CN105481926A - 用鸭胆汁直接制备鹅去氧胆酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用鸭胆汁直接制备鹅去氧胆酸的方法。该方法直接用鸭胆汁皂化、酸化、除脂后，经甲酯化、乙酰化并加氢还原反应，再皂化、干燥、结晶得到鹅去氧胆酸。该方法相对于现有技术来说步骤简化并且成本较低，得到的鹅去氧胆酸纯度高，适于产业化应用。
Description
技术领域
本发明涉及鹅去氧胆酸的制备方法，具体涉及一种用鸭胆汁直接制备鹅去氧胆酸的方法。
背景技术
鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholicacid，简称CDCA)，是一种天然的胆酸，是1848年首次从鹅胆汁中提取得到的。鹅去氧胆酸具有溶解胆结石的能力和其他药学功能，是治疗胆结石的天然良药，同时又是合成熊去氧胆酸和其他甾体化合物的原料。
由于鹅去氧胆酸是鸡、鸭与鹅等家禽胆汁的主要成分，其可直接从禽类的胆汁中提取而来。但是受技术限制，目前市场上的鹅去氧胆酸产品基本是从鸡胆汁中提取得到的。鹅的饲养数量较少，难以应用其胆汁作提取鹅去氧胆酸的原料。鸭的饲养量巨大，与鸡胆汁的组成成分相比，鸭胆汁的成分较复杂，不能应用从鸡胆汁中提取鹅去氧胆酸的方法提取鸭胆汁中的鹅去氧胆酸。
到目前为止，传统的从鸡、鸭与鹅等的胆汁中提取鹅去氧胆酸工艺包括胆汁皂化、酸化、除醇不溶物、除脂、生成钡盐、脱钡等步骤，工艺过程复杂，收率低，产业化应用困难。或者采用钙盐沉淀法，沉淀速度慢，效率低，且双氧水及活性炭脱色效果也不理想。
发明内容
[要解决的技术问题]
本发明的目的是解决上述现有技术问题，提供一种用鸭胆汁直接制备鹅去氧胆酸的方法。该方法直接用鸭胆汁皂化、酸化、除脂后，经甲酯化、乙酰化并加氢还原反应，再皂化、干燥、结晶得到鹅去氧胆酸。该方法相对于现有技术来说步骤简化并且成本较低，得到的鹅去氧胆酸纯度高，适于产业化应用。
[技术方案]
为了达到上述的技术效果，本发明采取以下技术方案：
一种用鸭胆汁直接制备鹅去氧胆酸的方法，它包括以下步骤：
Ⅰ，胆汁酸粗品的提取
取新鲜鸭胆汁，皂化、盐酸调节pH至2～3酸化沉淀，得到黑色膏状物；然后向黑色膏状物中加入甲醇溶解，再加入石油醚除脂，在70℃以下真空浓缩甲醇层得到所述胆汁酸粗品；
Ⅱ，鹅去氧胆酸的制备
将步骤Ⅰ得到的胆汁酸粗品经甲酯化、乙酰化得到产物A，产物A经加氢还原反应后，再皂化、用盐酸调节pH值为2～3，过滤、干燥得到鹅去氧胆酸粗品；最后将得到的鹅去氧胆酸粗品用氯仿结晶精制得到鹅去氧胆酸。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤Ⅰ，所述的皂化是向新鲜鸭胆汁加入其质量0.3～0.4倍的氢氧化钠后，密封升温至110～125℃，搅拌反应12～13h；在步骤Ⅱ中，所述皂化是指向经加氢还原反应的产物A加入其质量0.9～1.1倍量的水和0.3～0.4倍的氢氧化钠后，密封升温至110～125℃，搅拌12～13h。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤Ⅰ中，所述加入甲醇溶解是指加入所述黑色膏状物质量3～4倍的甲醇后，加热到50℃并搅拌至完全溶解。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤Ⅰ中，加入石油醚除脂的过程重复2～3次。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤Ⅱ中，所述甲酯化是指向胆汁酸粗品中加入2～3倍质量的无水甲醇常温下搅拌溶解完全后，缓慢加入胆汁酸粗品质量0.11～0.13倍的质量分数为98％的硫酸，常温下甲酯化反应3.8～4.2h，然后加入氢氧化钠调节pH为6～8，终止甲酯化反应，并过滤，在70℃以下真空浓缩滤液，得到胆汁酸甲酯化物。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤Ⅱ中，所述乙酰化是向胆汁酸甲酯化物中加入其质量1.4～1.6倍的醋酸酐，然后升温至140℃乙酰化反应4～5h后，在120℃下真空浓缩得到所述产物A。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤Ⅱ中，所述加氢还原反应是向产物A中加入乙醇，加热回流溶解，然后加入产物A质量0.15～0.25倍的硼氢化钠，加热回流反应4～5h后，浓缩乙醇层。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤Ⅱ中，所述干燥是在60℃下干燥至干燥失重≤3％。
下面将详细地说明本发明。
本发明直接从鸭胆汁中提取鹅去氧胆酸，利用石油醚除油脂时，浓缩石油醚层回收石油醚，浓缩物为油脂，丢弃。重复石油醚除脂的过程2～3次是为了更好的去除油脂，以保证后续得到鹅去氧胆酸的纯度。由于常压下甲醇难以浓缩完全，且为了防止高温破坏生成产物，所以需在70℃以下真空浓缩甲醇层。本申请的甲酯化反应控制在3.8～4.2h，是为了保证甲酯化反应完全的同时防止甲酯化反应产生过多的杂质。为了保证制备得到的鹅去氧胆酸的纯度，在乙酰化的过程中，也应当在120℃以下真空浓缩。本发明加氢还原反应选择硼氢化钠是因为其在温和条件下相当稳定，有利于还原酯，并且加入醇类后该硼氢化钠易分解去除，不会产生杂质。
[有益效果]
本发明与现有技术相比，具有以下的有益效果：
本发明的制备方法步骤简单、成本低廉，易于控制，适于产业化应用。利用本发明的制备方法制备得到的鹅去氧胆酸得率高、纯度高，可达95％以上。
具体实施方式
下面结合本发明的实施例对本发明作进一步的阐述和说明。
下述实施例中的N倍量是指N倍质量，其中N表示＞0的自然数。
实施例1：
Ⅰ，胆汁酸粗品的提取
取1000g新鲜鸭胆汁投入反应釜，0.35倍量氢氧化钠继续投入，密封保持压力升温至120℃，搅拌反应12小时，静置降至室温，加入稀盐酸调至pH值为3得黑色膏状物200g。向黑色膏状物中加入3倍量甲醇，加热至50℃，搅拌至溶解完全；继续加入3倍量石油醚搅拌30分钟，静置，虹吸分去石油醚层；继续加入3倍量石油醚，再重复2次；浓缩石油醚层回收石油醚，浓缩物为油脂，丢弃；70℃下真空浓缩甲醇层得胆汁酸粗品70g。
Ⅱ，胆汁酸粗品的提取
向步骤Ⅰ得到的胆汁酸粗品中加入2倍量无水甲醇，常温搅拌至溶解完全，缓慢加入0.12倍量98％硫酸，常温下进行甲酯化反应4小时；加入适量固体氢氧化钠中和硫酸，使pH值为7，过滤除去中和产物硫酸钠，70℃以下真空浓缩滤液，得胆汁酸甲酯化物；加入胆汁酸粗品1.5倍量醋酸酐在140℃进行乙酰化反应4小时，反应完全后，120℃以下真空浓缩上述溶液得产物A共86.3g；
向产物A中加入3倍量乙醇，加热回流溶解，缓慢加入0.2倍量硼氢化钠，加热回流反应4小时；反应完全后浓缩乙醇溶液，加入1倍量水，0.35倍量氢氧化钠，保持压力升温至120℃，搅拌反应12小时，静置降至室温，加入稀盐酸调至pH值为3，过滤，过滤产物在60℃下真空干燥至干燥失重3％以下得鹅去氧胆酸粗品65.1g。
得到的鹅去氧胆酸粗品经氯仿结晶精制得到纯度为95.1％的鹅去氧胆酸55.3g。
实施例2：
Ⅰ，胆汁酸粗品的提取
取新鲜鸭胆汁投入反应釜，0.4倍量氢氧化钠继续投入，密封保持压力升温至115℃，搅拌反应12.5小时，静置降至室温，加入稀盐酸调至pH值为2.5得黑色膏状物。向黑色膏状物中加入3倍量甲醇，加热至50℃，搅拌至溶解完全；继续加入3倍量石油醚搅拌30分钟，静置，虹吸分去石油醚层；继续加入3倍量石油醚，再重复3次；浓缩石油醚层回收石油醚，浓缩物为油脂，丢弃；70℃下真空浓缩甲醇层得胆汁酸粗品。
Ⅱ，胆汁酸粗品的提取
向步骤Ⅰ得到的胆汁酸粗品中加入2倍量无水甲醇，常温搅拌至溶解完全，缓慢加入0.12倍量98％硫酸，常温下进行甲酯化反应3.8小时；加入适量固体氢氧化钠中和硫酸，使pH值为7，过滤除去中和产物硫酸钠，70℃以下真空浓缩滤液，得胆汁酸甲酯化物；加入胆汁酸粗品1.6倍量醋酸酐在140℃进行乙酰化反应5小时，反应完全后，120℃以下真空浓缩上述溶液得产物A；
向产物A中加入3倍量乙醇，加热回流溶解，缓慢加入0.2倍量硼氢化钠，加热回流反应4.5小时；反应完全后浓缩乙醇溶液，加入1倍量水，0.35倍量氢氧化钠，保持压力升温至120℃，搅拌反应12小时，静置降至室温，加入稀盐酸调至pH值为3，过滤，过滤产物在60℃下真空干燥至干燥失重3％以下得鹅去氧胆酸粗品。得到的鹅去氧胆酸粗品经氯仿结晶精制得到纯度为95.6％的鹅去氧胆酸。
实施例3：
Ⅰ，胆汁酸粗品的提取
取新鲜鸭胆汁投入反应釜，0.3倍量氢氧化钠继续投入，密封保持压力升温至125℃，搅拌反应13小时，静置降至室温，加入稀盐酸调至pH值为3得黑色膏状物。向黑色膏状物中加入3倍量甲醇，加热至50℃，搅拌至溶解完全；继续加入3倍量石油醚搅拌30分钟，静置，虹吸分去石油醚层；继续加入3倍量石油醚，再重复3次；浓缩石油醚层回收石油醚，浓缩物为油脂，丢弃；70℃下真空浓缩甲醇层得胆汁酸粗品。
Ⅱ，胆汁酸粗品的提取
向步骤Ⅰ得到的胆汁酸粗品中加入2倍量无水甲醇，常温搅拌至溶解完全，缓慢加入0.12倍量98％硫酸，常温下进行甲酯化反应4.2小时；加入适量固体氢氧化钠中和硫酸，使pH值为7，过滤除去中和产物硫酸钠，70℃以下真空浓缩滤液，得胆汁酸甲酯化物；加入胆汁酸粗品1.4倍量醋酸酐在140℃进行乙酰化反应4.5小时，反应完全后，120℃以下真空浓缩上述溶液得产物A；
向产物A中加入3倍量乙醇，加热回流溶解，缓慢加入0.2倍量硼氢化钠，加热回流反应4小时；反应完全后浓缩乙醇溶液，加入1倍量水，0.35倍量氢氧化钠，保持压力升温至120℃，搅拌反应12小时，静置降至室温，加入稀盐酸调至pH值为3，过滤，过滤产物在60℃下真空干燥至干燥失重3％以下得鹅去氧胆酸粗品。得到的鹅去氧胆酸粗品经氯仿结晶精制得到纯度为95％的鹅去氧胆酸。
综上所述，利用本发明的制备方法制备得到的鹅去氧胆酸纯度可达95％。
尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，上述实施例仅为本发明较佳的实施方式，本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。
Claims (8)
1.一种用鸭胆汁直接制备鹅去氧胆酸的方法，其特征在于它包括以下步骤：
Ⅰ，胆汁酸粗品的提取
取新鲜鸭胆汁，皂化、盐酸调节pH至2～3酸化沉淀，得到黑色膏状物；然后向黑色膏状物中加入甲醇溶解，再加入石油醚除脂，在70℃以下真空浓缩甲醇层得到所述胆汁酸粗品；
Ⅱ，鹅去氧胆酸的合成
将步骤Ⅰ得到的胆汁酸粗品经甲酯化、乙酰化得到产物A，产物A经加氢还原反应后，再皂化、用盐酸调节pH值为2～3，过滤、干燥得到鹅去氧胆酸粗品；最后将得到的鹅去氧胆酸粗品用氯仿结晶精制得到鹅去氧胆酸。
2.根据权利要求1所述的用鸭胆汁直接制备鹅去氧胆酸的方法，其特征在于在步骤Ⅰ，所述的皂化是向新鲜鸭胆汁加入其质量0.3～0.4倍的氢氧化钠后，密封升温至110～125℃，搅拌反应12～13h；在步骤Ⅱ中，所述皂化是向经加氢还原反应的产物A加入其质量0.9～1.1倍量的水和0.3～0.4倍的氢氧化钠后，密封升温至110～125℃，搅拌12～13h。
3.根据权利要求1所述的用鸭胆汁直接制备鹅去氧胆酸的方法，其特征在于在步骤Ⅰ中，所述加入甲醇溶解是指加入所述黑色膏状物质量3～4倍的甲醇后，加热到50℃并搅拌至完全溶解。
4.根据权利要求1所述的用鸭胆汁直接制备鹅去氧胆酸的方法，其特征在于在步骤Ⅰ中，所述加入石油醚除脂的过程重复2～3次。
5.根据权利要求1所述的用鸭胆汁直接制备鹅去氧胆酸的方法，其特征在于在步骤Ⅱ中，所述甲酯化是指向胆汁酸粗品中加入2～3倍质量的无水甲醇，常温下搅拌溶解完全后，缓慢加入胆汁酸粗品质量0.11～0.13倍的质量分数为98％的硫酸，常温下甲酯化反应3.8～4.2h，然后加入氢氧化钠调节pH为6～8，终止甲酯化反应，并过滤，在70℃以下真空浓缩滤液，得到胆汁酸甲酯化物。
6.根据权利要求5所述的用鸭胆汁直接制备鹅去氧胆酸的方法，其特征在于在步骤Ⅱ中，所述乙酰化是向胆汁酸甲酯化物中加入其质量1.4～1.6倍的醋酸酐，然后升温至140℃乙酰化反应4～5h后，在120℃下真空浓缩得到所述产物A。
7.根据权利要求1所述的用鸭胆汁直接制备鹅去氧胆酸的方法，其特征在于在步骤Ⅱ中，所述加氢还原反应是向产物A中加入乙醇，加热回流溶解，然后加入产物A质量0.15～0.25倍的硼氢化钠，加热回流反应4～5h后，浓缩乙醇层。
8.根据权利要求1所述的用鸭胆汁直接制备鹅去氧胆酸的方法，其特征在于在步骤Ⅱ中，所述干燥是在60℃下干燥至干燥失重≤3％。
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