CN101687753A - 生产酮酸及其衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备α－酮酸特别是α－酮甲硫氨酸及其衍生物的方法，以及硫醇在脂肪族醛或芳香族醛的极性反转中的用途。在所述方法中，a)醛与硫醇反应生成相应的二硫缩醛，和b)生成的二硫缩醛然后与亲电试剂在强碱存在下进行反应，并且水解后生成α，α－(二硫代)羧酸和c)通过酸催化的溶剂解使α，α－(二硫代)羧酸反应生成α－酮酸或其衍生物，同时释放出硫醇。

Description

生产酮酸及其衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种新的制备α-酮酸特别是α-酮甲硫氨酸及其衍生物的方法。
背景技术
α-酮酸是重要的产品并可特别用于在慢性肾衰竭的治疗中用于补充氨基酸(Jungers et al.，Blood Purification 1988，6，299-314 and Clasen et al.，Med.Klin.1978，73，1403-1408)。
在文献中已经描述了多种合成α-酮酸的方法，包括使格氏试剂与草酸二烷基酯反应并随后使所得到的酯水解生成游离的酸(Rambaud et al.，Synthesis 1988，564 and Macritchie et al.，Tetrahedron：Asymmetry 1997，8，3895)。酰氰的酸性催化水解同样可也生成α-酮酸(Nozaki et al.，Tetrahedron：Asymmetry 1993，4，2179)。Billek报导了制备一系列α-酮酸的方法。在该制备方法中，在碱性反应条件下使亚烷基乙内酰脲水解(Billek，Monath.Chem.1961，92，343-352)。
α-酮酸还可以由相应的醛与二氧化碳通过极反转反应来制备。使醛经受极反转的一种方法是形成环二噻烷，用强碱使环二噻烷去质子化可以形成碳负离子。这种碳负离子随后可与二氧化碳反应。所述环二噻烷最终在氧化条件下(例如用汞盐)裂解，从而生成所期望的α-酮酸。
Figure G2008800239551D00011
根据Corey和Seebach的研究(Corey et al.，Angew.Chem.1965，77，1134-1136和Seebach et al.，J.Org.Chem.1975，40，231-237)，通常使用二硫醇化物以合成环二硫缩醛(二噻烷)。这样做特别容易成功，其原因在于优先形成环二噻烷，因为所形成的五元环或六元环具有高的热力学稳定性。用二硫醇化物的环化在动力学上更优。然而，恰恰这种高稳定性却是非常不利的，因为它使二噻烷环的裂解变得极端复杂，因此只有在化学上非常苛刻的条件下才成功生成所期望的α-酮酸。通常用氧化法使二噻烷裂解(Seebach，Synthesis 1969，17-36)。因此，不可能分离并重复利用二硫醇化物，因为硫在分离中会被氧化然后与汞盐形成微溶的盐并沉淀。这种方法另一缺点在于合适的二硫醇化物(例如，1，2-乙二硫醇或1，3-丙二硫醇)的成本高且量少，而其需要大规模使用。这些问题使得上述极反转方法的工业用途不具吸引力。
有文献描述了短链硫醇(例如，甲硫醇)与醛反应生成相应的硫缩醛的一些示例(Trofimov et al.，J.Org.Chem.USSR 1972，8，2036和Rothstein et al.，J.Chem.Soc.1940，1563)。此外，也已知这些二硫缩醛可与各种各样的亲电试剂一起用于极反转反应。然而，仅有一篇芳香族硫缩醛能成功地与CO2在极反转反应中起反应的文献实例(Micetich et al.，Heterocycles 1985，23，585-592)。
α-酮甲硫氨酸构成了一种特殊的α-酮酸，因为其是在有机体内D-甲硫氨酸转化成L-甲硫氨酸的过程中作为中间体形成的。α-酮甲硫氨酸可以通过众多合成路线获得，这在文献中已有记载。此外，根据文献，一些盐及其他衍生物，例如酮甲硫氨酸酯，也是已知的。制备α-酮甲硫氨酸的方法原则上可以分为化学和生物化学方法：
