取,干燥后减压蒸除溶剂得到如下式所述的中间体IV
中间体IV;
e.在水中投入钨酸钠和30%双氧水,调节pH=1.5,加入中间体IV,在70℃反应14~16小时,冷却,抽滤,烘干后得阿昔莫司粗品。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤a萃取时所用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200410098726 CN1282647C (zh) | 2004-12-15 | 2004-12-15 | 阿昔莫司的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200410098726 CN1282647C (zh) | 2004-12-15 | 2004-12-15 | 阿昔莫司的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1651417A CN1651417A (zh) | 2005-08-10 |
CN1282647C true CN1282647C (zh) | 2006-11-01 |
Family
ID=34869525
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 200410098726 Expired - Fee Related CN1282647C (zh) | 2004-12-15 | 2004-12-15 | 阿昔莫司的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1282647C (zh) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101434609B (zh) * | 2008-12-19 | 2011-03-30 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种催化氧化体系及其在他唑巴坦合成中的应用 |
CN101899012B (zh) * | 2009-05-30 | 2012-05-30 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种阿昔莫司合成工艺改进方法 |
CN103664805B (zh) * | 2013-12-05 | 2016-05-11 | 华北水利水电大学 | 一种制备阿昔莫司的方法 |
CN103923024B (zh) * | 2014-04-25 | 2017-01-04 | 山东新时代药业有限公司 | 一种阿昔莫司的精制方法 |
CN105218464B (zh) * | 2014-05-26 | 2018-04-06 | 四川亿明药业股份有限公司 | 阿昔莫司的合成工艺 |
CN108017586B (zh) * | 2018-01-26 | 2021-04-23 | 常州工程职业技术学院 | 一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法 |
CN112125857A (zh) * | 2019-06-25 | 2020-12-25 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种阿西莫司的制备方法 |
CN118005568A (zh) * | 2023-12-22 | 2024-05-10 | 江苏神华药业有限公司 | 一种制备阿昔莫司的加工工艺方法及装置 |
-
2004
- 2004-12-15 CN CN 200410098726 patent/CN1282647C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1651417A (zh) | 2005-08-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN109762043B (zh) | 鹅去氧胆酸及其制备方法 | |
CN1282647C (zh) | 阿昔莫司的制备方法 | |
CN105777835B (zh) | 一种制备鹅去氧胆酸类似物的方法 | |
CN113968891B (zh) | 一种植物源7-酮基石胆酸的制备方法 | |
CN107602651A (zh) | 一种去氢表雄酮中间体及去氢表雄酮的制备方法 | |
CN109553550B (zh) | 一种合成二氢燕麦生物碱的方法 | |
CN113493814B (zh) | 一种去氢表雄酮生物合成方法 | |
CN109734656B (zh) | 一种尼群地平的制备方法 | |
CN105481926A (zh) | 用鸭胆汁直接制备鹅去氧胆酸的方法 | |
CN110003302B (zh) | 一种7-酮石胆酸的精制方法 | |
CN113461764A (zh) | 一种熊去氧胆酸的合成方法 | |
CN1137975C (zh) | 由脱水蓖麻油制备共轭亚油酸的方法 | |
CN114315948A (zh) | 一种从猪胆膏中提取猪去氧胆酸的方法 | |
CN1101401C (zh) | 熊去氧胆酸立体选择性合成方法 | |
CN1673223A (zh) | 二氢杨梅素脂肪酸酯的制备方法 | |
CN1308085A (zh) | 熊去氧胆酸的制备方法 | |
CN1061985C (zh) | 一种降解甾体皂甙元成为孕甾醇的方法及其用途 | |
CN104628807B (zh) | 16-烯-20-羟基甾体化合物的合成方法 | |
CN111138509B (zh) | 奥贝胆酸的制备方法 | |
CN109651244A (zh) | 一种烟酸的制备方法 | |
CN1557829A (zh) | 化合物5α-雄甾烷-1α,3β,17β-三醇17-醋酸酯和衍生物,及其制备方法 | |
CN116144726A (zh) | 一种化学-生物融合制备胆固醇的方法 | |
JP5916801B2 (ja) | ジカルボン酸の製造方法 | |
CN108440629A (zh) | 一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法 | |
CN114317663B (zh) | 利用猪胆提取胆红素后的下料合成熊去氧胆酸的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20061101 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |