CN105669809B - 一种醋酸可的松的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种醋酸可的松的制备方法，该方法包括如下三个步骤：步骤1，溴碘液的制备；步骤2，碘代反应；步骤3，置换反应；其中，步骤1包括将碘液和溴素混合制备溴碘液的步骤；步骤2碘代反应包括将反应物17α‑羟基‑孕甾‑4‑烯‑3,11,20‑三酮(I)和溴碘液发生碘代反应得到中间产物碘代物(II)的步骤；步骤3置换反应为碘代物(II)与醋酸盐发生置换反应得到终产物醋酸可的松(III)。本发明制备方法实现了溴碘混合物碘代反应取代传统碘代反应，碘用量大幅降低，成本低，环境污染减少，应用性强。
Description
技术领域
本发明涉及一种醋酸可的松的制备方法，属于化学领域。
背景技术
醋酸可的松因抗炎作用较强，故用于抗炎。主要用于肾上腺皮质功能减退症的替代治疗。二十世纪90年代上市的剂型主要有混悬液(局部注射用)及醋酸可的松片剂。由于其副作用较大，目前已被氢化可的松等药物取代。而醋酸可的松本身作为甾体药物的中间体，生产氢化可的松、强的松龙等原料药。
国内目前合成醋酸可的松的工艺主要是由中国甾体化学之父——黄鸣龙于1958年研制成功的双烯路线或者以AD为底物进行改造的路线制得脱溴物，再由脱溴物与碘单杂反应制得醋酸可的松。在碘化反应过程中，由于碘单杂易升华，消耗大，成本高，而且对环境污染大。如何减少碘的用量，至关重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种醋酸可的松的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方法实现的：
一种醋酸可的松的制备方法，该方法包括如下三个步骤：步骤1，溴碘液的制备；步骤2，碘代反应；步骤3，置换反应；
其中，步骤1包括将碘液和溴素混合制备溴碘液的步骤；步骤2碘代反应包括将反应物17α-羟基-孕甾-4-烯-3,11,20-三酮(I)和溴碘液发生碘代反应得到中间产物碘代物(II)的步骤；步骤3置换反应为碘代物(II)与醋酸盐发生置换反应得到终产物醋酸可的松(III)。
进一步，步骤1为促进碘液和溴素的混合加入助溶剂，所述助溶剂为金属卤化物；更进一步，所述卤化物为氯化钙或氯化锌。
进一步，步骤1中碘液和溴素的摩尔比为(0.8～1.2)：1。
进一步，步骤1反应温度低于25℃，反应时间1～5小时。
进一步，步骤2中溴碘液和化合物I的摩尔比为(0.9～1.5)：1。
进一步，步骤2中加入催化剂，所述催化剂为金属氧化物；更进一步，所述催化剂为氧化钙或氧化锌。更进一步，催化剂和化合物I的摩尔比为(2.5～5.0):1。
进一步，步骤2反应温度不高于0℃，反应时间1～5小时。
进一步，步骤3醋酸钾和碘代物的摩尔比为(2～3.5)：1。
进一步，步骤3反应温度为-10～50℃，反应时间3～8小时。
本发明反应流程为：
本发明的有益效果：本发明制备方法实现了溴碘混合物碘代反应取代传统碘代反应，碘用量大幅降低，成本低，环境污染减少，应用性强。
具体实施方式
实施例1
步骤1，溴碘液的配制
将甲醇200L、无水氯化钙19.5kg投入溴碘液配制罐内，待温度在小于25℃时，将57.5kg碘液投入配制罐内，搅拌1.0小时以上；真空拉入溴素33.4kg，继续搅拌充分溶解后，拉入溴碘液滴加高位罐，备用；
步骤2，碘代反应
在反应装置内加入19.5kg氯化钙和200L甲醇，溶解后加入650L氯仿、130kg反应物17α-羟基-孕甾-4-烯-3,11,20-三酮(I)，控制温度为10℃左右，加入75kg氧化钙，继续降温至-3℃以下，缓慢滴加溴碘液，控制温度不高于0℃，先慢后快，约1-1.5h滴完，滴完后于-3～0℃保温3-3.5h，TLC检测合格后，滴加已降温的醋酸水溶液终止反应，控制温度不高于5℃，约1-2h滴完，静置0.5h；将氯仿层抽入浓缩罐，减压浓缩，再加入约70L二甲基甲酰胺(DMF)搅拌溶解碘代物(II)，备用；
步骤3，置换反应
在置换反应罐投200L DMF、90kg醋酸钾、7.8L醋酸，5.2L水，搅拌升温至85-90℃，保温1h，降温至0-5℃；搅拌下，将DMF碘代物(II)溶液打入置换反应罐，于40-45℃保温3h。
实施例2
步骤1，溴碘液的配制
将甲醇200L、无水氯化锌19.5kg，投入溴碘液配制罐内，待温度在小于25℃时，将57.5kg碘液投入配制罐内，搅拌1.0小时以上；真空拉入溴素33.4kg，继续搅拌充分溶解后，拉入溴碘液滴加高位罐，备用；
步骤2，碘代反应
在反应装置内加入19.5kg氯化锌和200L甲醇，溶解后加入二氯甲烷、130kg反应物17α-羟基-孕甾-4-烯-3,11,20-三酮(I)，控制温度为10℃左右，加入75kg氧化锌，继续降温至-3℃以下，缓慢滴加溴碘液，控制温度不高于0℃，先慢后快，约1-1.5h滴完，滴完后于-3～0℃保温3-3.5h，TLC检测合格后，滴加已降温的醋酸水溶液终止反应，控制温度不高于5℃，约1-2h滴完，静置0.5h；将二氯甲烷层抽入浓缩罐，减压浓缩，再加入约70L二甲基甲酰胺(DMF)搅拌溶解碘代物(II)，备用；
步骤3，置换反应
在置换反应罐投200L DMF、90kg醋酸钾、7.8L醋酸，5.2L水，搅拌升温至85-90℃，保温1h，降温至0-5℃；搅拌下，将DMF碘代物(II)溶液打入置换反应罐，于40-45℃保温3h。
实施例3
反应步骤和条件与实施例1基本相同，区别在于步骤1和2中用氯化锌替换氯化钙作为助溶剂。
实施例4
反应步骤和条件与实施例1基本相同，区别在于步骤1和2中用氧化锌替换氧化钙作为催化剂。
对照实施例1
步骤1，碘液的配制
将甲醇200L、无水氯化钙19.5kg投入碘液配制罐内，待温度在小于25℃时，将108kg碘液投入配制罐内，搅拌4.0小时以上；待充分溶解后，拉入高位罐，备用。
步骤2，碘代反应与实施例1基本相同，区别仅在于反应中加入的是步骤1制备的碘液。
步骤3，置换反应同实施例1。
实施例5精制
将实施例1-4及对照实施例1的终产物降温至-5℃，冷冻结晶3h以上，搅匀后离心，再用约65LDMF淋洗物料，甩干至基本无液体流出，用60-65℃的热水约2000L淋洗，淋洗后干甩0.5h-1h，出料，得白色固体，即为终产物醋酸可的松(III)。鉴定依据如下：
C23H30O6,白色固体,mp.238-240℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.70(s,1H),5.08(d,J＝17.6Hz,1H),4.67(d,J＝17.6Hz,1H),3.58(s,1H),2.89(d,J＝12.3Hz,1H),2.74(t,J＝12.5Hz,2H),2.49–2.34(m,3H),2.31–2.21(m,3H),2.14(s,3H),2.00–1.85(m,4H),1.73–1.55(m,2H),1.43(ddd,J＝18.2,12.0,6.0Hz,1H),1.38(s,3H),1.27(dd,J＝19.4,12.4Hz,1H),0.64(d,J＝17.5Hz,3H).
HR-MS,m/z:403.2119[M+H]+。
分别计算实施例1-4及对照实施例1的收率，结果见表1。
表1
| 碘用量/g | 助溶剂 | 催化剂 | 收率/％ | |
| 实施例1 | 57.5 | 氯化钙 | 氧化钙 | 102.0％-103.5％ |
| 实施例2 | 57.5 | 氯化锌 | 氧化锌 | 99.7％-100.2％ |
| 实施例3 | 57.5 | 氯化锌 | 氧化钙 | 101.5％-102.1％ |
| 实施例4 | 57.5 | 氯化钙 | 氧化锌 | 100.8％-101.3％ |
| 对照实施例1 | 108 | 氯化钙 | 氧化钙 | 99.0％-99.8％ |
由上表可知：①在收率相当的情况下，实施例1、2碘用量仅为对照实施例1的一半，说明本发明方法生产成本显著降低，且减少环境污染；②在反应物(I)用量相当的情况下，实施例1、2产率与对照实施例1相当，表明本发明方法在反应中加入溴素并未产生副反应，保证了产品质量。
Claims (1)
1.一种醋酸可的松的制备方法，其特征在于，该方法包括如下三个步骤：
步骤1，溴碘液的配制：
将甲醇200L、无水氯化钙19.5kg投入溴碘液配制罐内，温度小于25℃时，将57.5kg碘液投入配制罐内，搅拌1.0小时以上；真空拉入溴素33.4kg，继续搅拌充分溶解后，拉入溴碘液滴加高位罐，备用；
步骤2，碘代反应：
在反应装置内加入19.5kg氯化钙和200L甲醇，溶解后加入650L氯仿、130kg反应物17α-羟基-孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，控制温度为10℃，加入75kg氧化钙，继续降温至-3℃以下，缓慢滴加溴碘液，控制温度不高于0℃，1-1.5h滴完，滴完后于-3～0℃保温3-3.5h，TLC检测合格后，滴加醋酸水溶液终止反应，控制温度不高于5℃，1-2h滴完，静置0.5h；将氯仿层抽入浓缩罐，减压浓缩，再加入70L二甲基甲酰胺搅拌溶解碘代物，备用；
步骤3，置换反应：
在置换反应罐投200L二甲基甲酰胺、90kg醋酸钾、7.8L醋酸，5.2L水，搅拌升温至85-90℃，保温1h，降温至0-5℃；搅拌下，将碘代物溶液打入置换反应罐，于40-45℃保温3h；降温至-5℃，冷冻结晶3h以上，搅匀后离心，再用65L二甲基甲酰胺淋洗，甩干至基本无液体流出，用60-65℃的热水2000L淋洗，淋洗后干甩0.5h-1h，得白色固体，即为终产物醋酸可的松。
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