CN106279336A - 一种奥贝胆酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥贝胆酸的合成方法,其以3α,7α ‑二羟基‑5β‑胆甾烷‑24‑酸为起始物料,经过羟基氧化、羧酸乙酯化,再与三甲基氯硅烷合成烯醇硅醚,后与乙醛经Mukaiyama羟醛缩合得到6‑亚乙基‑3α‑羟基‑7‑酮‑5β‑胆甾烷‑24‑乙酯,经催化氢化,羟基保护,酯基水解,经硼氢化钠选择性还原,最后脱保护得到奥贝胆酸。本发明通过优化合成步骤,选用不同的保护试剂对羟基、羧基进行多次保护,并使用选择性氢化还原反应,有效解决了奥贝胆酸合成反应中存在的杂质多、构型易翻转、6α‑乙基化过程中收率低、纯化困难等问题,大大提高了奥贝胆酸产物的总收率,具有良好的经济性,适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种奥贝胆酸的合成方法。
背景技术
奥贝胆酸(obeticholic acid)的结构式如式(Ⅰ),
其商品名为OCALIVA,化学名为6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸,该药最早由佩鲁贾大学研发,Intercept制药公司获得授权开发并于2016年5月在美国上市。奥贝胆酸是法尼醇受体X(Farnesoid X receptor agonist)的强效抑制剂,在调节胆汁水平中发挥作用,具有抗淤胆、抗纤维化的效果,临床上该药对于原发性胆汁性肝硬化的疗效超出预期,2008年在美国获得孤儿药资格,2015年获得FDA授予突破性疗法认定。因此,奥贝胆酸具有巨大的市场前景与经济价值,改进合成工艺,降低生产成本,提高收率,寻找合适的工业化生产路线显得至关重要。
目前报道的奥贝胆酸的合成路线都是以3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(鹅去氧胆酸,2)或3α-羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸(3)作为起始物料制备,主要有以下几种制备方法:
WO2002072598报道以3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(2)作为起始物料,经过3α-羟基保护,6α-乙基化,羧酸的酯化,脱羟基保护基,催化氢化,硼氢化钠还原及水解得到奥贝胆酸。该路线虽然路线短,但是6α-乙基化过程中收率极低,中间体及成品的纯化都极为困难。总收率6%左右。
J Med Chem,2002,45(17):3569-3572以3α-羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸(3)作为起始物料,经过羧基上羟基保护,3α,7α-二羟基保护,6α-乙基化及3α,7α-羟基脱保护,催化氢化,硼氢化钠还原及羧基上羟基脱保护得到奥贝胆酸。此方法为实验室工艺,投料量小且工艺不成熟,而且无法保证手性中心不发生变化。
US20130345188为Intercept制药公司改进的合成工艺路线。此路线以3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(2),经过7位羟基还原,羧酸酯化,在三甲基氯硅烷和LDA作用下形成烯醇硅醚,再与乙醛羟醛缩合形成乙烯基,催化氢化,硼氢化钠还原得到奥贝胆酸(1)。此方法总收率16%,中间体需要柱层析纯化,直接催化加氢过程中杂质较多,构型易翻转,纯化困难。
发明内容
为了克服现有技术中的上述缺陷,本发提供一种反应步骤简洁、纯化后期处理简单且反应总收率高的奥贝胆酸的合成方法。
本发明以3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(II)为起始物料,整个合成过程如下:
经过羟基还原成酮式(III),后乙酯化反应制得式(IV),再与三甲基氯硅烷合成烯醇硅醚式(V),与乙醛经Mukaiyama羟醛缩合得到式(VI),经催化氢化制得式(VII),继续保护3α位羟基得到式(Ⅷ),水解得到式(Ⅸ),再经硼氢化钠选择性还原得到式(Ⅹ),最后脱羟基保护得到式(Ⅰ)。
本发明奥贝胆酸的合成方法,具体包括以下步骤:
1)将式(II)
在溴酸钠的作用下对7-羟基进行氧化得到式(III)所示的化合物,
2)将式(III)所示的化合物与低级醇进行酯化反应,得到24-羧基被酯化保护的化合物(IV),其中R1基为选自但不限于甲基、乙基、丙基、叔丁基其中的任意一种。
3)式(IV)所示的化合物与三甲基氯硅烷反应生成二烯醇硅醚类化合物(V),
