CN105753758B - 卡泊三醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡泊三醇的制备方法。该方法包括以下步骤；
Description
技术领域
本发明涉及一种卡泊三醇的制备方法，属于制药和生物化工技术领域。
背景技术
卡泊三醇，又称钙泊三醇，Calverley(1988年)首先报道其合成，作为新的抗银屑病药物，由丹麦LeoDenmark公司开发和生产，1991年3月在英国、丹麦和爱尔兰上市。经研究表明卡泊三醇是角朊细胞分化和增生的强调节剂、减少银屑病患者表皮IL-6含量及活化的表皮T淋巴细胞数，它能抑制皮肤细胞(角朊细胞)的过度增生和诱导其分化,从而使银屑病皮损的增生及分化异常得以纠正。卡泊三醇通过细胞核内维生素D受体发生作用。皮肤中的角朊细胞、皮肤附件细胞、成纤维细胞、单核细胞、T淋巴细胞和已激活的B淋巴细胞等参与银屑病发病的细胞中均有维生素D3受体。维生素D3类药物与受体结合，调整了细胞内的生物变化，抑制角朊细胞增生，增强其形态学及生物化学分化作用使细胞生长、繁殖按正常的规律进行。同时，实验研究表明，维生素D3类药物能与皮肤炎症和免疫应答中细胞激肽途径相互作用并加以调节。
卡泊三醇的合成一般采用以下合成路线(Tetrahedron Vol.43.No.20,pp.4609-4619,1987)：
其中，式(III)化合物可以通过如下的方法(TetrahedronVol.43.No.20,pp.4609-4619,1987)，由维生素D2为起始原料，通过八步反应，以不高于20％的总收率获得，如下式所示：
其中，步骤B的还原反应是在与式III化合物对接之后进行，从而，获得差向异构体式(VI)化合物，然后通过制备液相分离的方法，以既不经济也不环保，并且损失大量收率(此一步的分离理论收率在50％，实际收率不到5％-20％)，消耗大量有机溶剂的方式获得光学纯的式(VII)化合物；同时，对接的起始原料式(III)化合物由维生素D通过八步反应，低总收率获得，成本极高，后续合成工艺的低收率、低效率也使得卡泊三醇的整个合成工艺的成本居高不下。并且，Wittig法对接后产生的三苯基氧膦是脂溶性的，很难从所需的产物中除去，这也是难以工业化的一个重要因素。
专利WO03087048，US7915241报道了通过Julia法合成维生素D系列衍生物的方法：
此方法的侧链仍是差向异构体，与母核对接以后仍然需要由制备液相分离方法以低收率获得式(VII)化合物；而WO2009008754，US2010222614则报道了手性羟基醛通过Julia法的制备，但是在此专利中并未能涉及侧链片段手性合成或者分离的合理方法；同时此法需要用非常危险，难以操作，并难以工业化的钠汞齐作为关键脱硫成双键步骤的试剂。因此，此方法并不能解决上述方法存在的缺陷，反尔会增加新的环保方面的问题和工业化难以克服的障碍。
另外，文献(Synlett.1990,157-159.)报道了引入手性羟基侧链的方法：
其中，路线关键步骤涉及非工业常用试剂，气味难闻并且稳定性差的试剂甲硒醇以及比较昂贵和工业上较难操作的丁基锂；同时，其Sharpless不对称环氧化的收率也偏低，对映体过量(ee值)也是不能令人满意的，未能很好地实现不对称合成在其中的优势。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种卡泊三醇的制备方法。本发明大大提高了卡泊三醇母核的利用率，省去了耗时、大量浪费溶剂、制备效率低下的制备液相分离手段，使得维生素D系列衍生物的制备更经济、合理、低成本、少污染、高效率，克服了现有合成工艺路线的缺陷，突破了现有合成方法的局限性，同时，本合成方法涉及的试剂均价廉，极易通过商业途径大量获得。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：一种卡泊三醇的制备方法，该方法包括以下步骤；
步骤(1)中，式III化合物和式I化合物在惰性有机溶剂中，在碱存在下反应生成式XV化合物；
步骤(2)，式XV化合物在甲苯中，光敏剂蒽存在下，进行光反应生成式XVI化合物；
步骤(3)，式XVI化合物，在有机溶剂中，羟基保护基脱除试剂存在下，制备获得卡泊三醇(式II)；
其中，R1选自苄氧羰基(Cbz)、三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)或甲氧基甲基(MOM)；
R2选自基团；
前述的卡泊三醇的制备方法中，R1选自苄氧羰基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基或甲氧基甲基。
前述的卡泊三醇的制备方法中，R2选自基团。
前述的卡泊三醇的制备方法中，步骤(1)中，所述的碱选自六甲基二硅胺烷钾盐(KHMDS)、六甲基二硅胺烷钠盐(NaHMDS)、六甲基二硅胺烷锂盐(LiHMDS)、正丁基锂(n-BuLi)、叔丁基锂(t-BuLi)、二异丙基氨基锂(LDA)或氢化钠(NaH)。
前述的卡泊三醇的制备方法中，所述的碱选自六甲基二硅胺烷钾盐(KHMDS)、六甲基二硅胺烷钠盐(NaHMDS)或六甲基二硅胺烷锂盐(LiHMDS)。
前述的卡泊三醇的制备方法中，步骤(1)中，式III化合物和碱的摩尔比为1.0:1.0～1.5。
前述的卡泊三醇的制备方法中，式III化合物和碱的摩尔比为1.0:1.0～1.2。
前述的卡泊三醇的制备方法中，步骤(1)中，所述的有机溶剂选自四氢呋喃，甲基叔丁基醚，二氧六环或乙醚。
前述的卡泊三醇的制备方法中，步骤(1)中，所述的有机溶剂为四氢呋喃。
前述的卡泊三醇的制备方法中，步骤(1)中，式III化合物和式I化合物的摩尔比为1.0:1.0～1.5。
前述的卡泊三醇的制备方法中，式III化合物和式I化合物的摩尔比为1.0:1.0～1.1。
前述的卡泊三醇的制备方法中，步骤(1)中，式III化合物和式I化合物反应的温度为-80℃～-20℃
前述的卡泊三醇的制备方法中，步骤(1)中，式III化合物和式I化合物反应的温度为-50℃～-30℃。
前述的卡泊三醇的制备方法中，步骤(2)中，式XV化合物和光敏剂的摩尔比为1.0:0.1～1.0。
前述的卡泊三醇的制备方法中，步骤(2)中，所述的光反应温度为0～35℃。
前述的卡泊三醇的制备方法中，步骤(2)中，所述的光反应在光反应器中进行。
前述的卡泊三醇的制备方法中，步骤(3)中，当R1为叔丁基二甲基硅基，三异丙基硅基或叔丁基二苯基硅基时，所述的羟基保护基脱除剂为氟化氢铵或四丁基氟化铵；当R1为甲氧基甲基时，所述的羟基保护基脱除剂为盐酸、稀硫酸或三氟乙酸；所述的羟基保护基脱除试剂与式XVI化合物1～1.5：1。
前述的式I化合物的制备方法，该制备方法包括以下步骤；
步骤(1)，手性亚砜式(IX)化合物在有机溶剂中，二异丙基氢化铝(DIBAL)作为还原剂，卤化锌存在下，搅拌反应，制备获得式(X)手性醇化合物；
步骤(2)，式(X)手性醇化合物在有机溶剂中，有机碱或无机碱存在下，与羟基保护剂反应制备成式(XI)羟基保护化合物，所述的羟基保护剂为叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷，三乙基氯硅烷，三甲基氯硅烷，氯甲酸苄酯或甲氧基甲基氯反应；