a)生物化学合成：
Meister在L-氨基氧化酶催化下通过甲硫氨酸的氧化以77％的产率得到了α-酮甲硫氨酸(Meister，J.Biol.Chem.1952，197，309)。在此之前，Waelsch等人指出，存在于肝中的氨基氧化酶可以将甲硫氨酸转化成α-酮甲硫氨酸(Waelsch et al.，J.Am.Chem.Soc.1938，61，2252)。
Mosbach等人同样也描述在L-氨基氧化酶催化下通过甲硫氨酸的氧化制备α-酮甲硫氨酸的方法。在该制备方法中，使用了固定的Providencia sp.PCM 1298细胞(Mosbach et al.Enzyme Microb.Technol.1982，4，409)。
借助于生物系统制备α-酮甲硫氨酸或其衍生物的方法，不论是使用纯化的酶或者整个细胞，其缺点在于，通常时空产率较低并且分离及产物纯化工艺复杂。在使用高纯度酶的情况下，另一个因素是酶的研制、生产和纯化非常昂贵和复杂，并且已经使用过的酶的重复利用通常是不可能的。
b)化学合成：
在1957年，Sakurai等人发表了制备α-酮甲硫氨酸的第一条化学合成路线。作为关键步骤，用稀盐酸使α-甲草酰-γ-甲基巯基丙酸酯水解生成α-酮甲硫氨酸(Sakurai et al.，J.Biochem.1957，44，9，557)。
几乎同时，Yamada等人在第一次尝试经由α-肟酯(其已经作为中间体形成，但仅仅以较低的产率获得)制备α-酮甲硫氨酸之后，发表了相同的合成路线(Chibata et al.，Bull.Agr.Chem.Soc.Japan 1957，21，336)。
Sakurai和Yamada公开的方法的主要缺点在于形成了大量的盐，这使得大规模推广变得不可能。此外，该合成路线不是原子经济性(atom-economic)，因为在合成步骤中一些分子作为二氧化碳被除去并因此失去。这种合成路线的大规模推广也因此变得过于昂贵且不经济。
最近在专利申请WO 06-72711中发表了可以由丁二烯制备α-酮甲硫氨酸。在此制备方法中，丁二烯被选择性氧化成不饱和的单环氧化物然后通过与水的酸催化开环转化成相应的1，2-二醇。该1，2-二醇随后被氧化生成α，β-不饱和α-酮酸，并且随后MeSH的1，4-加成生成α-酮甲硫氨酸。
该方法的缺点在于需要使用昂贵的丁二烯作为反应物。也许，将来丁二烯的价格又将有较大的上涨，取决于原油的价格。WO 06-727211中描述的方法的另一缺点是，现有的设备没有一个可用于生产甲硫氨酸或MHA，因此必须为所述的每道独立工序建造新的生产设备。WO 06-72711中描述的合成路线总是生成游离的α-酮甲硫氨酸，其不稳定且很难分离。
α-酮甲硫氨酸及其衍生物，例如其盐或酯，是特别重要的化合物，因为它们可构成甲硫氨酸和甲硫氨酸羟基类似物(MHA)的替代物作为动物饲料添加剂。
在1942年，Rudolph等人报道了α-酮甲硫氨酸的钠盐可用作D，L-甲硫氨酸的替代物，而且其可促进幼鼠的发育(Rudolph et al.，J.Biol.Chem.1942，145，210)。
已有多次表明α-酮甲硫氨酸可提供L-甲硫氨酸和L-半胱氨酸生物合成所需的硫(Sizer et al.，Poultry Sci.1964，44，673；Baker et al.，Poultry Sci.1975，54，584 and Baker，J.Nutr.1976，106，1376)。
此外，Baker和Harter指出，与L-甲硫氨酸(100％)和MHA(53％)相比，α-酮甲硫氨酸在鸡的发育方面具有83％的相对生物效价(biological value)(Baker and Harter，Proceedings of the Society for Experimental Biology andMedicine 1977，156，201)。各种甲硫氨酸衍生物的相对生物效价，包括酮甲硫氨酸的(与L-甲硫氨酸相比为90％)，被Baker公开在“Utilization ofPrecursors for L-Amino Acids”的第39页。