4)式(V)所示的二烯醇硅醚类化合物与乙醛经Mukaiyama羟醛缩合、碱液脱除醚类保护基,得到式(VI)所示的羟醛缩合产物,
5)式(VI)所示的羟醛缩合产物经催化氢化还原,得到式(VII)所示的化合物,
6)式(VII)所示的化合物与羟基保护剂反应接保护基,得到3α-羟基被保护的化合物(Ⅷ),其中R2为选自但不限于甲基甲醚基(MOM),2-乙氧基乙基(EE),2-四氢吡喃基(THP)其中的任意一种,
7)式(Ⅷ)所示的化合物于碱性条件下水解,得到式(Ⅸ)所示的羧酸化合物,
8)式(Ⅸ)所示的羧酸化合物经硼氢化钠对7-酮进行选择性还原,得到式(Ⅹ)所示的化合物,
9)式(Ⅹ)所示的化合物进行脱羟基保护,得到式(I)所示的奥贝胆酸化合物。
更一步具体地,上述步骤2)所述的酯化反应为:将式(III)所示的化合物溶于低级醇中,加入浓硫酸,所述低级醇与浓硫酸的体积比为200:1~20:1,反应温度为40~80℃,反应时间为5~15h,得到酯化产物。
上述步骤3)所述的反应过程为:在氮气保护下向反应瓶中加入式(IV)所示的酯化化合物的四氢呋喃溶液,冷却至-20℃以下,滴加入2M LDA,保持-20℃以下搅拌2~10h,得到式(V)所示的烯醇硅醚类化合物。
上述步骤4)所述的反应过程为:在氮气保护下向反应瓶中加入式(V)所示的二烯醇硅醚类化合物的无水二氯甲烷溶液,冷却至-20℃以下,加入乙醛,搅拌下加入三氟化硼乙醚复合物,保持-20℃以下搅拌2~10h,得到式(VI)所示的羟醛缩合产物。
上述步骤5)所述的氢化还原反应为:将(VI)所示的羟醛缩合产物溶于甲醇中,加入10%Pd/C及氢氧化钠,0~80℃下反应12~25h,得到式(VII)所示化合物。
上述步骤6)式(Ⅷ)所示化合物的制备过程如下:将式(VII)所示化合物溶于的二氯甲烷中,加入二异丙基乙胺,室温下加入羟基保护剂,所述羟基保护剂和二异丙基乙胺的体积比为1:50~1:2,室温下反应12~36h,得到式(Ⅷ)所示的化合物。
上述步骤7)所述的水解反应为:将式(Ⅷ)所示化合物溶于甲醇中,加入5%~50%的氢氧化钠溶液,80~100℃反应10~20h,得到式(Ⅸ)所示的羧酸化合物。
上述步骤8)所述的选择性还原反应为:将(Ⅸ)所示的羧酸化合物溶于四氢呋喃和纯化水)中,室温下分批次加入硼氢化钠,反应5~10h,得到式(Ⅹ)所示的羧酸化合物。
上述步骤9)所述的脱羟基保护反应过程为:将式(Ⅹ)所示的羧酸化合物溶于四氢呋喃中,酸性条件下室温反应8~12h,得到式(I)所示的奥贝胆酸。
步骤2)所述酯化反应的低级醇进一步优选为甲醇或乙醇,所述低级醇与浓硫酸的体积比优选为100:1,反应温度优选为60~80℃。
本发明以3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(II)为合成原料,通过优化合成步骤,选用不同的保护试剂对羟基、羧基活性基团进行多次保护,并使用选择性氢化还原反应,有效解决了奥贝胆酸合成反应中存在的杂质多、构型易翻转、6α-乙基化过程中收率低、纯化困难等问题,大大提高了奥贝胆酸产物的总收率,总收率可达到29.9%,后期纯化处理较为方便,具有良好的经济性,适合于工业化生产。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明,并使本发明的上述优点能够更加明显易懂,下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
3α-羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸(III)的制备
将式(II)所示化合物(118.0g,0.31mol)溶于二氯甲烷(500ml)中,加入30%的硫酸(80ml)溶液和溴化钠(800mg)室温下搅拌,控温30℃下滴加16%的溴酸钠(162.4g,1.06mol)溶液,滴加完毕反应6h,加入10%亚硫酸氢钠溶液(200ml),萃取保留有机层,水层使用乙酸乙酯(200ml)再次萃取。合并有机相,浓缩至干,加入乙酸乙酯(200ml),加热回流0.5h,自然降温析晶24h,过滤,滤饼50℃鼓风干燥10h,得到式(III)所示化合物的白色固体(112.5g,收率96.1%)。
实施例2
3α-羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-乙酯(IV)的制备
将式(III)所示化合物(100.0g,0.26mol)溶于乙醇(500ml)中,加入浓硫酸(5ml),加热回流10h,冷却至室温。加1mol/L氢氧化钠溶液(约30ml)调至pH 7,缓慢滴加去纯化水(1L),室温搅拌,析出白色固体,静置过夜。抽滤,滤饼50℃真空干燥,得式(IV)所示化合物的白色固体(105.5g,98.4%)。
