CN106986909A - 一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法，所述中间体为3α‑羟基‑7‑酮基‑5β‑胆烷酸甲酯(Ⅱ)，采用3α‑羟基‑7‑酮基‑5β‑胆烷酸(Ⅰ)、甲醇和质量分数为98％的硫酸为原料进行酯化反应制得所述中间体，本发明所提供的方案相对于现有技术区别是直接利用硫酸代替甲烷磺酸，减少甲烷磺酸带来的强刺激性，减少对身体的伤害；利用自来水析出产品，减少工业生产成本；在对反应体系调节pH的时直接利用2mol/L的氢氧化钠溶液，所用的量少，不会放出气体，不存在冲料的危险；最后优化析晶方式，提高收率；对产品进行纯化，不采用柱纯化产品，直接利用结晶纯化产品，在提高了收率及产品纯度的同时还简化了操作，还节约了时间；收率可达96％，纯度可达99％。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药化学品的制备方法，具体涉及一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法。
背景技术
奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪性肝病。奥贝胆酸作为PBC的二线治疗药物，用于熊去氧胆酸响应不足或不耐受患者，有望取代熊去氧胆酸的治疗地位。奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发成功，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，市场潜力巨大。
用于合成奥贝胆酸的一个中间体3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(Ⅱ)：
现有技术CN200680017025.6中公开了3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(Ⅱ)的合成方法：将17.0kg的3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸、68kg的甲醇和0.17kg的甲磺酸装入反应器中。然后将反应混合物加热1小时至30～60℃并加入25.5kg的软化水(demineralisedwater)。随后搅拌获得的混合物，冷却至20～25℃，直至获得良好沉淀，然后进一步冷却至0～15℃。过滤沉淀物并使用水与甲醇的混合物洗涤，在约40℃的烘箱中进一步干燥。从而获得15kg的粗品3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(III)。化学计量收率70.0％。在次方案中，利用纯化水来析出产品这将会提高生产成本，不理于工业生产。收率低于80％，并且未对产品进一步纯化，若在对产品进一步纯化那么收率将会更低。
此外，现有技术中也有公开，将3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(5.0g，12.8mmo1)溶于甲醇(25mL)中，然后加入两滴浓硫酸，加热回流4h，冷却至室温。加饱和碳酸氢钠溶液(约0.5mL)，调节至pH7，缓慢滴加去离子水(20mL)，加入少量晶种，在10～15℃温度条件下搅拌，析出白色固体，0℃静置过夜。最后抽滤，滤饼用50％甲醇(2mL)洗涤三次，经干燥，得白色固体粗品3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(III)(5.09g，95.2％)，粗品经硅胶柱色谱纯化(洗脱液:石油醚:丙酮＝10:1)纯化，得白色固体3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(Ⅱ)(4.5g，收率85％)。在方案中同样存在和上述方案相同的问题即利用纯化水析出产品，将会提高生产成本，不理于工业生产；其次，在利用饱和碳酸氢钠溶液调节pH时会放出大量的气体，若处置不当会存在安全问题或是冲料的危险；虽然对产品进行了纯化，但是利用硅胶柱色谱纯化，这将不能工业化生产，而且大大提高生产成本。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(Ⅱ)的合成方法存在成本高，产率低的缺陷，目的在于提供一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法，能够有效降低生产成本，提高产率，同时有利于提高纯度和降低杂质含量。
本发明通过下述技术方案实现：
一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法，所述中间体为3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(Ⅱ)，采用3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)、甲醇和质量分数为98％的硫酸为原料进行酯化反应制得所述中间体，反应方程式如下：
所述3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)是以鹅去氧胆酸、溴化钠、硫酸和溴酸钠溶液为原料通过氧化反应制备获得，所述反应方程式如下：
所述3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)的分子式为：
现有3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)的工业合成方法中存在后处理繁琐、处理时间长、收率低的缺陷。
优选地，所述用于治疗肝病药物中间体的合成方法的具体步骤包括：
步骤A，制备3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)固体产品；
步骤B，使所述步骤A制备的固体产品与甲醇和硫酸进行酯化反应；
步骤C，将所述步骤B制备得的反应物进行提纯处理，最终制得3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(Ⅱ)中间体。
优选地，所述步骤B中，控制反应温度为40～68℃，反应时间为3h～8h。
优选地，所述步骤C中，先采用物质的量的浓度为2mol/L的氢氧化钠溶液进行调节反应液pH值为7.0～7.5，然后进行提纯处理。
优选地，所述步骤C中，提纯处理具体步骤依次包括：
在10～15℃的温度条件下，先将所述步骤B的反应体系中加入水和晶种，进行搅拌1h；再向体系补加水，继续进行搅拌0.5h，所述反应体系析出固体；
