CN103059096A - 具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法 - Google Patents

具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法 Download PDF

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CN103059096A
CN103059096A CN 201310011388 CN201310011388A CN103059096A CN 103059096 A CN103059096 A CN 103059096A CN 201310011388 CN201310011388 CN 201310011388 CN 201310011388 A CN201310011388 A CN 201310011388A CN 103059096 A CN103059096 A CN 103059096A
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CN
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17a
16a
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oxazoline
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徐润星
张旦估
简双喜
吴国锋
周强
李磊
沈洪钢
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仙居县圃瑞药业有限公司
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Abstract

本发明公开了一种具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,以式Ⅰ为起始原料,经保护剂保护,氨气开环,醋酐酯化、环合、脱保护,得到[17a,16a-d]噁唑啉类甾体化合物;具体包括以下步骤:第一步,保护反应;第二步,上噁唑啉环反应。本发明所采用的原料易于取得、价格低廉,反应条件温和,操作简便,反应步骤简短,能够有效地降低生产成本,缩短生产周期,有利于大规模生产。

Description

具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方技术领域[0001] 本发明涉及一种化合物的合成方法,具体涉及一种具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法。[0002]甾体化合物由于[17a,16a_d]噁唑啉基团的加入,其抗炎作用大大增加,而其具有代表性的药物为地夫可特。地夫可特属于第三代糖皮质激素,作用为氢化可的松的40倍, 相当于泼尼龙的10〜20倍,主要有抗炎、抗过敏和增加糖原异生等作用。用于原发及继发性肾上腺皮质功能减退、胶原性疾病、皮肤病、风湿病、变应性疾病、眼科疾病、溃疡性结肠炎、暴发性和播散性肺结核、特发性肾病综合征、造血系统恶性肿瘤等,具有非常广泛的临床应用,其结构式如下:

Figure CN103059096AD00041

[0003] 专利文献GB1077392公开了意大利的格鲁波•莱佩帝特公司的[17a,16a_d]噁唑啉甾体化合物的合成方法,随后又公开了专利GB111908、EP0322630。其中所公开的合成步骤中需要采用易爆的叠氮试剂开环、昂贵的金属氧化钼做催化剂,并且需要使用污染严重的溴素脱氢,这些都严重制约着工业化生产。[0004] 以US6103895专利族为代表的制备方法,结合发酵工艺,以噁唑啉化合物为底物以连续发酵方法,消除1、2位氢和直接发酵得11 β羟基。虽然其工艺路线较短,但发酵收率较低,且发酵带来的一些蛋白类物质在地夫可特中难以分离,给得到高纯度成品带来障碍。发明内容 [0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种具有[17a,16a_d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,它可以有利于大规模生产。[0006] 为解决上述技术问题,本发明具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法的技术解决方案为:以式I为起始原料,经保护剂保护,氨气开环,醋酐酯化、环合、脱保护,得到[17a, 16a_d]噁唑啉类留体化合物;技术路线如下:背景技术

Figure CN103059096AD00051

所述式I中札为a羟基、P羟基、氢或酮;R2为H或羧基。

[0007] 本发明具有[17a,16a_d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法具体包括以下 步骤:

第一步,保护反应;以式I为起始原料,在0°c〜40°C下,式I在酸性水溶液中与肼基 甲酸酯反应2〜8小时,得到式II溶液;

所述式I的化学式为:

Figure CN103059096AD00052

其中Ri为a羟基、^羟基、氢或酮;

R2为H或羧基;

所述酸性水溶液为醋酸水溶液、甲酸水溶液、乙酸水溶液或盐酸水溶液。

[0008] 所述酸性水溶液中有机酸与水的体积比为1 :2〜10 ;盐酸的质量百分比浓度为 2 〜20%。

[0009] 所述肼基甲酸酯是肼基甲酸甲酯、肼基甲酸乙酯或肼基甲酸苄酯。

[0010] 所述肼基甲酸酯与式I的摩尔比为1. 5〜3 :1 ;

第二步,上噁唑啉环反应;以式II为原料,在20°C〜50°C下,在极性非质子溶剂中,通 入氨气反应30小时以上,待反应完全得式III溶液,排尽氨气;然后加入醋酐于30°C〜60°C5进行酯化反应,再加入碱性水溶液50°C〜90°C进行闭环反应;待反应结束,加入强酸性水溶液,于30°C〜70°C脱保护反应10小时以上,氯仿提取,酯类溶剂重结晶精制,得到[17a, 16a-d ]噁唑啉类留体化合物。[0011] 所述醋酐与式II的摩尔比为3〜8 :1。[0012] 所述极性非质子溶剂是DMF或DMAC。[0013] 所述碱性水溶液是碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液或氢氧化钠水溶液;所述碱性水溶液的质量百分比浓度为5〜30%。[0014] 所述酯类溶剂是甲酸甲酯、甲酸乙酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种。[0015] 所述碱性水溶液与式II的体积质量比为10〜25 :1。[0016] 本发明可以达到的技术效果是:本发明所采用的原料易于取得、价格低廉,反应条件温和,操作简便,反应步骤简短,能够有效地降低生产成本,缩短生产周期,有利于大规模生产。[0017] 本发明先将20位保护,再采用一锅法来合成地夫可特关键中间体[17a,16a_d]噁唑啉留体化合物,能够避免传统工艺繁琐的分离纯化过程,大大缩短反应周期,减少污染物排放,节约生产成本,最终产物纯化过程简便,纯度可达99%以上。整个反应过程中使用的试剂易得,反应收率高,条件温和,便于工业化实施。[0018] 下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明:具体实施方式[0019] 本发明具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,以式I为起始原料,经保护剂保护,氨气开环,醋酐酯化、环 合、脱保护,得到地夫可特中间体(即式IV [17a,16a-d]噁唑啉类甾体化合物);技术路线如下:

Figure CN103059096AD00061

具体包括以下步骤:第一步,保护反应;以式I为起始原料,在0°c〜40°C下,式I在酸性水溶液中与肼基甲酸酯反应2〜8小时,得到式II溶液;反应结束后冷冻结晶,离心水洗至中性;肼基甲酸酉旨作为保护剂;酸性水溶液可以是醋酸水溶液、甲酸水溶液、乙酸水溶液或盐酸水溶液;其中有机酸与水的体积比为1:2〜10,优选1:3〜5 ;盐酸浓度为2%〜20% (质量百分比);肼基甲酸酯可以是肼基甲酸甲酯、肼基甲酸乙酯或肼基甲酸苄酯;肼基甲酸酯与式I的摩尔比为1. 5〜3 :1 ;式I的化学式为:

Figure CN103059096AD00071

其中R1为a羟基、β羟基、氢或酮;R2为H或羧基;第二步,上噁唑啉环反应;以式II为原料,在20°C〜50°C下,在极性非质子溶剂中,加压通入氨气反应30小时以上,待反应完全得式III溶液,排尽氨气;然后加入醋酐于30°C〜 60°C进行酯化反应数小时,再加入碱性水溶液50°C〜90°C进行闭环反应数小时;待反应结束,缓慢加入强酸性水溶液,于30°C〜70°C脱保护反应10小时以上,氯仿提取,酯类溶剂重结晶精制,得到纯度较高的噁唑啉类留体化合物,即地夫可特关键中间体;极性非质子溶剂可以是DMF (二甲基甲酰胺)或DMAC (二甲基乙酰胺);碱性水溶液可以是碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液或氢氧化钠水溶液;碱性水溶液的浓度为5〜30%,优选为20〜30% (质量百分比);强酸性水溶液可以是精制浓盐酸;醋酐与式II的摩尔比为3〜8 :1 ;碱性水溶液与式II的体积质量比为10〜25 :1 ;酯类溶剂可以是甲酸甲酯、甲酸乙酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种。[0020] 本发明中的开环、闭环、水解反应都不经过分离,采用一锅法合成。[0021 ] 通过以下具体实施方法,将有助于理解本发明,但并不限制本发明内容(文中未注明处均为质量百分比)。[0022] 实施例1 :保护反应 在反应瓶中加入20g的1,4-二烯-11 β-羟基-16,17-环氧_3,20-二酮孕甾(式I ), 继续加入20%的冰醋酸水溶液300g,搅拌5分钟,控温10°C〜15°C,加入肼基甲酸乙酯14g, 控温30°C反应6小时;TLC检测反应完全,降温至0°C〜5°C搅拌2小时,抽虑至干,水洗至中性;60°C真空干燥至干得保护物20. 5g ;上P,惡唑啉环反应将上述保护物投入反应瓶中,加入41ml的DMAC溶解,控温25〜30°C,通入氨气, 保持反应瓶中微正压,反应32小时,常压排尽氨气再减压抽除氨气30分钟;冰盐水降温至-5°C,控温-5〜0°C加入5ml冰醋酸,再加入21ml醋酐,升温至35°C反应4小时,取样确认反应完全;缓慢加入5%的氢氧化钠水溶液610ml并升温至60〜70°C反应2小时;点板确认反应结束,降温至50°C,半小时内滴加入精制浓盐酸40ml,保温50〜55°C反应10小时; 待反应结束温度降至室温,氯仿提取,干燥过滤,浓缩至少量溶剂,醋酸乙酯夹带两次,留少量溶剂,冷冻结晶抽滤得高纯度[17a,16a-d]地夫可特中间体。[0023] 实施例2 :保护反应在反应瓶中加入20g的1,4_ 二烯-1la-羟基-16,17-环氧_3,20_ 二酮孕甾(式I ), 继续加入15%的甲酸水溶液300g,搅拌5分钟,控温10〜15°C,加入肼基甲酸甲酯12g,控温30°C反应5小时,检测反应结束,降温至O〜5°C搅拌2小时析晶,抽滤至干,水洗至中性; 60°C真空干燥至干得保护物20g ;上P,惡唑啉环反应将上述保护物投入反应瓶中,加入30ml的DMF溶解,控温25〜30°C,通入氨气,保持反应瓶中微正压,反应30小时,常压排尽氨气再减压抽除氨气30分钟,冰水降温至5°C,控温 5〜10°C加入5ml冰醋酸,再加入20ml醋酐,升温至30°C反应5小时,确认反应完全;缓慢加入20%的碳酸钠水溶液500ml并升温至60〜70°C反应4小时,点板确认反应结束,降温至55°C,半小时内滴加入精制浓盐酸40ml,保温55〜60°C反应10小时;待反应结束温度降至室温,氯仿提取,干燥过滤,浓缩至少量溶剂,醋酸异丙酯夹带两次,留少量溶剂,冷冻结晶,抽滤得高纯度[17a,16a-d]噁唑啉类留体化合物。[0024] 实施例3 :保护反应在反应瓶中加入20g的I,4-二烯-16,17-环氧-3,11,20-三酮孕甾(式I ),继续加入 20%的甲酸水溶液300g,搅拌5分钟,控温10〜15°C,加入肼基甲酸苄酯15g,控温30°C反应5小时,检测反应结束,降温至O〜5°C搅拌2小时析晶,抽滤至干,水洗至中性;60°C真空干燥至干得保护物22g ;上P,惡唑啉环反应将上述保护物投入反应瓶中,加入30ml的DMAC溶解,控温35〜40°C,通入氨气,保持反应瓶中微正压,反应40小时,常压排尽氨气再减压抽除氨气30分钟,冰水降温至5°C,控温5〜10°C加入5ml冰醋酸,再加入20ml醋酐,升温至40°C反应5小时,确认反应完全;缓慢加入20%的碳酸钾水溶液500ml并升温至60〜70°C反应7小时,点板确认反应结束,降温至55°C,半小时内滴加入精制浓盐酸40ml,保温70〜75°C反应15小时;待反应结束温度降至室温,氯仿提取,干燥过滤,浓缩至少量溶剂,醋酸异丙酯夹带两次,留少量 溶剂,冷冻结晶,抽滤得高纯度[17a,16a-d]噁唑啉类留体化合物。