实施例3
3α,7-二(三甲基硅氧基)-6-烯-5β-胆甾烷-24-乙酯式(V)的制备
氮气保护条件下向反应瓶中加入无水THF(400ml)、2mol/LLDA的THF溶液(150ml)及三甲基氯硅烷(110ml,0.9mol)。-50~-30℃搅拌15min,缓慢滴加含或(IV)所示化合物(80.3g,0.2mol)的无水THF溶液(100ml),控温在--50~-30℃内滴加。保持此温度搅拌6h,加饱和碳酸氢钠溶液(100ml)淬灭反应。缓慢升至室温,继续搅拌2h,加入饱和碳酸氢钠溶液(1L),用乙酸乙酯(1L×2)萃取,合并有机层,依次用水(1L)和饱和氯化钠溶液(1L)洗涤,使用无水硫酸钠干燥后过滤,滤液浓缩至干,得式(V)所示化合物的棕黄色固体(120.7g),50℃真空干燥10h,不经纯化直接用于下步反应。
实施例4
6-亚乙基-3α-羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-乙酯(VI)的制备
氮气保护下向反应瓶中加入式(V)所示化合物(120.2g,0.2mol)的无水二氯甲烷溶液(500ml),冷却至-30℃,加入乙醛(25ml,0.45mol),搅拌下缓慢滴加三氟化硼乙醚复合物(20ml,0.8mol)。滴加完毕后,保持-30℃搅拌5h,缓慢升至室温,加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml),搅拌2h,分液,保留有机层,水层用二氯甲烷(500ml×2)萃取,合并有机层,用饱和氯化钠溶液(500ml)洗涤,后使用无水硫酸钠干燥后过滤,滤液浓缩,剩余物干法拌样,柱层析[洗脱液:石油醚∶乙酸乙酯(8∶1)]纯化,得式(VI)所示化合物的淡黄色油状物(48.7g,以4计收率57.1%)。
实施例5
6-乙基-3α-羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-乙酯(VII)的制备
氮气保护下将式(VI)所示化合物(48.0g,0.11mol)溶于400ml的甲醇中,加入10%Pd/C(2.5g)及氢氧化钠(8.0g,0.2mol)。回流反应20h,自然降至室温,过滤,滤液浓缩,后加入二氯甲烷(400ml)溶解,使用饱和氯化钠溶液(200ml×2)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,得到式(VII)所示化合物的淡黄色油状(47.2g,收率98.5%)。
实施例6
6-乙基-3α-甲基氧甲醚-7-酮-5β-胆甾烷-24-乙酯(Ⅷ)的制备
将式(VII)所示化合物(44.7g,0.1mol)溶于500ml的二氯甲烷中,加入二异丙基乙胺(100ml),室温下加入氯甲基甲醚(20ml),室温下反应24h,加入1N HCl溶液(150ml),分液,有机层加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)萃取分液,有机层使用饱和氯化钠溶液(200ml×2)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩得到式(Ⅷ)所示化合物(38.2g,收率:78.0%)。
实施例7
6α-乙基-3α-甲基氧甲醚-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸(Ⅸ)的制备
将式(Ⅷ)所示化合物(34.3g,0.07mol)溶于甲醇(300ml)中,加入20%氢氧化钠溶液(50ml),100℃反应15h,自然降至室温,加入1N HCl溶液调节pH至3,浓缩,得到油状物,加入乙酸乙酯(300ml),分液,有机层使用饱和氯化钠溶液(200ml×2)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩得到式(Ⅸ)所示化合物的淡黄色油状液体(31.6g,收率:97.5%)。
实施例8
6α-乙基-3α-甲基氧甲醚-7α-羟基-5β-胆甾烷-24-酸(Ⅹ)的制备
将式(Ⅸ)所示化合物(27.8g,0.06mol)溶于四氢呋喃(200ml)和纯化水(50ml)中,室温下分批次加入硼氢化钠(7.5g,0.2mol),控温不超过40℃,反应8h,使用1N HCl调节pH至2,浓缩,加入200ml乙酸乙酯,分液,有机层使用饱和氯化钠溶液(200ml×2)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩得到式(Ⅹ)所示化合物的淡黄色液体(26.1g,收率:93.6%)。
实施例9
6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(1)的制备
将式(Ⅹ)所示化合物(23.2g,0.05mol)溶于四氢呋喃(200ml)中,加入5N HCl150ml,室温反应10h,使用氢氧化钠调节pH至中性,浓缩除去四氢呋喃,加入200ml乙酸乙酯,分液,有机层使用饱和氯化钠溶液(200ml×2)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩得到油状物,使用乙酸丁酯(100ml)重结晶,0℃静置24h,过滤得到式(Ⅰ)所示化合物的白色固体(16.4g,78.3%)。纯度99.3%。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:3.79(s,1H),3.34~3.36(m,1H),0.89~0.10(m,9H),0.70(s,3H);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:178.3,72.8,72.6,57.3,52.6,51.3,47.5,43.6,42.2,40.9,37.5,37.2,36.8,36.7,34.0,32.3,32.0,30.9,29.6,29.2,26.2,24.8,21.6,18.8,14.5,12.2。
以上所述,仅为本发明的具体实施方式,本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,可轻易想到的变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此,本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。
Claims (8)
1.一种奥贝胆酸的合成方法,所述奥贝胆酸的结构式如式(I),
其特征在于包括如下步骤:
1)将式(II)
在溴酸钠的作用下对7-羟基进行氧化得到式(III)所示的化合物,
2)将式(III)所示的化合物与低级醇进行酯化反应,得到24-羧基被酯化保护的化合物(IV),其中R1为选自但不限于甲基、乙基、丙基叔丁基其中的任意一种,
3)式(IV)所示的化合物与三甲基氯硅烷反应生成二烯醇硅醚类化合物(V),
4)式(V)所示的二烯醇硅醚类化合物与乙醛经Mukaiyama羟醛缩合、酸性条件下脱除醚类保护基,得到式(VI)所示的羟醛缩合产物,
5)式(VI)所示的羟醛缩合产物经催化氢化还原,得到式(VII)所示的化合物,
6)式(VII)所示的化合物与羟基保护剂反应,得到3α-羟基被保护的化合物(Ⅷ),其中R2为选自但不限于甲基甲醚基(MOM)、2-乙氧基乙基(EE)、2-四氢吡喃基(THP)其中的任意一种,
7)式(Ⅷ)所示的化合物于碱性条件下水解并转化构型,得到式(Ⅸ)所示的羧酸化合物,
8)式(Ⅸ)所示的羧酸化合物经硼氢化钠对7-酮进行选择性还原,得到式(X)所示的化合物,
9)式(X)所示的化合物进行脱羟基保护,得到式(I)所示的奥贝胆酸化合物。
2.如权利要求1所述的一种合成奥贝胆酸的方法,其特征在于步骤2)中使用的低级醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇,低级醇与浓硫酸的体积比为200:1~20:1,反应温度为40~80℃。
3.如权利要求2所述的一种合成奥贝胆酸的方法,其特征在于步骤2)中使用的低级醇为甲醇或乙醇,所述低级醇与浓硫酸的体积比为100:1,反应温度为60~80℃。
4.如权利要求1所述的一种合成奥贝胆酸的方法,其特征在于步骤3)中反应温度为-70~-20℃,反应时间为12~25h。
5.如权利要求1所述的一种合成奥贝胆酸的方法,其特征在于步骤6)所述的羟基保护剂与二异丙基乙基胺的体积为1:50~1:2,反应时间为12~36h。
6.如权利要求1所述的一种合成奥贝胆酸的方法,其特征在于步骤7)中反应使用的氢氧化钠溶液的百分浓度为5%~50%,反应温度为80~100℃。
7.如权利要求1所述的一种奥贝胆酸的合成方法,其特征在于步骤8)反应中所述的选择性还原剂为硼氢化钠,反应时间为5~10h。
8.如权利要求1所述的一种奥贝胆酸的合成方法,其特征在于步骤9)反应中使用的盐酸溶液的浓度为1~10mol/L。
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