将所述搅拌液进行抽滤处理，获得滤饼；
采用体积比为值为1的甲醇与水混合溶液对所述滤饼进行润洗；
然后将润洗后的滤饼在50℃真空条件下干燥24h，获得3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(Ⅱ)粗品；
最后使用体积比为1:2的乙酸乙酯/正己烷体系对所述粗品进行重结晶处理，并经干燥后得3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(Ⅱ)中间体产品。
优选地，所述步骤A的具体步骤包括：
步骤(1)，首先将鹅去氧胆酸溶于甲醇和二氯甲烷混合溶剂中进行溶解制成混合溶液；
步骤(2)，向所述步骤A配制的混合溶液中加入溴化钠；
步骤(3)，在所述步骤B之后，向混合溶液中滴加质量分所为34％的硫酸溶液；
步骤(4)，在所述步骤C之后，向混合溶液中滴加溴酸钠溶液进行反应；
步骤(5)，待所述步骤D反应之后进行提纯操作制得3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)产品。
优选地，所述混合溶剂中甲醇和二氯甲烷的体积配比为1:1。
优选地，所述步骤(2)、步骤(3)和步骤(4)中操作和反应温度控制为-5～5℃。
优选地，所述步骤(5)纯化操作步骤包括：将所述步骤(4)的反应液进行减压脱溶，得固体产物；向所述固体产物中加入水进行打浆、抽滤处理得滤饼；将所述滤饼加入甲基叔丁基醚中进行打浆纯化、抽滤处理，制备得3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)产品。
优选地，所述向所述固体产物中加入水进行打浆，打浆温度为10～20℃，打浆时间为12h；将所述滤饼加入甲基叔丁基醚中进行打浆纯化，打浆温度为10～20℃，打浆时间为15h。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
1、本发明一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法，本发明所提供的方案相对于现有技术区别是直接利用硫酸代替甲烷磺酸，减少甲烷磺酸带来的强刺激性，减少对身体的伤害；利用自来水析出产品，减少工业生产成本；在对反应体系调节pH的时直接利用2mol/L的氢氧化钠溶液，所用的量少，不会放出气体，不存在冲料的危险；最后优化析晶方式，提高收率；对产品进行纯化，不采用柱纯化产品，直接利用结晶纯化产品，在提高了收率及产品纯度的同时还简化了操作，还节约了时间；收率可达96％，纯度可达99％；
2、本发明一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法，本发明所提供的技术方案中，采用体积比为1:1的甲醇和二氯甲烷混合溶解，相对于CN201510954983.7中所利用的溶剂量从6倍减少到3倍，降低溶剂量有利于提高生产量，降低成本；操作和反应温度的控制在-5℃～5℃，生产过程中容易达到，反应时间短在3h内；氧化剂为溴酸钠溶液，不引入氯离子；利用水打浆去除颜色，再对产品的纯化上，利用甲基叔丁基醚打浆可以去除多余的原料及其他杂质，操作简便能耗低，利用工业化生产，产品收率高达90％；
3、本发明一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法，本发明提供的合成方法降低了生产过程中可控成本，减少操作的繁琐及安全性的问题，有利于工业化生产，并有利于进一步提高奥贝胆酸的产率和品质，降低生产成本、提高纯度、降低杂质含量。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
本发明一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法，具体步骤为：
(1)先制备3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)产品：
首先，将500g鹅去氧胆酸溶于750mL甲醇与750mL二氯甲烷混合溶剂中，搅拌至原料溶解制成混合溶液；
将所述混合溶液降温至0℃；
向所述混合溶液中加入2.27g溴化钠；
向加入溴化钠的反应液中滴加质量分数为34％的硫酸28.2g，历时20min滴加完；
将滴加完硫酸的反应液中缓慢滴加溴酸钠溶液(取67.8g溴酸钠溶于227mL水中)，维持温度不高于5℃。滴加完毕后，维持反应温度为0～5℃反应3h；
采用TLC技术检测反应进程，待原料消失，产物点明显后进行提纯操作；
将反应结束后的反应液于30℃温度条件下进行减压脱溶，得淡黄色固体产物；
向所述淡黄色固体产物中加入2L水，在室温条件下(16℃)打浆12h，体系由黄色变为白色后，进行抽滤处理，获得滤饼；
将所述滤饼加入1.5L甲基叔丁基醚中，在室温条件下(16℃)打浆15h，然后进行抽滤处理。最终滤饼为3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)产品，质量为450g，收率为90％。
在反应中所用溶剂为无水二氯甲烷和无水甲醇混合溶剂，在对反应的监控时，TLC为硅胶板，显色剂为10％磷钼酸乙醇溶液，温度不得高于5℃，否则产生酯化杂质。TLC为硅胶HsGF254板，10％磷率目酸乙醇溶液显色，质谱采用Finnigan LCQ ESI-MS质谱仪，1H-NMR采用BRUKER AVANCE AV-500型核磁共振仪，HPLC采用Agilent1260高效液相色谱仪。
检测结果为：
氢谱：1H NMR(500MHz，DMSO)δ：12.001(s，1H)，3.354(d，1H)，2.925～2.889(m，2H)，2.471～2.425(t，1H)，2.269～2.209(m，1H)，2.135～2.042(m，2H)，1.945～1.920(m，1H)，1.857～1.799(m，1H)，1.737～1.673(m，1H)，1.520～0.997(m，18H)，0.957～0.843(m，5H)，0.622(s，1H)。
碳谱：13C NMR(500MHz，DMSO)δ：210.805，176.452，69.505，54.932，49.350，49.125，45.976，45.788，45.451，42.901，38.751，37.862，35.624，35.523，34.211，31.199，30.186，28.770，24.429，23.246，21.815，18.735，12.388。
质谱：ESI/MS[M-1]:389.1。
