CN104045676A

CN104045676A - 一种生产双烯醇酮醋酸酯的方法

Info

Publication number: CN104045676A
Application number: CN201310677489.1A
Authority: CN
Inventors: 文静; 蒋宇; 王宇璐; 曾蓉
Original assignee: CHENGDU LAURELSCI TECH Co Ltd
Current assignee: CHENGDU LAURELSCI TECH Co Ltd
Priority date: 2013-12-13
Filing date: 2013-12-13
Publication date: 2014-09-17

Abstract

本发明公开了一种生产双烯醇酮醋酸酯的方法。该方法以薯蓣皂素为原料，经过开环、氧化、水解、精制，生产高纯度双烯醇酮醋酸酯。该方法与传统生产双烯醇酮醋酸酯的方法相比较，尤其是在氧化反应过程中采用活性高的臭氧作为氧化剂，不仅方法新颖，反应条件温和，反应产物易于控制，经分离，妊娠双烯醇酮醋酸酯产品总收率达到79.5%，较工业平均生产水平72~74%有较大的提高，而且反应过程中氧化剂可循环套用，可实现连续化生产，降低了生产成本，节省投资，减轻劳动强度，综合利用率高，更为绿色环保，为工业化生产提供了借鉴。

Description

一种生产双烯醇酮醋酸酯的方法

技术领域

本发明属于甾体激素类中间体的生产技术领域，具体涉及一种高纯度双烯醇酮醋酸酯的生产方法。

背景技术

双烯醇酮醋酸酯（简称双烯）化学名称为：5,16-孕甾双烯-3β-醇-20-酮醋酸酯，分子式为C₂₃H₃₂O₃。它是合成甾体激素类原料药的重要中间体，以其为原料可以生产肾上腺类激素药物（如氢化可的松、氢化泼尼松）、糖皮质激素类药物、甾体抗炎药（如醋酸地塞米松、肤轻松）和性激素类药物（如黄体酮）以及女性口服避孕药等。目前双烯醇酮醋酸酯的工业化生产主要是从天然资源中分离得到的甾类化合物进行半合成而得。合成双烯醇酮醋酸酯的原料主要茄次碱、薯蓣皂素、剑麻皂素和番麻皂素。由于我国是盛产薯蓣皂素的大国，目前我国的生产厂家生产双烯醇酮醋酸酯的传统工艺，大多是以薯蓣皂素为原料，经加压开环、氧化、水解（消除）、提取、精制、母液处理与回收利用等工序。

氧化反应是双烯醇酮醋酸酯生产过程中的关键化学反应之一。近年，氧化反应在Marker方法（Marker :J. Am. Soc., 1947,69,1267）基础上有所改进(Micovic :Synthesis, 1990,591；Pritish Kumar: US 5808117A),但仍以三氧化铬作为氧化剂；国外研究人员用三氯化钌催化氧化（Konwar: IN 2004DE01757）和KMnO₄氧化（Konwar：PCT Int. Appl., 2008012833; Amrit Goswanmi: US 6160139A）;国内研究人员以金属催化氧化方法（田伟生：ZL01113196.9； ZL03141641.1）和用双氧水催化氧化（田伟生：CN101974057 A）等方法改进了Marker 方法，但这些方法仍存在下列弊端：

（1）催化剂不能回收，既增加成本又污染环境。

（2）氧化反应后需要加当量的还原剂去除氧化剂，使生产过程复杂。

（3）无法避免副产物的生成。

因此，开发一种廉价安全且无副产物生成、绿色合成、产率高、生产成本低且有利于环境的生产工艺显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种生产双烯醇酮醋酸酯的方法，提高产品收率，降低生产成本，绿色合成且有利于环境。

本发明所述的生产方法按照如下：以薯蓣皂素为原料，经开环制得假薯蓣皂素醋酸酯，选择合适氧化剂进行氧化反应，得氧化反应液，继续水解、精制，得到高纯度双烯醇酮醋酸酯。

所述生产方法包括如下步骤：

a）取薯蓣皂素置于三口反应瓶中，加入醋酐和冰醋酸，于电热套上加热搅拌溶解，继续加热回流，得到开环反应液；

b)向开环反应液中加入氧化剂，恒温反应，色谱跟踪反应至完全氧化，多余的氧化剂采用吸附剂去除，得到氧化反应液；

c)氧化反应液加热搅拌回流水解，然后蒸馏水解液回收冰醋酸，再向蒸馏釜液中加入有机溶剂萃取，水洗至中性，然后减压回收有机溶剂，残渣用乙醇重结晶，得双烯醇酮醋酸酯。

下面对上述生产方法做具体说明。

步骤a)中，本发明所述的薯蓣皂素：醋酐：冰醋酸 = 1：5～15：1～4（比重比计）。

步骤a)中，本发明所述的回流反应时间推荐在0.5～3.5小时。

步骤b)中，本发明所述的氧化剂推荐优选臭氧。

步骤b)中，本发明所述的恒定温度推荐优选 -20～30℃。

步骤b)中，本发明所述的反应时间推荐优选0.5～4.5小时。

步骤b)中，本发明所述的吸附剂包括活性炭、大孔树脂、硅胶。

步骤c)中，本发明所述的回流温度推荐优选50～145℃。

步骤c)中，本发明所述的有机溶剂包括：乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、环己烷、正己烷、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺，乙醚。

与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

1）本发明所述的生产双烯醇酮醋酸酯的方法，开环反应采用常压开环，降低了设备要求，消除了安全隐患，经济效益显著提高。

2）本发明所述的生产双烯醇酮醋酸酯的方法，氧化反应采用臭氧作为氧化剂，无副产物生成，提高了原料利用率。

3）本发明所述的生产双烯醇酮醋酸酯的方法，氧化反应完成后无需加入还原剂消除氧化剂，加入少量吸附剂即可，降低了后续处理难度，并且产品收率明显提高。

具体实施方式

下面结合实例对本发明作进一步描述，但并不限制本发明的范围。

实施例1

取4g薯蓣皂素置于100ml三口反应瓶中，加入30ml醋酐和18ml冰醋酸，于电热套上加热搅拌溶解，继续加热回流2h，停止加热，冷却至室温，得到开环反应液52.4g。

将52.4g开环反应液通入鼓泡器中，将鼓泡器置于10℃左右的冰水浴中，再通入臭氧，持续反应1h，TLC跟踪反应至完全氧化，停止通入臭氧，多余的臭氧用活性炭吸附，取出氧化反应液48.3g。

向48.3g氧化反应液中加入20ml水，加热至95℃搅拌回流水解1.5h，然后蒸馏水解液回收冰醋酸，再向蒸馏釜液中加入环己烷和石油醚100ml（V：V=3:2）摇动萃取，萃取液用水洗涤三次（每次50ml），除去剩余的冰醋酸，分出有机层，减压回收环己烷和石油醚，残渣用乙醇30ml加热溶解，冷却放置，析出白色针状结晶，过滤，得双烯醇酮醋酸酯2.67g（79.5%），HPLC 含量 >98%，mp 167～172℃。

实施例2

取35g薯蓣皂素置于1000ml三口反应瓶中，加入400ml醋酐和80ml冰醋酸，于电热套上加热搅拌溶解，继续加热回流1.5h，停止加热，冷却至室温，得到开环反应液443.6g。

将443.6g开环反应液通入鼓泡器中，将鼓泡器置于-5℃左右的冰水浴中，再通入臭氧，持续反应2.5h，TLC跟踪反应至完全氧化，停止通入臭氧，多余的臭氧用活性炭吸附，取出氧化反应液385.7g。

向385.7g氧化反应液中加入200ml水，加热至95℃搅拌回流水解2h，然后蒸馏水解液回收冰醋酸，再向蒸馏釜液中加入环己烷1000ml摇动萃取，萃取液用水洗涤三次（每次500ml）至中性，分出环己烷层，减压回收环己烷，残渣用乙醇200ml加热溶解，冷却放置，析出白色针状结晶，过滤，得双烯醇酮醋酸酯24.86g（82.4%），HPLC 含量 >98.5%，mp 167～170℃。

Claims

1.一种生产双烯醇酮醋酸酯的方法，所述的生产方法按照如下：以薯蓣皂素为原料，经开环制得假薯蓣皂素醋酸酯，选择合适的氧化剂进行氧化反应，得氧化反应液，继续水解、精制，得到高纯度双烯醇酮醋酸酯。

2.一种如权利1要求所述的生产双烯醇酮醋酸酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)取薯蓣皂素置于三口反应瓶中，加入醋酐和冰醋酸，于电热套上加热搅拌溶解，继续加热回流，得到开环反应液；

3.如权利要求2所述的生产双烯醇酮醋酸酯的方法，其特征在于步骤a）所述的薯蓣皂素：醋酐：冰醋酸 = 1：5～15：1～4（比重比计）。

4.如权利要求2所述的生产双烯醇酮醋酸酯的方法，其特征在于步骤a)所述的回流反应时间推荐优选0.5～3.5小时。

5.如权利要求2所述的生产双烯醇酮醋酸酯的方法，其特征在于步骤b）所述的氧化剂推荐优选臭氧。

6.如权利要求2所述的生产双烯醇酮醋酸酯的方法，其特征在于步骤b）所述的恒定温度推荐优选 -20～30℃。

7.如权利要求2所述的生产双烯醇酮醋酸酯的方法，其特征在于步骤b）所述的反应时间推荐优选0.5～4.5小时。

8.如权利要求2所述的生产双烯醇酮醋酸酯的方法，其特征在于步骤b）所述的吸附剂包括活性炭、大孔树脂、硅胶。

9.如权利要求2所述的生产双烯醇酮醋酸酯的方法，其特征在于步骤c)中所述的回流温度推荐优选50～145℃。

10.如权利要求2所述的生产双烯醇酮醋酸酯的方法，其特征在于步骤c)中，所述的有机溶剂包括：乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、环己烷、正己烷、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺，乙醚。