CN102964413A - 化合物可的松醋酸酯的制备方法 - Google Patents

化合物可的松醋酸酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种化合物可的松醋酸酯的制备方法，以化合物4-孕甾烯-11α，17α-醇-3,20-二酮（I）为原料，用铬酐、硫酸、水混合溶液为氧化试剂，对11位进行氧化，得到化合物4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II)；然后对21位进行上碘，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III)；最后进行置换反应，将化合物4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III)在置换反应溶剂中与醋酸钾反应，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17α，21-二醇-3,11,20-三酮-21-醋酸酯（IV），即可的松醋酸酯。本发明能够避免上溴及氢化反应的危险操作，提高产品的收率，降低工艺成本，使生产更加经济、安全、环保，更适合工业生产。

Description

化合物可的松醋酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物的化学合成方法，具体涉及一种化合物可的松醋酸酯的制备方法。
背景技术
化合物可的松醋酸酯是肾上腺皮质激素类药，有影响糖代谢、抗炎、抗过敏、抗毒等作用。主要用于治疗原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症，以及合成糖皮质激素所需酶系缺陷所致的各型先天性肾上腺增生症，必要时也可利用其药理作用治疗多种疾病，包括：1．自身免疫性疾病：如系统性红斑狼疮、血管炎、多肌炎、皮肌炎、Still病、Graves’眼病、自身免疫性溶血、血小板减少性紫癜、重症肌无力；2．过敏性疾病，如严重支气管哮喘、过敏性休克、血清病、特异反应性皮炎；3．器官移植排异反应，如肾、肝、心。
化合物可的松醋酸酯的制备，目前绝大多数生产厂家按《全国原料药工艺汇编》（国家医药管理总局，一九八零年）中可的松醋酸酯工艺生产。该工艺的一部分描述了以化合物4-孕甾烯- 16α，17α-环氧-11α-醇-3,20-二酮为原料，经氧化、加成、氢化，上碘、置换得到，（Ⅰ）。化学反应式如下：
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这种制备方法，合成步骤较长，收率偏低，同时反应还涉及到上溴、氢化等危险操作，对生产的要求较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种化合物可的松醋酸酯的制备方法，它可以提高产品收率，节约生产成本。
为解决上述技术问题，本发明化合物可的松醋酸酯的制备方法的技术解决方案为：
以化合物4-孕甾烯-11α，17α-醇-3, 20-二酮（I）为原料，用铬酐、硫酸、水混合溶液为氧化试剂，在氧化反应溶剂中对11位进行氧化，再用氧化试剂淬灭剂淬灭，得到化合物4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II)；然后对21位进行上碘，将化合物4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II) 在上碘反应溶剂中与碘反应，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III)；最后进行置换反应，将化合物4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III) 在置换反应溶剂中与醋酸钾反应，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17α，21-二醇-3,11,20-三酮-21-醋酸酯（IV），即可的松醋酸酯，其工艺路线如下：
。
本发明可以达到的技术效果是：
本发明能够避免上溴及氢化反应的危险操作，提高产品的收率，降低工艺成本，使生产更加经济、安全、环保，更适合工业生产。
本发明以铬酐、硫酸、水混合溶液作为氧化反应的氧化剂，能够提高产品的质量和收率，而且溶剂便于回收利用。
本发明的路线比现有技术的路线短，能够节约生产时间，提高产品收率，节约生产成本，提高产品的市场竞争力。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
具体实施方式
本发明化合物可的松醋酸酯的制备方法，包括以下步骤：
第一步，对11位进行羟基氧化；
将化合物4-孕甾烯-11α，17α-醇-3, 20-二酮（I）、氧化反应溶剂投入，搅拌降温，滴加氧化试剂，约1～3小时滴加完毕；滴毕在反应温度下保温反应1.5～2小时，保温毕加入氧化试剂淬灭剂，拉料至浓缩水析罐，浓缩后加水搅拌水析，出料过滤，干燥，得到化合物4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II)；
氧化反应溶剂可以是丙酮、冰醋酸、二氯甲烷中的一种，优选丙酮；
氧化试剂淬灭剂可以是亚硫酸钠、硫代硫酸钠、异丙醇中的一种，优选异丙醇；
氧化试剂的滴加温度控制在-10～20℃，优选10～20℃；
反应温度控制在-10～20℃，优选10～20℃；
第二步，对21位进行上碘；
将化合物4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II)、上碘反应溶剂、氧化钙、碘活化剂、甲醇投入，降温至0～5℃，滴加碘，约2小时滴加完，保温2小时，过滤，萃取，分层，合并有机相浓缩，至干后备用，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III)；
上碘反应溶剂可以是一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种，优选三氯甲烷；
碘活化剂可以是氯化钙；
第三步，对21位进行置换反应；
将化合物4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III) 加入置换反应溶剂中，投入醋酸钾，升温至50～55℃，保温3小时，后降温离心，冲水，干燥，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17α，21-二醇-3,11,20-三酮-21-醋酸酯（IV），即可的松醋酸酯；
置换反应溶剂可以是丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺中的一种，优选二甲基甲酰胺。
实施例1：
化合物4-孕甾烯-21-碘-17α，21-二醇-3,11,20-三酮-21-醋酸酯（IV）的制备过程：
将铬酐11g、水33ml放入氧化试剂配制瓶中，搅拌溶解，降温至10℃以下，滴加浓硫酸8.8ml，待用；在氧化反应瓶中投入丙酮、4-孕甾烯-11α，17α-醇-3, 20-二酮（I）50g，搅拌降温；当温度降至10～20℃，滴加氧化试剂，滴加温度控制在5～10℃，约2小时滴加完毕；滴毕在温度5～10℃保温反应2小时，保温毕加入亚硫酸钠10g、水100ml，继续搅拌15分钟，后减压浓缩至无溶剂，降至常温，然后加水1L搅拌水析，过滤，干燥，得氧化物4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II)47.5g，收率95%，纯度98.8%；
将甲醇30ml、无水氯化钙3g投入反应瓶中，搅拌溶解，降温至10℃以下投入三氯甲烷100ml、4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II)20g，氧化钙20g，搅拌降温；继续降温至0～5℃，滴加碘液，滴加温度控制在2～5℃，2小时滴加完毕；滴毕在温度2～5℃保温反应2小时，保温毕加入20gNH4Cl配制水溶液的100ml，过滤，分层，浓缩有机层，得到4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III)；将4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III)溶解于80ml二甲基甲酰胺中，加醋酸钾20g，于55℃反应3小时，后降温至5℃过滤，用1L水冲洗，得固体4-孕甾烯-21-碘-17α，21-二醇-3,11,20-三酮-21-醋酸酯（IV）20g，含量99.2%，收率100%，初熔234℃。
实施例2：
化合物4-孕甾烯-21-碘-17α，21-二醇-3,11,20-三酮-21-醋酸酯（IV）的制备过程：
将铬酐12g、水36ml放入氧化试剂配制瓶中，搅拌溶解，降温至10℃以下，滴加浓硫酸9.6ml，待用；在氧化反应瓶中投入丙酮200ml、4-孕甾烯-11α，17α-醇-3, 20-二酮（I）50g，搅拌降温；当温度降至10～20℃，滴加氧化试剂，滴加温度控制在10～20℃，约1小时滴加完毕；滴毕在温度10～20℃保温反应2小时，保温毕加入异丙醇20ml，继续搅拌15分钟，后减压浓缩至无溶剂，降至常温，然后加水1.2L搅拌水析，过滤，干燥，得氧化物4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II) 47.8g，收率95.6%，纯度98.6%；
将甲醇30ml、无水氯化钙3g投入反应瓶中，搅拌溶解，降温至10℃以下投入二氯甲烷100ml、4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II)20g，氧化钙20g，搅拌降温；继续降温至0～5℃，滴加碘液，滴加温度控制在2～5℃，2小时滴加完毕；滴毕在温度2～5℃保温反应2小时，保温毕加入20gNH4Cl配制水溶液的100ml，过滤，分层，浓缩有机层，得到4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III)；将4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III)溶解于100ml丙酮中，加醋酸钾20g，于55℃反应3小时，后浓缩至干，用1L水冲洗，得固体4-孕甾烯-21-碘-17α，21-二醇-3,11,20-三酮-21-醋酸酯（IV）20.2g，含量98.9%，收率101%，初熔238℃。
实施例3：
化合物4-孕甾烯-21-碘-17α，21-二醇-3,11,20-三酮-21-醋酸酯（IV）的制备过程：
将铬酐12g、水36ml放入氧化试剂配制瓶中，搅拌溶解，降温至10℃以下，滴加浓硫酸9.6ml，待用；在氧化反应瓶中投入二氯甲烷200ml、4-孕甾烯-11α，17α-醇-3, 20-二酮（I）50g，搅拌降温；当温度降至10～20℃，滴加氧化试剂，滴加温度控制在5～10℃，约1小时滴加完毕；滴毕在温度5～10℃保温反应2小时，保温毕加入硫代硫酸钠10g、水100ml，继续搅拌15分钟，后减压浓缩至无溶剂，降至常温，然后加水1.2L搅拌水析，过滤，干燥，得氧化物4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II)48.0g，收率96%，纯度98.2%；
将甲醇30ml、无水氯化钙3g投入反应瓶中，搅拌溶解，降温至10℃以下投入二氯甲烷100ml、4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II)20g，氧化钙20g，搅拌降温；继续降温至0～5℃，滴加碘液，滴加温度控制在2～5℃，2小时滴加完毕；滴毕在温度2～5℃保温反应2小时，保温毕加入20gNH4Cl配制水溶液的100ml，过滤，分层，浓缩得到4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III)；将4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III)溶解于80ml二氯甲烷中，加醋酸钾20g，于55℃反应3小时，后浓缩至干，用1L水冲洗，得固体4-孕甾烯-21-碘-17α，21-二醇-3,11,20-三酮-21-醋酸酯（IV）19.8g，含量99.5%，收率99%，初熔237℃。
实施例4：
化合物4-孕甾烯-21-碘-17α，21-二醇-3,11,20-三酮-21-醋酸酯（IV）的制备过程：
将铬酐11、水33ml放入氧化试剂配制瓶中，搅拌溶解，降温至10℃以下，滴加浓硫酸8.8ml，待用；在氧化反应瓶中投入冰醋酸200ml、4-孕甾烯-11α，17α-醇-3, 20-二酮（I）50g，搅拌降温；当温度降至0～5℃，滴加氧化试剂，滴加温度控制在5～20℃，约1小时滴加完毕；滴毕在温度5～10℃保温反应2小时，保温毕加入异丙醇20ml，继续搅拌15分钟，然后加水1L搅拌水析，过滤，干燥，得氧化物4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II) 48.5g，收率97%，纯度98.1%；
将甲醇30ml、无水氯化钙3g投入反应瓶中，搅拌溶解，降温至10℃以下投入一氯甲烷100ml、4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II)20g，氧化钙20g，搅拌降温；继续降温至0～5℃，滴加碘液，滴加温度控制在2～5℃，2小时滴加完毕；滴毕在温度2～5℃保温反应2小时，保温毕加入20gNH4Cl配制水溶液的100ml，过滤，分层，浓缩得到4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III)；将4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III)溶解于80ml二甲基甲酰胺中，加醋酸钾20g，于55℃反应3小时，后降温至5℃过滤，用1L水冲洗，得固体4-孕甾烯-21-碘-17α，21-二醇-3,11,20-三酮-21-醋酸酯（IV）20.3g含量99.5%，收率101.5%，初熔235℃。
本发明原料4-孕甾烯-11α，17α-醇-3, 20-二酮易得，由4-孕甾烯-17α-醇-3, 20-二酮9（即17α-黄体酮）经黑根霉等发酵制备。17α-黄体酮是简单易得的甾体中间体，后经发酵制得4-孕甾烯-11α，17α-醇-3, 20-二酮。Enzyme and Microbial Technology,41(3),322-325,2007；Biotechnology Progress,20(6),1885-1887,2004;Chinese Chemical Letters,16(1),107-110,2005；河南工业大学学报，自然科学版，2006（3）：70-74等都报道了此发酵的方法。中国专利201110116438.2也报道了该原料的制备方法。

Claims (9)

1.一种化合物可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于：以化合物4-孕甾烯-11α，17α-醇-3, 20-二酮（I）为原料，用铬酐、硫酸、水混合溶液为氧化试剂，在氧化反应溶剂中对11位进行氧化，再用氧化试剂淬灭剂淬灭，得到化合物4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II)；然后对21位进行上碘，将化合物4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II) 在上碘反应溶剂中与碘反应，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III)；最后进行置换反应，将化合物4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III) 在置换反应溶剂中与醋酸钾反应，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17α，21-二醇-3,11,20-三酮-21-醋酸酯（IV），即可的松醋酸酯，其工艺路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的化合物可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述氧化反应溶剂是丙酮、冰醋酸、二氯甲烷中的一种。
3.根据权利要求1所述的化合物可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述氧化试剂淬灭剂是亚硫酸钠、硫代硫酸钠、异丙醇中的一种。
4.根据权利要求1所述的化合物可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述上碘反应溶剂是一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种。
5.根据权利要求1所述的化合物可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述置换反应溶剂是丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺中的一种。
6.根据权利要求1所述的化合物可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
第一步，将化合物4-孕甾烯-11α，17α-醇-3, 20-二酮（I）、氧化反应溶剂投入，搅拌降温，滴加氧化试剂，1～3小时滴加完毕；滴毕在反应温度下保温反应1.5～2小时，保温毕加入氧化试剂淬灭剂，浓缩后加水搅拌水析，出料过滤，干燥，得到化合物4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II)；
第二步，将化合物4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II)、上碘反应溶剂、氧化钙、碘活化剂、甲醇投入，降温至0～5℃，滴加碘，2小时滴加完，保温2小时，过滤，萃取，分层，合并浓缩，至干后备用，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III)；
第三步，将化合物4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III) 加入置换反应溶剂中，投入醋酸钾，升温至50～55℃，保温3小时，冲水，干燥，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17α，21-二醇-3,11,20-三酮-21-醋酸酯（IV），即可的松醋酸酯。
7.根据权利要求6所述的化合物可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述第一步中氧化试剂的滴加温度控制在-10～20℃。
8.根据权利要求6所述的化合物可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述第一步的反应温度为-10～20℃。
9.根据权利要求6所述的化合物可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于：所述第二步中的碘活化剂为氯化钙。
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