WO 06-72711中描述了使用酮甲硫氨酸及其盐和酯和氨化物作为动物饲料添加剂。
发明内容
为了克服现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种改进的、更加环境友好的、可大规模实行的制备酮酸特别是α-酮甲硫氨酸及其衍生物的方法，所述α-酮甲硫氨酸及其衍生物可作为动物饲料添加剂甲硫氨酸或MHA的代替物。
本发明的方法实现了该目的。
本发明提供一种制备通式(I)或(II)的α-酮酸及其衍生物的方法。
其中
R1是支链化的或直链的C1-C18烷基、C5-C8环烷基、乙烯基、烯丙基，C6-C10芳基-C1-C4亚烷基，优选苯甲基，或C4-C9杂芳基-C1-C4亚烷基，优选4-咪唑基亚甲基或3-吲哚基亚甲基，其中R1是任选取代的，
R2是-OR”’或-NR’R”，其中R’和R”可以相同或不同，并各自是氢原子或者支链化的或直链的C1-C6烷基，和R”’是氢原子、支链化的或直链的C1-C8烷基、C5-C8环烷基、烯丙基或苯甲基，其中R’、R”和/或R”’中的烷基是任选取代的，或者R”’是碱金属离子、碱土金属离子或一价或二价的过渡金属离子，
R3相同或不同，并且为氢原子、支链化的或直链的C1-C8烷基、烯丙基或苯甲基，其中烷基和/或苯甲基是任选取代的，或者两个R3基团一同是C2-C8亚烷基(alkanediyl)并一起成环，或者两个R3以及R”’基团共同属于通式-R3(CH-)R”’的C3-C8次烷基(alkanetriyl)的一部分并且一起形成双环基团。
其中
a)醛R1CHO与两个相同或不同的式R4SH的硫醇反应生成相应的二硫缩醛，其中R4是支链化的或直链的、任选取代的C1-C6烷基、C5-C8环烷基、烯丙基或苯甲基，
b)生成的二硫缩醛与含羰基的亲电试剂例如二氧化碳、光气、氯甲酸酯、正甲酸酯或碳酸二烷基酯在强碱存在下进行反应并且水解后生成式(III)的α，α-(二硫代)羧酸或其衍生物
Figure G2008800239551D00051
其中R5可以是氢原子或支链化的或直链的C1-C6烷基，并且R4和R1基团各自如前所定义，和
c)在至少1摩尔当量的水存在下，通过酸催化的溶剂解使式(III)的α，α-(二硫代)羧酸或其衍生物转化，同时释放式R4SH的硫醇，从而生成通式(I)或(II)的α-酮酸或其衍生物。
R1中提及的基团可以任选被-SH、-SCH3、-COOH、-CONH2、-CHO、胍基、-OH、-NR’R”或-SS-CH2-C(H)NH2-CO2H取代，其中R’和R”各自如前所定义。
R1优选是乙烯基或支链化的或直链的、任选取代的C1-C8烷基，优选乙烯基，或者支链化的或直链的、任选取代的C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
R1最优选是乙烯基、正丙基或2-(甲硫基)乙基，特别是2-(甲硫基)乙基。
R2优选是-OR”’，其中R”’是氢原子或者支链化的或直链的C1-C4烷基。
R3独立地优选为氢原子，支链化的或直链的、任选取代的C1-C4烷基，特别是异丙基或异丁基，或者两个R3基团一起是C2-C4亚烷基并一起成环，或者两个R3以及R”’基团一起属于通式-R3(CH-)R”’的C3-C6次烷基(alkanetriyl)的一部分并且一起形成双环基团。
R4优选是甲基或乙基，特别是甲基。
在本发明的方法中，最初形成非环状的二硫缩醛(步骤a)
在a)中获得的二硫缩醛在碱存在下与含羰基的亲电试剂通过极反转反应转化成α，α-(二硫代)羧酸或其衍生物(步骤b)，所述含羰基的亲电试剂例如二氧化碳、光气、氯甲酸酯、正甲酸酯或碳酸二烷基酯。使用的亲电试剂优选是二氧化碳，其可以以气态、固态(例如干冰)或液态(以超临界形式或作为溶剂)的形式使用。
对于b)中首先进行的去质子化，特别适用其对应酸具有＞20的pKa值的碱。此处优选的碱是烷基锂化合物，特别是正丁基锂和叔丁基锂，以及金属氨化物和氢化物，特别是氨基钠和氢化钠，以及单独或与螯合配体(例如冠醚)结合的金属氢氧化物或碳酸盐，优选与18-冠-6结合的氢氧化钾或碳酸钾。
b)中使用上述碱的去质子化优选在非质子有机溶剂或超临界状态的二氧化碳或液氨中进行。特别优选的是醚例如四氢呋喃，烷基亚砜例如DMSO二甲亚砜，芳族化合物例如甲苯，脂肪族和环族的烷烃例如正己烷和环己烷，以及烷基酰胺例如DMF。
所述反应有利的温度是-80℃至100℃，优选-30℃至25℃。
水溶液中的水解优选在1-14的PH范围内进行，优选在PH 1-4或PH9-13的范围内进行。
通常，在-20℃至100℃优选0至30℃的温度下进行水解。
其后，在步骤c)中，使步骤b)中形成的α，α-(二硫代)羧酸或其衍生物进行酸催化的溶剂解，同时释放硫醇或其盐，而在每种情况下取决于所使用的溶剂的产物可以是例如，游离的α-酮酸和其盐、α-酮酯、α-酮酰胺、α-酮酸的缩酮衍生物或α-酮酯的缩酮衍生物(参见路线图)。
应当理解，溶剂解是指α，α-(二硫代)羧酸与溶剂的反应，例如，水解(与水的反应)。
溶剂解通常在酸催化下，于20-200℃优选50-150℃的温度下进行。优选的催化剂是例如对甲苯磺酸、CF3SO3H，以及无机酸例如HCl或H2SO4，或非亲核性的强有机酸。
形成的式R4SH的硫醇可以通过真空、通过引入惰性气体或通过另一个适用的分离过程(例如相分离、结晶、络合物形成法或沉淀法)从反应混合物除去，并回收，由此随后可在极反转反应中重复使用。
Figure G2008800239551D00071
在一个具体实施方案中，在c)中酸催化的溶剂解中使用水作为溶剂。在这种情况下，生成游离的式(I)的α-酮酸，其中R2＝OR”’，R”’是氢原子且R1如前所定义。
在另一个具体实施方案中，在c)中酸催化的溶剂解中使用醇R”’OH作为溶剂，其中R”’是支链化的或直链的C1-C8烷基、C5-C8环烷基、烯丙基或苯甲基，并且烷基是可任选取代的。在这种情况下，生成式(I)的α-酮酯，其中R2＝OR”’，R”’如上文所定义且R1如前所定义。
在又一个具体实施方案中，在c)中酸催化的溶剂解中使用二醇HO-R3-OH作为溶剂，其中R3是支链化的或直链的、任选取代的C2-C8亚烷基。在这种情况下，生成式(II)的环缩酮，其中R2＝OR”’，其中R”’＝H，R3如上文所定义且R1如前所定义。
在又一个具体实施方案中，在c)中的酸催化的溶剂解中使用式HOR(CHOH)R”’OH的三醇作为溶剂，其中R3和R”’一起属于通式为-R3(CH-)R”’的支链化的或直链的、任选取代的C3-C8次烷基的一部分。在这种情况下，生成式(II)的双环缩酮酯，其中R2＝OR”’，R”’和R3各自如上文所定义且R1如前所定义。
在又一具体实施方案中，在c)中的酸催化的溶剂解中使用胺HNR’R”作为溶剂，其中R’和R”可以相同或不同，且各自是氢原子或支链化的或直链的C1-C6烷基，其中R’和R”不能同时为氢原子。在这种情况下，生成式(I)的氨化物，其中R2＝NR’R”且R’和R”各自如上文所定义
在本发明制备α-酮酸及其衍生物的方法中，a)中生成的二硫缩醛也可以起保护基的作用，加入二氧化碳(b))以后，又可在酸存在下通过减压下的溶剂解(c))或者通过引入惰性气体(例如氮气)将其除去。优点在于通过循环流程可以回收并重复使用释放出的硫醇。
在α-酮甲硫氨酸的情况下，在a)中，使3-(甲硫基)丙醛(＝3-甲基巯基丙醛(MMP))与甲硫醇(MeSH)反应或者直接由丙烯醛通过加入三倍的甲硫醇来制备二硫缩醛都是有利的。
Figure G2008800239551D00081
Me＝甲基
与现有技术相比，本发明的方法可以以较高的产率制备α-酮酸或其衍生物，这构成了极大的经济优势。
此外，本发明的方法可以沿用现有的制备3-(甲硫基)丙醛的设备，即制备丙烯醛和甲硫醇的设备，这与WO 06-72711中公开的方法形成鲜明的对比。
本发明的方法还对环境有好，因为其优选使用二氧化碳作为C-1单元，由此有助于气候保护(京都议定书)。
与WO 06-72711中公开的由丁二烯制备α-酮甲硫氨酸的方法相比，本发明的方法具有高的灵活性，因为α-酮酸本身及其所有的衍生物例如酯、缩酮等都可以直接制备得到。
本发明进一步提供式(IV)的中间体，
Figure G2008800239551D00091
其中
R1是支链化的或直链的C1-C18烷基、C5-C8环烷基、乙烯基、烯丙基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基，优选苯甲基、或C4-C9杂芳基-C1-C4亚烷基，优选4-咪唑基亚甲基或3-吲哚基亚甲基，其中R1是任选取代的，
R2是-OR”’或-NR’R”，其中R’和R”可以相同或不同，且各自是氢原子或支链化的或直链的C1-C6烷基，和R”’是氢原子、支链化的或直链的C1-C8烷基、C5-C8环烷基、烯丙基或苯甲基，其中R’、R”和/或R”’中的烷基是任选取代的，或者R”’是碱金属离子、碱土金属离子或一价或二价的过渡金属离子，
R4相同或不同，并可以是支链化的或直链的、任选取代的C1-C6烷基、C5-C8环烷基、烯丙基或苯甲基。
优选其中R1是任选取代的C1-C4烷基特别是CH3SCH2CH2的本发明的式(IV)的中间体。
本发明进一步提供式R4SH的硫醇在脂肪族醛和/或芳香族醛的极反转中的用途，其中R4是支链化的或直链的、任选取代的C1-C6烷基、C5-C8环烷基、烯丙基或苯甲基。
具体实施方式
实施例
实施例1：
由3-(甲硫基)丙醛(1)制备1，1，3-三(甲硫基)丙烷(2)
Figure G2008800239551D00092
Me＝甲基
在0℃下用HCl(g)使3-(甲硫基)丙醛(1)(1.44mol、150g)饱和，然后在0℃下于30分钟内直接逐滴加入到MeSH(6.25mol、300g)中。将反应混合物加热至20℃并在20℃下搅拌24h。在减压下除去过量的MeSH之后，GC分析显示以下产物分布：91％的硫缩醛(2)和8％的3-(甲硫基)丙醛(1)。为了进一步纯化，将该混合物溶于乙醚并用30％的焦亚硫酸钠(Na2S2O5)水溶液洗涤。相分离后，用MgSO4干燥有机相。除去溶剂后，获得浅黄色油状的硫缩醛(2)(168g，产率＝64％，GC纯度＝98％)。
1，1，3-三(甲硫基)丙烷(2)的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝2.01-2.05(m，2H，CH2)，2.11(s，9H，3×SCH3)，2.71(t，3J＝7.3Hz，2H，CH2)，3.83(t，3J＝7.3Hz，1H，CH)
1，1，3-三(甲硫基)丙烷(2)的13C NMR(125.8MHz，CDCl3：δ＝12.6(2×SCH3)，15.5(SCH3)，32.0(CH2)，33.9(CH2)，53.0(C(SCH3)2)
实例2：
由丙烯醛(3)制备1，1，3-三(甲硫基)丙烷(2)
Figure G2008800239551D00101
在-78℃搅拌下，于15分钟内，将丙烯醛(3)(89mmol，5.0g)逐滴加入到MeSH(358mmol，17.2g)中，所述MeSH已经在0℃下用HCl气体饱和。将此混合物慢慢加热至20℃，然后在20℃下再搅拌24h。在减压下除去过量的MeSH之后，将该混合物溶于乙醚并用30％的焦亚硫酸钠水溶液洗涤。相分离后，用MgSO4干燥有机相。蒸镏(在1.2mbar 88℃)后，获得浅黄色油状的纯的硫缩醛(2)(11.4g，产率＝70％，GC纯度＝98％)。NMR表征给出与实施例1中相同的数据。
实施例3：
通过1，1，3-三(甲硫基)丙烷(2)与干冰(CO2)的极反转反应制备2，2，4-三(甲硫基)丁酸(4)。