步骤(3)，式(XI)羟基保护化合物在三氟乙酸酐或乙酸酐，在有机碱或无机碱存在下，有机溶剂中，然后用还原剂还原，获得式(XII)二醇化合物；
步骤(4)，式(XII)二醇化合物在有机溶剂中，有机碱或无机碱存在下，与磺酰类化合物反应获得相应的式(XIII)磺酸酯化合物，所述的磺酰类化合物为甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐；
步骤(5)，式(XIII)磺酸酯化合物在有机溶剂中，有机碱或无机碱存在下，与含巯基试剂亲核取代制备获得式(XIV)硫醚化合物；
步骤(6)，式(XIV)硫醚化合物和氧化剂在有机溶剂或水中，氧化制备获得式(I)化合物。
前述的化合物的制备方法中，步骤(1)中，所述的卤化锌为氯化锌、溴化锌的一种或两种的混合物。
前述的化合物的制备方法中，步骤(1)中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚或苯甲醚。
前述的化合物的制备方法中，所述的有机溶剂为四氢呋喃。
前述的化合物的制备方法中，步骤(1)中，二异丙基氢化铝与式(IX)化合物的投料比为1～3:1。
前述的化合物的制备方法中，二异丙基氢化铝与式(IX)化合物的投料比为1.5～3:1。
前述的化合物的制备方法中，步骤(1)中，卤化锌与式(IX)化合物的投料比为1～1.5：1。
前述的化合物的制备方法中，卤化锌与式(IX)化合物的投料比为1～1.2：1。
前述的化合物的制备方法中，步骤(1)中，所述的搅拌反应的反应温度为-90℃～30℃，反应时间为1～3h。
前述的化合物的制备方法中，步骤(1)中，所述的搅拌反应的反应温度为-80℃～50℃。
前述的化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的有机碱为咪唑、二异丙基乙基胺、三乙胺、二甲基苯基胺或吡啶。
前述的化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的有机碱为咪唑。
前述的化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠或钠氢。
前述的化合物的制备方法中，步骤(2)中，有机碱或无机碱和式(X)羟基化合物的投料比为1～1.5:1。
前述的化合物的制备方法中，步骤(2)中，有机碱和式(X)羟基化合物的投料比为1～1.2:1。
前述的化合物的制备方法中，步骤(2)中，羟基保护剂与式(X)羟基化合物投料比为1～1.5:1。
前述的化合物的制备方法中，步骤(2)中，羟基保护剂与式(X)羟基化合物投料比为1～1.2:1。
前述的化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的有机溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环。
前述的化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的反应温度为0～50℃。
前述的化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的反应温度为0～30℃。
前述的化合物的制备方法中，步骤(3)中，所述的有机碱选自咪唑、二异丙基乙基胺、三乙胺、二乙基苯基胺、吡啶或2,4,6-三甲基吡啶。
前述的化合物的制备方法中，步骤(3)中，所述的有机碱为2,4,6-三甲基吡啶。
前述的化合物的制备方法中，步骤(3)中，所述的无机碱为氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾或碳酸钠。
前述的化合物的制备方法中，步骤(3)中，所述的有机碱或无机碱与式(XI)化合物投料比为1～5：1。
前述的化合物的制备方法中，所述的有机碱或无机碱与式(XI)化合物投料比为1～3：1。
前述的化合物的制备方法中，步骤(3)中，三氟乙酸酐或乙酸酐和式(XI)化合物的摩尔比为1～10：1。
前述的化合物的制备方法中，步骤(3)中，所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
前述的化合物的制备方法中，步骤(3)中，还原剂和式(XI)化合物的摩尔比为1～5：1。
前述的化合物的制备方法中，步骤(3)中，所述的反应温度为-50～0℃。
前述的化合物的制备方法中，步骤(3)中，所述的反应温度为0～30℃。
前述的化合物的制备方法中，步骤(4)中，所述的有机碱选自咪唑、二异丙基乙基胺、三乙胺、二甲基苯基胺或吡啶；所述的无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠。
前述的化合物的制备方法中，所述的有机碱为二异丙基乙基胺。
前述的化合物的制备方法中，步骤(4)中，所述的有机碱或无机碱与式(XII)化合物投料比为1～5：1。
前述的化合物的制备方法中，有机碱或无机碱与式(XII)化合物投料比为1～3：1。
前述的化合物的制备方法中，步骤(4)中，所述的磺酰类化合物与式(XII)化合物投料比为1～2：1。
前述的化合物的制备方法中，所述的磺酰类化合物与式(XII)化合物投料比为1～1.5：1。
前述的化合物的制备方法中，步骤(4)中，所述的反应温度为-50～0℃。
前述的化合物的制备方法中，步骤(4)中，所述的反应温度为-30～0℃。
前述的化合物的制备方法中，步骤(5)中，所述的有机碱或无机碱选自六甲基二硅胺烷钾盐(KHMDS)，六甲基二硅胺烷钠盐(NaHMDS)，六甲基二硅胺烷锂盐(LiHMDS)，正丁基锂(n-BuLi)，叔丁基锂(t-BuLi)，二异丙基乙基胺基锂(LDA)，三乙胺，二异丙基乙基胺，碳酸钾，碳酸钠或钠氢(NaH)。
前述的化合物的制备方法中，有机碱选自为二异丙基乙基胺、碳酸钾或钠氢。
前述的化合物的制备方法中，步骤(5)中，含巯基试剂与式(XII)化合物投料比为1～1.5:1。
前述的化合物的制备方法中，含巯基试剂与式(XII)化合物投料比为1～1.2:1。
前述的化合物的制备方法中，步骤(5)中，所述的含巯基试剂选自2-苯基-1-巯基四氮唑、N-甲基巯基苯并咪唑或2-巯基苯并噻唑。
前述的化合物的制备方法中，步骤(5)中，所述的反应温度为0～80℃。
前述的化合物的制备方法中，步骤(5)中，所述的反应温度为0～30℃。
前述的化合物的制备方法中，步骤(6)中，所述的氧化剂为双氧水、过硫酸氢钾(Oxone)或间氯过氧苯甲酸(MCPBA)中的一种或几种混合物。
前述的化合物的制备方法中，所述的氧化剂为双氧水或间氯过氧苯甲酸。
前述的化合物的制备方法中，步骤(6)中，氧化剂和式(XIV)化合物的投料比为1～20：1。
前述的化合物的制备方法中，步骤(6)中，氧化剂和式(XIV)化合物的投料比为1～10：1。
前述的化合物的制备方法中，步骤(6)中，所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈或乙酸乙酯。
前述的化合物的制备方法中，步骤(6)中，反应温度为0～50℃。
前述的化合物的制备方法中，步骤(6)中，反应温度为0～30℃。
与现有技术相比，本发明通过Andersen手性亚砜合成方法，合成β-羰基亚砜，并且在亚砜的手性诱导下，立体选择性地还原β位的羰基成羟基，在与母核对接之前即引入羟基位C的手性，从而避免了对接差向异构体产物的产生以及后续通过制备液相分离的低效合成方法。使得本发明大大提高了卡泊三醇母核的利用率，省去了耗时、大量浪费溶剂、制备效率低下的制备液相分离手段，使得维生素D系列衍生物的制备更经济、合理、低成本、少污染、高效率，克服了现有合成工艺路线的缺陷，突破了现有合成方法的局限性，同时，本合成方法涉及的试剂均价廉，极易通过商业途径大量获得。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：(1S，2R)-1-环丙基-2-(对甲苯基亚砜基)乙醇的制备
反应式：
操作步骤：
100毫升三口瓶，加25毫升四氢呋喃，加入0.655克氯化锌和0.89克(2R)-(对甲苯基亚砜基)-1-环丙基甲酮，20℃搅拌混合均匀，用降温至-80℃以下，通过滴液漏斗，在30分钟内滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1M)12毫升，保持温度不高于-80℃，搅拌反应1小时，然后反应体系用5毫升甲醇淬灭；旋转蒸发脱去溶剂，加入10毫升水和2.5摩尔/升的氢氧化钠8毫升，体系用二氯甲烷萃取三次，每次30毫升，油层合并，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发脱溶剂，得到产物0.7克，可直接用于下一步的羟基保护步骤；收率：77％，de＝98.7。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.50～0.63(4H,m),0.95～1.01(1H,m),2.36(3H,s),3.09～3.29(2H,dd),3.72～3.81(1H,m),4.97(1H,s),7.13～7.51(4H,m)；
MS(ESI):247.3(M+23).
实施例2：(1S，2R)-1-环丙基-2-(对甲苯基亚砜基)乙醇的制备
100毫升三口瓶，加20毫升1,4二氧六环，加入0.81克溴化锌和0.67克(2R)-(对甲苯基亚砜基)-1-环丙基甲酮，20℃搅拌混合均匀，用降温至-90℃以下，通过滴液漏斗，在30分钟内滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1M)10毫升，保持温度不高于-90℃，搅拌反应1小时，然后反应体系用5毫升甲醇淬灭；旋转蒸发脱去溶剂，加入10毫升水和2.5摩尔/升的氢氧化钠6毫升，体系用二氯甲烷萃取三次，每次30毫升，油层合并，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发脱溶剂，得到产物0.47克，可直接用于下一步的羟基保护步骤；收率：74％,de＝98.6。
实施例3：(1S，2R)-1-环丙基-2-(对甲苯基亚砜基)乙醇的制备
100毫升三口瓶，加20毫升苯甲醚，加入1.01克溴化锌和0.67克(2R)-(对甲苯基亚砜基)-1-环丙基甲酮，20℃搅拌混合均匀，用降温至-50℃以下，通过滴液漏斗，在30分钟内滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1M)5毫升，保持温度不高于-50℃，搅拌反应3小时，然后反应体系用5毫升甲醇淬灭；旋转蒸发脱去溶剂，加入10毫升水和2.5摩尔/升的氢氧化钠6毫升，体系用甲苯萃取三次，每次30毫升，油层合并，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发脱溶剂，得到产物0.47克，可直接用于下一步的羟基保护步骤；收率：74％，de＝98.3(1S，2R)-1-环丙基-2-(对甲苯基亚砜基)乙醇的制备
100毫升三口瓶，加20毫升苯甲醚，加入1.01克溴化锌和0.67克(2R)-(对甲苯基亚砜基)-1-环丙基甲酮，20℃搅拌混合均匀，用降温至-50℃以下，通过滴液漏斗，在30分钟内滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1M)5毫升，保持温度不高于-50℃，搅拌反应3小时，然后反应体系用5毫升甲醇淬灭；旋转蒸发脱去溶剂，加入10毫升水和2.5摩尔/升的氢氧化钠6毫升，体系用甲苯萃取三次，每次30毫升，油层合并，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发脱溶剂，得到产物0.47克，可直接用于下一步的羟基保护步骤；收率：74％，de＝98.3。
实施例4：(1S，2R)-1-环丙基-2-(对甲苯基亚砜基)乙醇的制备
操作步骤：
100毫升三口瓶，加25毫升四氢呋喃，加入0.655克氯化锌和0.89克(2R)-(对甲苯基亚砜基)-1-环丙基甲酮，20℃搅拌混合均匀，用降温至-30℃以下，通过滴液漏斗，在30分钟内滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1M)12毫升，保持温度不高于-30℃，搅拌反应1小时，然后反应体系用5毫升甲醇淬灭；旋转蒸发脱去溶剂，加入10毫升水和2.5摩尔/升的氢氧化钠8毫升，体系用二乙酸乙酯取三次，每次30毫升，油层合并，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发脱溶剂，得到产物0.62克，可直接用于下一步的羟基保护步骤；收率：69％,de＝97.5。
实施例5：(1S，2R)-1-环丙基-2-(对甲苯基亚砜基)乙基碳酸苄酯的制备。
反应式：
操作步骤：
1000mL三口瓶中，加30.00克(1S，2R)-1-环丙基-2-(对甲苯基亚砜基)乙醇，氩气保护，加300mL无水四氢呋喃，冷至0℃，在此温度下分批加6.43克60％的钠氢，加毕反应20分钟，滴加27.42克氯甲酸苄酯溶于500mL无水四氢呋喃的溶液，加毕，0℃反应2小时，用50mL饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2×300mL),合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到粗产物42.9克，收率为94.06％。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.501～0.603(4H,m),0.954～1.009(1H,m),2.36(3H,s),3.089～3.299(2H,dd),4.302～4.395(1H,m),5.047(2H,s),7.216～7.316(5H.m),7.457～7.510(4H,m).
MS(ESI):381.1(M+23).
实施例6：(1S，2R)-1-环丙基-2-(对甲苯基亚砜基)-O-叔丁基二甲基硅基乙醚的制备。
反应式：
操作步骤：
1000mL三口瓶中，加33.00克(1S，2R)-1-环丙基-2-(对甲苯基亚砜基)乙醇，氩气保护，加300mL无水四氢呋喃，50℃下分批加7.9克氢氧化钠，加毕20分钟后，滴加25.50克叔丁基二甲基氯硅烷溶于100mL无水四氢呋喃的溶液，加毕，50℃反应2小时，用50mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2×300毫升),合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到产物44.4克，收率89.2％。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.082(6H,m),0.308～0.353(4H,m),0.954～1.009(10H,m),2.311(2H,m),2.435(3H,s),3.264(1H,m),7.285～7.534(4H.m).
MS(ESI):361.1(M+23).
实施例7：(1S，2R)-1-环丙基-2-(对甲苯基亚砜基)-O-甲氧基甲基乙醚的制备。
反应式：
操作步骤：
1000mL三口瓶中，加30.00克(1S，2R)-1-环丙基-2-(对甲苯基亚砜基)乙醇，氩气保护，加300Ml1，4-二氧六环，30℃下加入18.3克碳酸钾配置100ml水溶液，加毕反应20分钟，滴加11.75克氯甲基甲醚溶于500mL1，4-二氧六环的溶液，加毕，30℃反应2小时，用50mL饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2×300mL),合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到产物33.4克，收率为93.26％。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.15～0.42(4H,m),1.02～1.04(1H,m),2.39(3H,s),2.78～3.02(2H,m),3.35(3H,s),3.43～3.50(1H,dd,J＝6.9Hz),5.56(2H,s),7.26～7.53(2H,d,J＝8.1Hz).
MS(ESI):293.4(M+23).
实施例8：(1S，2R)-1-环丙基-2-(对甲苯基亚砜基)-O-叔丁基二甲基硅基乙醚的制备。
操作步骤：
1000mL三口瓶中，加33.00克(1S，2R)-1-环丙基-2-(对甲苯基亚砜基)乙醇，氩气保护，加300mL无水四氢呋喃，冰水浴冷至0℃，在此温度下11克加咪唑，加毕，反应20分钟，滴加25.50克叔丁基二甲基氯硅烷溶于100mL无水四氢呋喃的溶液，加毕，0℃反应2小时，用50mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2×300毫升),合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到产物45.9克，收率92.3％。
MS(ESI):487.7(M+23).
实施例9：(1S，2R)-1-环丙基-2-(对甲苯基亚砜基)-O-叔丁基二苯基硅基乙醚的制备。
操作步骤:
1000mL三口瓶中，加33.00克(1S，2R)-1-环丙基-2-(对甲苯基亚砜基)乙醇，氩气保护，加300mL无水四氢呋喃，冰水浴冷至0℃，在此温度下11克加咪唑，加毕，反应20分钟，滴加32.5克叔丁基二苯基氯硅烷溶于100mL无水四氢呋喃的溶液，加毕，0℃反应2小时，用50mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2×300毫升),合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到产物60.45克，收率92.1％。
实施例10：(S)-2-(羰基苄酯)-2-环丙基乙醇的制备
反应式：
操作步骤：
1000mL三口瓶中，加23.00克(1S，2R)-1-环丙基-2-(对甲苯基亚砜基)乙基碳酸苄酯的制备，氩气保护，加300mL乙腈，23.36克2,4,6-三甲基吡啶，冷至0℃，在此温度下滴加44.07mL三氟乙酸酐，加毕反应10分钟，滴加饱和碳酸钾的水溶液，调Ph至中性，升到室温，15分钟后冷却下分批加7.32克硼氢化钠，加毕反应5分钟，用50mL饱和食盐水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×300mL),合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到产物7.92克，收率为52.24％。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.314～0.364(4H,m),0.944～1.010(1H,m),4.091-4.229(2H,m),4.515(1H,m),5.149(2H,s),7.216～7.328(5H,m).
MS(ESI):259.1(M+23).
实施例11，(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-环丙基乙醇的制备。
反应式：
操作步骤：
250mL三口瓶中，加4.73克(1S，2R)-1-环丙基-2-(对甲苯基亚砜基)-O-叔丁基二甲基硅基乙醚，氩气保护，加100mL乙腈，4.97克2,4,6-三甲基吡啶，30℃在下滴加19.2mL三氟乙酸酐，加毕反应10分钟，滴加饱和碳酸钾的水溶液，调Ph至中性，室温，15分钟后室温下分批加2.4克硼氢化钠，加毕反应5分钟，用50mL饱和食盐水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×200mL),合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得产物1.55克，收率为51.21％。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.085(6H,m),0.312～0.368(4H,m),0.960～1.015(10H,m),3.562(1H,m),3.853～3.914(2H,m).
MS(ESI):239.2(M+23).
实施例12，(S)-2-(甲氧基甲基醚)-2-环丙基乙醇的制备
反应式：
操作步骤：
250mL三口瓶中，加2.7克(1S，2R)-1-环丙基-2-(对甲苯基亚砜基)-O-甲氧基甲基乙醚氩气保护，加125mL乙腈，6.9克碳酸钾，50℃下滴加10mL乙酸酐，加毕反应30分钟，滴加饱和碳酸钾的水溶液，调Ph至中性，到室温，15分钟后分批加1.60克硼氢化钾，加毕反应10分钟，用50mL饱和食盐水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×200mL),合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得产物0.59克，收率为40.4％。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.18～0.42(4H,m),1.02～1.08(1H,m),3.12～3.19(1H,m),3.396(3H,s),4.32～4.44(2H,m),5.03(1H,brs).5.63(2H,s)
MS(ESI):169.1(M+23).
实施例13，(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-环丙基乙醇制备
操作步骤如实施例11，收率为52.3％
MS(ESI):366.2(M+23).
实施例14：(1S)-2-(苯并噻唑-2’-硫基)-1-环丙基碳酸苄酯的制备。
反应式：
操作步骤：
100mL三口瓶中，加1.00克(S)-2-(羰基苄酯)-2-环丙基乙醇，氩气保护，加20mL二氯甲烷，2.2mL二异丙基乙基胺，冷却至-30℃，在此温度下滴加1.31克三氟乙酸酐，加毕-30℃反应30分钟，反应结束后，二氯甲烷萃取(2×50mL),合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂制成(S)-2-(碳酸苄酯氧基)-2-环丙基三氟甲磺酸乙酯粗品，不经处理直接用于下步反应。00.4
往上述粗品溶于20ml二氯甲烷中，加入0.743克2-巯基苯并噻唑和0.87克二异丙基乙基胺，室温反应过夜，二氯甲烷萃取(2×50mL),合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到产物1.19克，两步总收率为73.01％。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.312～0.362(4H,m),0.945～1.011(1H,m),3.412-3.750(2H,m),4.215(1H,m),5.428(2H,s),7.315～7.328(7H,m).8.07(2H,m)
MS(ESI):408.1(M+23).
实施例15：(1S)-环丙基-1-乙基碳酸苄酯-2-甲磺酸酯
反应式：
操作步骤：
100mL三口瓶中，加0.30克(S)-2-(羰基苄酯)-2-环丙基乙醇，氩气保护，加10mL乙腈，0.17克碳酸钾，冷却至-50℃，分批加0.217克甲磺酰氯，加毕，-50℃反应30分钟，乙酸乙酯萃取(2×50mL),合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到产物355毫克，收率为88.97％。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.313～0.363(4H,m),0.905～0.912(1H,m),2.94(3H,m),3.413-3.752(2H,m)，4.216(1H,m),5.425(2H,s),7.331～7.392(5H,m).
MS(ESI):337.1(M+23).
实施例16：(1S)-2-(苯并噻唑-2-硫基)-1-环丙基1-乙基碳酸苄酯的制备。
反应式：
操作步骤：
100mL三口瓶中，加1.356克2-巯基苯并噻唑，氩气保护，加5mL无水N,N-二甲基甲酰胺，加0.325克60％的钠氢，反应5分钟,滴加0.85克(1S)-环丙基-1-乙基碳酸苄酯-2-甲磺酸酯溶于5mL无水N,N-二甲基甲酰胺的溶液，加热至80℃反应2小时，冷却至室温,乙醚萃取(3×50mL),合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到产物0.95克，收率为91.17％。
实施例17：(1S)-2-(N-甲基苯并咪唑-1-硫基)-1-环丙基-1-二甲基叔丁基乙醚的制备。
反应式：
操作步骤：
100mL三口瓶中，加1.46克(S)-2-(甲氧基甲基)-2-环丙基乙醇，氩气保护，加20mL乙腈，2.02克三乙胺，冷却至0℃，在此温度下滴加1.71克甲磺酰氯，加毕0℃反应30分钟，反应结束后，乙酸乙酯萃取(2×50mL),合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂制成(S)-2-(甲氧基甲基)-2-环丙基甲磺酸乙酯粗品，不经处理直接用于下步反应。
往上述粗品溶于20ml二氯甲烷中，加入0.743克巯基N-甲基苯并咪唑和4.0克六甲基二硅胺烷钾盐KHMDS，0℃反应过夜，二氯甲烷萃取(2×50mL),合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到产物1.74克，两步总收率为48.2％。
实施例18，(1S)-2-(苯并噻唑-2-硫基)-1-环丙基-1-二甲基叔丁基乙醚的制备
反应式：
操作步骤：
100mL三口瓶中，加1.00克(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-环丙基乙醇，氩气保护，加10mL无水新蒸二氯甲烷，2.1mL无水新蒸二异丙基乙基胺，冷却至-50℃，在此温度下滴加0.88克无水新蒸对甲苯磺酰氯，加毕-50℃反应10分钟，反应结束，乙酸乙酯萃取(2×50mL),合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶制。制成(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-环丙基乙基三氟甲磺酸酯，不经处理直接用于下步反应。
往上述粗产物容于乙腈中加0.81克巯基苯并噻唑，加入2ml二异丙基乙基胺，室温反应过夜，乙酸乙酯萃取(2×50mL),合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到产物0.60克，35.60％两步收率。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.086(6H,m),0.316～0.371(4H,m),0.962～1.017(10H,m),3.315～3.487(2H,dd),7.510～7.532(2H,m),8.075～8.194(2H,m).
MS(ESI):388.1(M+23).
实施例19：(1S)-2-(1-苯基-1H-四氮唑-5-硫基)-1-环丙基1-乙基碳酸苄酯制备。
反应式：
操作步骤：
100mL三口瓶中，加0.595克5-巯基苯基四氮唑，氩气保护，加5mL无水N,N-二甲基甲酰胺，加0.13克60％的钠氢，反应5分钟,滴加1.00克(1R)-环丙基-1-乙基碳酸苄酯-2-甲磺酸酯溶于5mL无水N,N-二甲基甲酰胺的溶液,加热至80℃反应2小时，冷却至室温,乙醚萃取(3×50mL),合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到产物1.162克，收率为92％。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.302～0.349(4H,m),0.949～1.010(1H,m),3.060-3.341(2H,dd),4.221(1H,m),5.430(2H,s),7.335～7.578(10H,m).
MS(ESI):419.2(M+23).
实施例20：(1S)-2-(1-苯基-1H-四氮唑-5-硫基)-1-环丙基甲氧基甲基乙醚制备。
反应式：
操作步骤：
100mL三口瓶中，加1.9克5-巯基苯基四氮唑，氩气保护，加5mL无水N,N-二甲基甲酰胺，加0.13克60％的钠氢，反应5分钟,滴加2.24克(1S)-环丙基-1-甲氧基甲醚-2-甲磺酸酯乙酯溶于5mL无水N,N-二甲基甲酰胺的溶液，加热至30℃反应2小时，冷却至室温,乙酸乙酯萃取(3×50mL),合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到产物2.7克，收率为90％。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.297～0.330(1H,m),0.447～0561(2H,m),0.623～0.655(1H,m)，0.916～0.944(1H,m),3.307(3H,s),3.477～3.570(1H,m),4.588～4.611(1H,d,J＝6.9Hz),4.838～4.861(1H,d,J＝6.9Hz),5.273(2H,s),7.521～7.564(5H,m).
MS(ESI):329.1(M+23).
实施例21：(1S)-2-(N-甲基苯基咪唑-2-巯基)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-环丙基乙基醚制备。
操作步骤：
100mL三口瓶中，加1.64克2-巯基N-甲基苯基咪唑，氩气保护，加5mL无水N,N-二甲基甲酰胺，加2ml2mol/L的LDA四氢呋喃溶液，反应5分钟,滴加3.7克(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-环丙基对甲苯磺酸乙酯溶于5mL无水N,N-二甲基甲酰胺的溶液，加热至30℃反应2小时，冷却至室温,乙酸乙酯萃取(3×50mL),合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到产物3.25克，收率为89.9％。
实施例22：(1S)-2-(苯并噻唑-2-砜基)-1-环丙基1-乙基碳酸苄酯的制备。
反应式：
操作步骤：
100mL三口瓶中，加0.95克(1S)-2-(苯并噻唑-2-硫基)-1-环丙基1-乙基碳酸苄酯，加5mL异丙醇，冷却至0℃，滴加0.20克四水合钼酸酸铵溶于3mL30％的双氧水溶液，加毕，室温反应过夜，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到产物0.921克，收率为89.50％。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.323～0.374(4H,m),0.947～1.015(1H,m),3.581-3.867(2H,m),4.242(1H,m),5.438(2H,s),7.416～7.448(7H,m).8.22(2H,m)
MS(ESI):440.1(M+23).
实施例23,(1S)-2-(苯并噻唑-2-砜基)-1-环丙基-1-二甲基叔丁基乙醚的制备
反应式：
操作步骤：
100mL三口瓶中，加1.00克(1S)-2-(苯并噻唑-2-硫基)-1-环丙基-1-二甲基叔丁基乙醚，加8mL异丙醇，30℃下滴加0.20克四水合钼酸酸铵溶于4mL30％的双氧水溶液，加毕，室温反应过夜，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到产物0.856克，收率为78.68％。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.088(6H,m),0.326～0.379(4H,m),0.965～1.020(10H,m),3.435～3.701(2H,dd),7.510～7.532(2H,m),8.135～8.264(2H,m).
MS(ESI):420.1(M+23).
实施例24,(1S)-2-(N-甲基苯并咪唑-2-砜)-1-环丙基-1-二甲基叔丁基乙醚的制备
反应式：
操作步骤：
100mL三口瓶中，加2.92克(2S)-1-(N-甲基苯并咪唑-1-硫基)-2-环丙基-2-二甲基叔丁基乙醚，加20mL异丙醇，冷却至0℃，滴加10mL30％的双氧水溶液，加毕，室温反应过夜，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到产物2.16克，收率为65.03％。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.088～0.379(4H,m),0.965～1.020(1H,m),3.12～3.18(1H,m),3.5(3H,s),3.72～3.85(2H,dd),4.24(3H,s),5.62(2H,s),7.510～7.532(2H,m),8.135～8.264(2H,m).
MS(ESI):325.2(M+1)，
实施例25：(1S)-2-(苯并噻唑-2-砜基)-1-环丙基1-乙基碳酸苄酯的制备。
操作步骤：
100mL三口瓶中，加1.00克(1S)-2-(苯并噻唑-2-硫基)-1-环丙基1-乙基碳酸苄酯，加10mL乙腈，50℃下分批加间氯过氧苯甲酸1.03克，加毕，室温反应2小时，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到产物1.045克，收率为96％。
实施例26：(1S)-2-(1-苯基-1H-四氮唑-5-砜基)-1-环丙基1-乙基碳酸苄酯制备。
反应式：
操作步骤：
100mL三口瓶中，加1.00克式(1S)-2-(1-苯基-1H-四氮唑-5-硫基)-1-环丙基1-乙基碳酸苄酯，加5mL异丙醇，冷却至0℃，滴加0.20克四水合钼酸酸铵溶于3mL30％的双氧水溶液，加毕，室温反应过夜，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到产物0.989克，91.50％收率。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.308～0.353(4H,m),0.945～1.013(1H,m),3.260-3.441(2H,m),4.306(1H,m),5.443(2H,s),7.346～7.631(10H,m).
MS(ESI):451.2(M+23).
实施例27：(1S)-2-(N-甲基苯基咪唑-2-砜基)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-环丙基乙基醚制备
反应式：
操作步骤：
100mL三口瓶中，加3.62克(1S)-2-(N-甲基苯基咪唑-2-巯基)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-环丙基乙基醚制备到20mL乙腈中，冷却至0℃，分批加入2克氯过氧苯甲酸，加毕，室温反应过夜，乙酸乙酯萃取(2×50mL)，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到产物3.58克，91％收率。
MS(ESI):417.2(M+23).
实施例28：(1S)-2-(1-苯基-1H-四氮唑-5-砜基)-1-环丙基甲氧基甲基乙醚制备。
反应式：
操作步骤：
100mL三口瓶中，加3.06克(1S)-2-(1-苯基-1H-四氮唑-5-硫基)-1-环丙基甲氧基甲基乙醚制备，加20mL乙腈，冷却至0℃，分批加入2克氯过氧苯甲酸，加毕，室温反应过夜，乙酸乙酯萃取(2×50mL)，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到产物3.01克，89％收率。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.09～0.41(4H,m)，0.,89～1.02(1H,m),3.12～3.18(1H,m),3.5(3H,s),3.78～3.95(2H,m),5.52(2H,s),7.510～7.532(2H,m),8.135～8.264(2H,m).
MS(ESI):325.2(M+1)，
实施例29,(5Z，7E，22E)-(1S，3R，24S)-1，3，24-三(叔丁基二甲基硅氧基)-24-环丙基-9,10,-开环胆甾-5，7，10(19)，22-四烯的制备
反应式：
操作步骤：
100mL三口瓶中，加0.50克(1S)-2-(苯并噻唑-2-硫基)-1-叔丁基二甲基-1-环丙基乙醚，加0.72克式Ⅲ化合物,氩气保护，加8mL无水四氢呋喃，冷却至-50℃，滴加1.5mL1mol/L的KHMDS的四氢呋喃溶液，加毕反应2小时，饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到产物0.682克，收率为72.13％。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.06(18H,s),0.4-1.03(5H,m),0.59(3H,s),0.87(27H,s),1.13(3H,d),1.15-2.03(12H,m),2.10(1H,m),2.27-2.30(2H,m),4.22(1H,m),4.53(1H,m),4.58(1H,m),4.95(2H,d),5.43(2H,dd),5.67(2H,m),6.43(1H,dd),6.23(1H,dd)
MS(ESI):756.1(M+H).
实施例30,(5Z，7E，22E)-(1S，3R)，-1，3-二(叔丁基二甲基硅氧基)-24S-环丙基甲氧基甲醚-9,10,-开环胆甾-5，7，10(19)，22-四烯的制备
反应式：
操作步骤：
100mL三口瓶中，加0.54克(1S)-2-(1-苯基-1H-四氮唑-5-砜基)-1-甲氧基甲基1-环丙基乙醚，加0.72克式Ⅲ化合物,氩气保护，加15mL无水乙醚，冷却至-80℃，滴加1.8mL1mol/L的NaHMDS的乙醚溶液，加毕反应3小时，饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到产物0.56克，收率为65.2％。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.06(12H,s),0.44-1.09(5H,m),0.59(3H,s),0.87(18H,s),1.13(3H,d),1.15-2.03(12H,m),2.10(1H,m),2.27-2.30(2H,m),3.32(2H,s),4.22(1H,m),4.53(1H,m),4.55(1H,m),4.95(2H,d),5.43(2H,dd),5.48(3H,s),5.67(2H,m),6.43(1H,dd),6.23(1H,dd)
MS(ESI):686.1(M+H).
实施例31,(5Z，7E，22E)-(1S，3R)-1，3二(叔丁基二甲基硅氧基)-24S-环丙基乙基碳酸苄酯-9,10,-开环胆甾-5，7，10(19)，22-四烯的制备
反应式：
操作步骤：
100mL三口瓶中，加0.58克(1S)-2-(苯并噻唑-2-砜基)-1-环丙基1-乙基碳酸苄酯，加0.72克式Ⅲ化合物,氩气保护，加10mL1,4-二氧六环，冷却至-20℃，滴加1.5mL1mol/L的LiHMDS的四氢呋喃溶液，加毕反应2小时，饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到产物0.67克，收率为70.2％。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.07(12H,s),0.41-1.13(5H,m),0.59(3H,s),0.87(18H,s),1.13(3H,d),1.16-2.09(12H,m),2.10(1H,m),2.27-2.30(2H,m),4.22(1H,m),4.53(1H,m),4.63(1H,m),4.95(2H,d),5.32(2H,s),5.43(2H,dd),5.67(2H,m),6.48(1H,dd),6.26(1H,dd),7.32-7.34(5H,m)；
MS(ESI):776.1(M+H).
实施例32,(5Z，7E，22E)-(1S，3R，24S)-1，3，24-三(叔丁基二甲基硅氧基)-24-环丙基-9,10,-开环胆甾-5，7，10(19)，22-四烯的制备
反应式：
操作步骤：
100mL三口瓶中，加0.5克(1S)-2-(N-甲基苯基咪唑-2-砜基)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-环丙基乙醚，加0.72克式Ⅲ化合物,氩气保护，加20mL无水四氢呋喃，冷却至-30℃，滴加0.3ml2mol/L的LDA四氢呋喃溶液，加毕反应2小时，饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到产物0.68克，收率为71.4％。
实施例33,(5Z，7E，22E)-(1S，3R，24S)-1，3，24-三(叔丁基二甲基硅氧基)-24-环丙基-9,10,-开环胆甾-5，7，10(19)，22-四烯的制备
反应式：
操作步骤：
100mL三口瓶中，加0.50克(1S)-2-(苯并噻唑-2-砜基)-1-叔丁基二甲基硅氧基-1-环丙基乙醚，加0.72克式Ⅲ化合物,氩气保护，加10mL无水四氢呋喃，冷却至-30℃，缓慢加入0.075克钠氢(60％)，加毕反应2小时，饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到产物0.55克，收率为57.9％。
实施例34,(5Z，7E，22E)-(1S，3R，24S)-24-环丙基-9,10,-开环胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，24-三醇的制备
反应式：
在三口瓶中加入75毫升甲苯，加入754毫克式(XV)化合物，178毫克蒽，20微升三乙胺，在室温下，用高压紫外灯照射(UV-immersion lamp TQ150Z-2)1.5小时，过滤，旋转蒸发去除溶剂，用乙酸乙酯：石油醚＝1:5柱层析除去光敏剂蒽，旋转蒸发去除淋洗剂，得油状物直接用于下步反应。
将上述油状物溶于30毫升四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵2.56克，搅拌，加热升温至60℃，搅拌1小时，冷却至室温，旋转蒸发除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯100毫升，100毫升饱和碳酸氢钠水溶液，分液，油层用水洗两遍，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，用乙酸乙酯为淋洗剂，柱层析纯化，得卡泊三醇276毫克，两步反应总收率为67％。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.57(3H,s),1.04(3H,d),3.42(1H,m),4.23(1H,m),4.43(1H,m),5.00(1H,bs),5.35(1H,bs),5.50(2H,m),6.01(1H,d),6.38(1H,d).
MS(ESI):435.1(M+23).
实施例35,(5Z，7E，22E)-(1S，3R，24S)-24-环丙基-9,10,-开环胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，24-三醇的制备
反应式：
在三口瓶中加入75毫升甲苯，加入685毫克式(XVI)化合物，178毫克蒽，10微升三乙胺，在室温下，用高压紫外灯照射(UV-immersion lamp TQ150Z-2)1.5小时，过滤，旋转蒸发去除溶剂，用乙酸乙酯：石油醚＝1:5柱层析除去光敏剂蒽，旋转蒸发去除淋洗剂，得油状物直接用于下步反应。
将上述油状物溶于30毫升四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵2.56克，搅拌，加热升温至60℃，搅拌1小时，冷却至室温，加入1ml三氟乙酸，室温搅拌3小时，旋转蒸发除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯100毫升，100毫升饱和碳酸氢钠水溶液，分液，油层用水洗两遍，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，用乙酸乙酯为淋洗剂，柱层析纯化，得卡泊三醇222毫克，两步反应总收率为54％。
实施例36,(5Z，7E，22E)-(1S，3R，24S)-24-环丙基-9,10,-开环胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，24-三醇的制备
反应式：
在三口瓶中加入75毫升甲苯，加入775毫克式(XVII)化合物，17.8毫克蒽，10微升三乙胺，在室温下，用高压紫外灯照射(UV-immersion lamp TQ150Z-2)1.5小时，过滤，旋转蒸发去除溶剂，用乙酸乙酯：石油醚＝1:5柱层析除去光敏剂蒽，旋转蒸发去除淋洗剂，得油状物直接用于下步反应。
将上述油状物溶于30毫升四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵2.56克，搅拌，加热升温至60℃，搅拌1小时，冷却至室温，加入0.5克10％钯碳，在1atm氢气下室温搅拌3小时，旋转蒸发除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯100毫升，100毫升饱和碳酸氢钠水溶液，分液，油层用水洗两遍，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，用乙酸乙酯为淋洗剂，柱层析纯化，得卡泊三醇198毫克，两步反应总收率为48％。
实施例37,(5Z，7E，22E)-(1S，3R，24S)-24-环丙基-9,10,-开环胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，24-三醇的制备
在三口瓶中加入75毫升甲苯，加入754毫克式(XV)化合物，178毫克蒽，20微升三乙胺，在室温下，用高压紫外灯照射(UV-immersion lamp TQ150Z-2)1.5小时，过滤，旋转蒸发去除溶剂，用乙酸乙酯：石油醚＝1:5柱层析除去光敏剂蒽，旋转蒸发去除淋洗剂，得油状物直接用于下步反应。
将上述油状物溶于30毫升四氢呋喃中，加入氟化氢铵0.51克，搅拌，加热升温至60℃，搅拌1小时，冷却至室温，旋转蒸发除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯100毫升，100毫升饱和碳酸氢钠水溶液，分液，油层用水洗两遍，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，用乙酸乙酯为淋洗剂，柱层析纯化，得卡泊三醇243毫克，两步反应总收率为59％。
Claims (13)
1.卡泊三醇的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤；
步骤(1)中，式III化合物和式I化合物在有机溶剂中，在碱存在下反应生成式XV化合物；
步骤(2)，式XV化合物在甲苯中，光敏剂蒽存在下，进行光反应生成式XVI化合物；
步骤(3)，式XVI化合物，在有机溶剂中，羟基保护基脱除试剂存在下，制备获得卡泊三醇；
其中，R1选自苄氧羰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基或甲氧基甲基；
R2选自基团。
2.根据权利要求1所述的卡泊三醇的制备方法，其特征在于：R1选自苄氧羰基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基或甲氧基甲基。
3.根据权利要求1所述的卡泊三醇的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的碱选自六甲基二硅胺烷钾盐、六甲基二硅胺烷钠盐、六甲基二硅胺烷锂盐、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂或氢化钠。
4.根据权利要求1所述的卡泊三醇的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，式III化合物和碱的摩尔比为1.0:1.0～1.5。
5.根据权利要求4所述的卡泊三醇的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，式III化合物和碱的摩尔比为1.0:1.0～1.2。
6.根据权利要求1所述的卡泊三醇的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环或乙醚。
7.根据权利要求1所述的卡泊三醇的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，式III化合物和式I化合物的摩尔比为1.0:1.0～1.5。
8.根据权利要求7所述的卡泊三醇的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，式III化合物和式I化合物的摩尔比为1.0:1.0～1.1。
9.根据权利要求1所述的卡泊三醇的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，式III化合物和式I化合物反应的温度为-80℃～-20℃。
10.根据权利要求9所述的卡泊三醇的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，式III化合物和式I化合物反应的温度为-50℃～-30℃。
11.根据权利要求1所述的卡泊三醇的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，式XV化合物和光敏剂的摩尔比为1.0:0.1～1.0。
12.根据权利要求1所述的卡泊三醇的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的光反应温度为0～35℃。
13.根据权利要求1所述的卡泊三醇的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，R1为叔丁基二甲基硅基，三异丙基硅基或叔丁基二苯基硅基，所述的羟基保护基脱除剂为氟化氢铵或四丁基氟化铵；
或者，R1为甲氧基甲基，所述的羟基保护基脱除剂为盐酸、稀硫酸或三氟乙酸。
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