Claims (10)

1. 一种具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,其特征在于,以 式I为起始原料,经保护剂保护,氨气开环,醋酐酯化、环合、脱保护,得到[17a,16a_d]噁唑 啉类留体化合物;技术路线如下:
Figure CN103059096AC00021
所述式I中札为a羟基、P羟基、氢或酮;R2为H或羧基。
2. 一种具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,其特征在于,包 括以下步骤:第一步,保护反应;以式I为起始原料,在0°C〜40°C下,式I在酸性水溶液中与肼基 甲酸酯反应2〜8小时,得到式II溶液;所述式I的化学式为:
Figure CN103059096AC00022
其中Ri为a羟基、^羟基、氢或酮;R2为H或羧基;第二步,上噁唑啉环反应;以式II为原料,在20°C〜50°C下,在极性非质子溶剂中,通 入氨气反应30小时以上,待反应完全得式III溶液,排尽氨气;然后加入醋酐于30°C〜60°C 进行酯化反应,再加入碱性水溶液50°C〜90°C进行闭环反应;待反应结束,加入强酸性水 溶液,于30°C〜70°C脱保护反应10小时以上,氯仿提取,酯类溶剂重结晶精制,得到[17a,16a_d ]噁唑啉类留体化合物。
3.根据权利要求2所述的具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,其特征在于,所述酸性水溶液为醋酸水溶液、甲酸水溶液、乙酸水溶液或盐酸水溶液。
4.根据权利要求2或3所述的具有[17a,16a_d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,其特征在于,所述酸性水溶液中有机酸与水的体积比为1:2〜10 ;盐酸的质量百分比浓度为2〜20%。
5.根据权利要求2所述的具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,其特征在于,所述肼基甲酸酯是肼基甲酸甲酯、肼基甲酸乙酯或肼基甲酸苄酯。
6.根据权利要求2所述的具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,其特征在于,所述肼基甲酸酯与式I的摩尔比为1. 5〜3 :1 ;所述醋酐与式II的摩尔比为3〜8 :1。
7.根据权利要求2所述的具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,其特征在于,所述极性非质子溶剂是DMF或DMAC。
8.根据权利要求2所述的具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,其特征在于,所述碱性水溶液是碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液或氢氧化钠水溶液;所述碱性水溶液的质量百分比浓度为5〜30%。
9.根据权利要求2所述的具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,其特征在于,所述酯类溶剂是甲酸甲酯、甲酸乙酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种。
10.根据权利要求2所述的具有[17a,16a-d]噁唑啉结构的地夫可特中间体的合成方法,其特征在于,所述碱性水溶液与式II的体积质量比为10〜25 :1。
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