(2)再由上述制备的3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)固体产品进行酯化反应制备3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(Ⅱ)中间体：
称取500g的3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)加入到5000mL的三口瓶中，然后加入2500mL的甲醇和1mL质量分数为98％的硫酸，进行搅拌反应，此时反应液呈白色乳浊液；
将反应液升温至60℃搅拌3h～8h；采用TLC检测(此时反应液为透明澄清状)，原料反应完全；
将上述反应体系使用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至7.0～7.5。体系降温至10～15℃后，向体系中慢慢加入625mL水及晶种，剧烈搅拌1h；然后向体系补加1875ml水，体系析出大量固体，体系保持10～15℃搅拌0.5h；
将上述体系液抽滤处理，滤饼用甲醇与水混合溶液(体积比为1:1，350mL)进行润洗；
将润洗后的滤饼在50℃真空干燥24h，制得3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(Ⅱ)粗品；
干燥后粗品使用乙酸乙酯/正己烷(体积分别为500ml和1000ml)体系进行重结晶。最后干燥后得500g的3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(Ⅱ)中间体产品，收率为96％，纯度为99％。
TLC为硅胶板，显色剂为10％磷钼酸乙醇溶液，反应温度控制在40℃到68℃。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法，其特征在于，所述中间体为3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(Ⅱ)，采用3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)、甲醇和质量分数为98％的硫酸为原料进行酯化反应制得所述中间体，反应方程式如下：
所述3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)是以鹅去氧胆酸、溴化钠、硫酸和溴酸钠溶液为原料通过氧化反应制备获得，所述反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法，其特征在于，具体步骤包括：
步骤A，制备3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)固体产品；
步骤B，使所述步骤A制备的固体产品与甲醇和硫酸进行酯化反应；
步骤C，将所述步骤B制备得的反应物进行提纯处理，最终制得3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(Ⅱ)中间体。
3.根据权利要求2所述的一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤B中，控制反应温度为40～68℃，反应时间为3h～8h。
4.根据权利要求2所述的一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤C中，先采用物质的量的浓度为2mol/L的氢氧化钠溶液进行调节反应液pH值为7.0～7.5，然后进行提纯处理。
5.根据权利要求2所述的一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤C中，提纯处理具体步骤依次包括：
在10～15℃的温度条件下，先将所述步骤B的反应体系中加入水和晶种，进行搅拌1h；再向体系补加水，继续进行搅拌0.5h，所述反应体系析出固体；
将所述搅拌液进行抽滤处理，获得滤饼；
采用体积比为值为1的甲醇与水混合溶液对所述滤饼进行润洗；
然后将润洗后的滤饼在50℃真空条件下干燥24h，获得3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(Ⅱ)粗品；
最后使用体积比为1:2的乙酸乙酯/正己烷体系对所述粗品进行重结晶处理，并经干燥后得3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(Ⅱ)中间体产品。
6.根据权利要求2所述的一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤A的具体步骤包括：
步骤(1)，首先将鹅去氧胆酸溶于甲醇和二氯甲烷混合溶剂中进行溶解制成混合溶液；
步骤(2)，向所述步骤A配制的混合溶液中加入溴化钠；
步骤(3)，在所述步骤B之后，向混合溶液中滴加质量分所为34％的硫酸溶液；
步骤(4)，在所述步骤C之后，向混合溶液中滴加溴酸钠溶液进行反应；
步骤(5)，待所述步骤D反应之后进行提纯操作制得3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)产品。
7.根据权利要求6所述的一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法，其特征在于，所述混合溶剂中甲醇和二氯甲烷的体积配比为1:1。
8.根据权利要求6所述的一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)、步骤(3)和步骤(4)中操作和反应温度控制为-5～5℃。
9.根据权利要求6所述的一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)纯化操作步骤包括：将所述步骤(4)的反应液进行减压脱溶，得固体产物；向所述固体产物中加入水进行打浆、抽滤处理得滤饼；将所述滤饼加入甲基叔丁基醚中进行打浆纯化、抽滤处理，制备得3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(Ⅰ)产品。
10.根据权利要求9所述的一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法，其特征在于，所述向所述固体产物中加入水进行打浆，打浆温度为10～20℃，打浆时间为12h；将所述滤饼加入甲基叔丁基醚中进行打浆纯化，打浆温度为10～20℃，打浆时间为15h。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170728 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |