CN102060902A - 一种鹅去氧胆酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种鹅去氧胆酸（3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸）的化学合成方法，属有机化学合成领域。通过如下步骤制备鹅去氧胆酸：（1）制备胆酸酯；（2）制备3α,7α-二乙酰基-12α-羟基胆酸酯；（3）制备3α,7α-二乙酰基-12–氧代鹅去氧胆酸酯；（4）制备12–氧代鹅去氧胆酸；（5）制备鹅去氧胆酸。采用该方法合成鹅去氧胆酸收率高、成本低，无污染，非常便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种鹅去氧胆酸（3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸）的化学合成方法，属有机化学合成领域。
背景技术
鹅去氧胆酸（3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸）Chenodeoxycholic Acid（简称CDCA）, 临床上用作溶解胆固醇类结石和纠正饱和胆汁的药物，主要作用是降低胆汁内胆固醇的饱和度，大剂量的CDCA可以抑制胆固醇的合成，并增加胆石症患者胆汁的分泌，胆固醇就处于不饱和状态，从而阻止胆固醇结石形成并促使结石中的胆固醇溶解、脱落。它还具有显著的平喘、抗炎、镇咳和祛痰作用。
鹅去氧胆酸还是合成熊去氧胆酸（3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，ursodeoxycholic Acid，简称UDCA）的主要中间体。熊去氧胆酸是名贵中药熊胆的主要有效成分，临床用于多种肝胆疾病及消化不良。目前熊胆胆汁资源十分稀缺，主要用人工化学合成的熊去氧胆酸作为临床用药。因此，制备鹅去氧胆酸对制备熊去氧胆酸也具有重要意义。
鹅去氧胆酸主要由家禽或家畜胆汁提取而来。传统的提取工艺操作复杂，收率低，（医药工业，1987，18（9），416；中国生化药物杂志，1996，17（1），17；应用技术，1998，（4），9；CN1850846A）不能满足现代工业的需要。鹅去氧胆酸的化学合成也有报导（日本化学杂志1955，76（3），297；J Org Chem 1982，47 (2) ∶2331；生化药物杂志1987，1，6；Tap Chi Duoc Hoc 2004，44(1)，11；CN1869043A），但普遍存在收率较低，污染较大的问题，特别是氧化反应中大多使用到价格贵、污染大的试剂。因此，降低污染，减少环境危害，简化操作，提高收率、降低成本，对鹅去氧胆酸的合成具有重要意义。
发明内容
本发明目的在于在于提供一种收率高、成本低，便于工业化生产的鹅去氧胆酸（3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸）的合成方法。
为实现本发明目的，通过如下步骤制备鹅去氧胆酸：
（1）制备胆酸酯；
（2）制备3α,7α-二乙酰基-12α-羟基胆酸酯；
（3）制备3α,7α-二乙酰基-12 –氧代鹅去氧胆酸酯；
（4）制备12 –氧代鹅去氧胆酸；
（5）制备鹅去氧胆酸。
具体通过如下步骤：
(1)制备胆酸酯：取胆酸溶于醇中，加入浓盐酸做催化剂，回流，冷却结晶，过滤，甲醇洗涤。
（2）制备3α,7α-二乙酰基-12α-羟基胆酸酯：取胆酸酯溶于二氯甲烷和三乙胺，搅拌下加入乙酸酐和催化剂N,N-二甲基吡啶，蒸出二氯甲烷，倒入水中，过滤得3α,7α-二乙酰基-12α-羟基胆酸酯。
（3）3α,7α-二乙酰基-12 –氧代鹅去氧胆酸酯的制备：取3α,7α-二乙酰基-12α-羟基胆酸酯溶于乙酸乙酯和甲醇中，四丁基溴化铵和溴化物做催化剂，搅拌下滴加乙酸和次氯酸盐，蒸出有机溶剂，过滤，得到3,7-二乙酰基-12-氧代鹅去氧胆酸酯。
(4) 12 –氧代鹅去氧胆酸的制备：将3,7-二乙酰基-12-氧代鹅去氧胆酸酯加入乙醇-氢氧化钠溶液中，回流。反应体系中用盐酸调PH值为酸性，蒸出乙醇，过滤，得12-氧代鹅去氧胆酸粗品，重结晶得精品。
(5) 鹅去氧胆酸的制备：取12-氧代鹅去氧胆酸，加入乙二醇及固体氢氧化钠，水合肼，回流2小时，逐渐升温蒸出部分水合肼，继续升温至150℃，持续回流，冷却至室温下，倾入水中，用盐酸调节PH为酸性，白色沉淀析出，过滤，水洗，得鹅去氧胆酸粗品，重结晶得精品。
步骤 (1)中：胆酸与醇重量体积比为 1: 2~5，浓盐酸与醇体积比为1~10：100，回流时间为0.5-5小时。
步骤 (2)中：胆酸酯：乙酸酐摩尔比=1：2~5，室温反应，时间3~10小时；每摩尔胆酸酯加入N,N-二甲基吡啶1~5g。
步骤 (3)中：所用次氯酸盐是次氯酸钠或次氯酸钙；溴化物为溴化钠、溴化钾等。
步骤 (4)中：用醇类溶剂重结晶，如：甲醇或乙醇等。
步骤 (5)中：重结晶溶剂是能与水混溶的有机溶剂，如：甲醇、乙醇、乙腈、丙酮等。
步骤 (2)中所用胆酸酯为胆酸甲酯、胆酸乙酯、胆酸丙酯或胆酸丁酯；步骤 (3)中所用3α,7α-二乙酰基-12α-羟基胆酸酯为3α,7α-二乙酰基-12α-羟基胆酸甲酯、3α,7α-二乙酰基-12α-羟基胆酸乙酯、3α,7α-二乙酰基-12α-羟基胆酸丙酯或3α,7α-二乙酰基-12α-羟基胆酸丁酯。
本发明优点在于：以胆酸为原料，选用四丁基溴化铵和溴化物做催化剂，以无污染的次氯酸盐为氧化剂，使中间体3α,7α-二乙酰基-12-氧代鹅去氧胆酸酯产率达90%以上，从而提高最终产物鹅去氧胆酸的收率，收率达99%，并且成本低，无污染，非常便于工业化生产。
具体实施方式
为对本发明进行更好的说明，举实施例如下：
（1）制备胆酸甲酯：取胆酸5.1g，加入15ml无水甲醇，加热使之全溶。回流3小时，加入0.4ml浓盐酸，30min后停止反应，缓慢冷却后，过滤得胆酸甲酯5.05g，产率95%。1HNMR（CDCl3）：δ 0.70 (s, 3H, 18- CH3)，0.90 (s, 3H, 19- CH3 )，0.98 (d, 3H, 21- CH3)，3.50 (m, 1H, 3β-H)，3.67 ( s, 3H, OCH3)，3.87 (s, 1H, 7β-H)，3.99 (s, 1H, 12β-H)。
（2）制备3α,7α-二乙酰基-12α-羟基胆酸甲酯：取胆酸甲酯 4.71g（11mmol）置于100ml烧瓶中，加入二氯甲烷30ml，三乙胺3.8ml，室温下搅拌，逐滴加入乙酸酐2.7ml（28.6mmol），然后加入20mg N,N-二甲基吡啶催化剂，反应时间7个小时，蒸出二氯甲烷，倒入水中，过滤，得白色固体。粗品用甲醇重结晶，得白色结晶4.05g，产率67.2℅。1H NMR（CDCl3）δ：4.90 (m, 1H, 7β-H)，4.59 (s, 1H, 3β-H)，4.01 (s, 1H, 12β-H)，3.67 (s, 3H, OCH3)，2.08 (s, 3H, CH3CO)，2.02 (s, 3H, CH3CO)，0.98 (s, 3H, 21-CH3)，0.93 (s, 3H, 19-CH3)，0.69 (s, 3H, 18-CH3)。
（3）3α,7α-二乙酰基-12-氧代鹅去氧胆酸甲酯的制备：取3α,7α-二乙酰基-12α-羟基胆酸甲酯1.917g(3.79mmol) 置于50ml圆底烧瓶中，加入12ml乙酸乙酯、5ml甲醇，室温下搅拌，加入0.25g溴化钾和0.1g四丁基溴化铵。滴加4ml乙酸和6g次氯酸钠溶液（7%）（5.62mmol），反应10小时。减压蒸出甲醇和乙酸乙酯，过滤，水洗，干燥得粗品1.915g，甲醇重结晶后得白色固体1.75g，产率91.2%。1H NMR（CDCl3）δ: 4.99 (d, 1H, 7β-H)，4.60 (m, 1H, 3β-H)，3.67 (s, 3H, OCH3), 2.07(s, 6H, CH3CO)，1.03 (s, 6H, 18-CH3 and 19-CH3)，0.82 (d, 3H, 21-CH3)。
(4) 12-氧代鹅去氧胆酸的制备：取3α,7α-二乙酰基-12-氧代鹅去氧胆酸甲酯1.56g，溶于30ml 95%乙醇中，加入3.2g氢氧化钠，加热回流，反应5小时。反应体系中用盐酸调PH值为酸性，蒸出大部分的乙醇，过滤，水洗，干燥得白色固体12-氧代鹅去氧胆酸粗品1.28g,甲醇重结晶后1.25g,产率96%。1H NMR（CDCl3）δ: 3.96 (d, 1H, 7β-H)，3.47 (m, 1H, 3β-H)，1.03 (s, 3H, 19-CH3)，0.89 (s, 3H, 18-CH3)，0.70(d, 3 H, 21-CH3)。
(5) 鹅去氧胆酸的制备：取12-氧代鹅去氧胆酸0.9g，加入15ml的乙二醇及固体氢氧化钠1.5g，15ml水合肼（80%），120℃回流2小时，变回流装置为蒸馏装置，逐渐升温蒸出适量水合肼，继续升温至150℃，持续回流4h，冷却至室温下，倾入水中，用盐酸调节PH3，有白色沉淀析出，过滤滤饼水洗，干燥得鹅去氧胆酸粗品0.92g, 甲醇重结晶得0.86g，收率99%。1HNMR（CD3SOCD3）δ: 0.60 (s, 3H, 18- CH3)，0.90 (s, 3H, 19-CH3 )，0.95 (d, 3H, 21-CH3)，3.47 (s, 1H , 3β-H)，3.96 (s, 1H, 7β-H)，11.94 (s, 1H, COOH)。
Claims (5)
1.一种鹅去氧胆酸的合成方法，其特征在于，通过如下步骤实现：
（1）制备胆酸酯：取胆酸溶于醇中，加入浓盐酸做催化剂，回流，冷却结晶，过滤，甲醇洗涤；
（2）制备3α,7α-二乙酰基-12α-羟基胆酸酯：取胆酸酯溶于二氯甲烷和三乙胺，搅拌下加入乙酸酐和催化剂N,N-二甲基吡啶，蒸出二氯甲烷，倒入水中，过滤得3α,7α-二乙酰基-12α-羟基胆酸酯；
（3）制备3α,7α-二乙酰基-12-氧代鹅去氧胆酸酯：取3α,7α-二乙酰基-12α-羟基胆酸酯溶于乙酸乙酯和甲醇中，以四丁基溴化铵和溴化物为催化剂，搅拌下滴加乙酸和次氯酸盐，蒸出有机溶剂，过滤，得到3,7-二乙酰基-12-氧代鹅去氧胆酸酯；
（4）制备12-氧代鹅去氧胆酸：取3,7-二乙酰基-12-氧代鹅去氧胆酸酯加入乙醇和氢氧化钠溶液，回流；调PH值为酸性，蒸出乙醇，过滤，得12-氧代鹅去氧胆酸粗品，重结晶得精品；
（5）制备鹅去氧胆酸：取12-氧代鹅去氧胆酸，加入乙二醇及固体氢氧化钠，水合肼，回流2小时，升温蒸出部分水合肼，继续升温至150℃，持续回流，冷却至室温下，倾入水中，调节PH为酸性，白色沉淀析出，过滤，水洗，得鹅去氧胆酸粗品，重结晶得精品。
2.根据权利要求1所述的鹅去氧胆酸的合成方法，其特征在于：步骤 (1)中：胆酸与醇重量体积比为 1: 2~5，浓盐酸与醇体积比为1~10：100，回流0.5-5小时。
3.根据权利要求1所述的鹅去氧胆酸的合成方法，其特征在于：步骤 (2)中：胆酸酯：乙酸酐摩尔比=1：2~5，室温反应，时间3~10小时；每摩尔胆酸酯加入N,N-二甲基吡啶1~5g。
4.根据权利要求1所述的鹅去氧胆酸的合成方法，其特征在于：步骤 (3)中：所用次氯酸盐是次氯酸钠或次氯酸钙；溴化物为溴化钠或溴化钾。
5.根据权利要求1-4任何一种所述的鹅去氧胆酸的合成方法，其特征在于：步骤 (2)中所用胆酸酯为胆酸甲酯、胆酸乙酯、胆酸丙酯或胆酸丁酯；步骤 (3)中所用3α,7α-二乙酰基-12α-羟基胆酸酯为3α,7α-二乙酰基-12α-羟基胆酸甲酯、3α,7α-二乙酰基-12α-羟基胆酸乙酯、3α,7α-二乙酰基-12α-羟基胆酸丙酯或3α,7α-二乙酰基-12α-羟基胆酸丁酯。
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