在三颈瓶中于保护气体氛围下，将1，1，3-三(甲硫基)丙烷(2)(3.65g，20mmol)溶解于50ml的无水THF中。随后，在-20℃搅拌下，缓慢地逐滴加入丁基锂的正己烷溶液(14ml，1.6M)。在此过程中，溶液变成亮黄色。在此温度下继续搅拌2h后，在-70℃下逐份加入预先在无水THF中洗涤过的无水干冰(CO2，10g)。将所述反应溶液慢慢解冻至20℃，并加入10％的KOH水溶液(80ml)。相分离后，用10％的KOH水溶液(2×50ml)洗涤有机相。合并的KOH相用乙醚洗涤(3×30ml)，然后在冷却的同时用浓HCl小心地调整至PH＝1。用乙醚萃取产物(3×50ml)。随后用Na2SO4干燥合并的醚相，过滤后，在旋转蒸发仪上浓缩。获得淡黄色油状的2，2，4-三(甲硫基)丁酸(4)(4.3g，产率＝95％)，其静置后会缓慢地结晶。
2，2，4-三(甲硫基)丁酸(4)的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝2.12(s，6H，2×SCH3)，2.14(s，3H，SCH3)，2.22-2.26(m，2H，CH2)，2.67-2.70(m，2H，CH2)
2，2，4-三(甲硫基)丁酸(4)的13C NMR(125.8MHz，CDCl3)：δ＝12.5(2×SCH3)，15.6(C-5)，29.7(C-3)，34.6(C-4)，63.5(C-2)，175.3(CO2H)
实施例4：
由相应的α，α-(二甲硫基)羧酸(4)制备2，2，4-三(甲硫基)丁酸钙(5)。
Figure G2008800239551D00112
将16.6g的2，2，4-三(甲硫基)丁酸(4)溶解于140ml H2O和35ml丙酮的混合物中。随后，在20℃强烈搅拌下，缓慢地逐滴加入6.2g乙酸钙(93％)和22ml H2O的溶液。很快就有白色固体沉淀析出，30分钟后将其滤出。所得到的白色固体用H2O洗涤两次，每次用200ml H2O，然后用200ml丙酮和200ml乙醚洗涤，并在干燥箱中干燥。总共分离出17.7g 2，2，4-三(甲硫基)丁酸钙(5)(M＝490.8g/mol，产率＝98％)。
2，2，4-三(甲硫基)丁酸钙(5)的1H NMR(500MHz，DMSO-D6)：δ＝1.93(s，6H，2 SCH3)，1.95-1.99(m，2H，CH2)，2.05(s，3H，SCH3)，2.52-2.55(m，2H，CH2)
实施例5：
通过1，1，3-三(甲硫基)丙烷(2)与气态CO2的极反转反应制备2，2，4-三(甲硫基)丁酸(4)
Figure G2008800239551D00121
在三颈瓶中于保护气体氛围下，将1，1，3-三(甲硫基)丙烷(2)(3.65g，20mmol)溶解于50ml的无水THF中。随后，在-20℃搅拌下，缓慢地逐滴加入丁基锂的正己烷溶液(14ml，1.6M)中。在此过程中，溶液变成亮黄色。在此温度下再持续搅拌2h后，在-70℃下30分钟内，经由玻璃料(frit)通入气态干CO2。将所述反应溶液慢慢解冻直至达到20℃，在此温度加入10％的KOH水溶液(80ml)。相分离后，用10％的KOH水溶液(2×50ml)洗涤有机相。合并的KOH相用乙醚洗涤(3×30ml)，然后在冷却的同时用浓HCl小心地调整至PH 1。用乙醚(3×50ml)萃取产物。随后用Na2SO4干燥合并的醚相，过滤后，在旋转蒸发仪上浓缩。获得淡黄色油状的2，2，4-三(甲硫基)丁酸(4)(4.1g，产率＝90％)，其静置后会缓慢地结晶。NMR表征给出与实施例3中相同的数据。
实施例6：
在异丙醇存在下由2，2，4-三(甲硫基)丁酸(4)通过除去硫醇制备酮甲硫氨酸异丙酯(6)
Figure G2008800239551D00122
将0.1mol 2，2，4-三(甲硫基)丁酸(4)(22.6g)溶解于200ml甲苯和200ml异丙醇的混合物中。随后，加入2.0当量的H2O(3.6ml)和一小刮刀(onespatula-tip)的对甲苯磺酸单水合物。将全部混合物加热至沸点并回流搅拌3h。冷却后，加入150ml水并将混合物用乙醚萃取三次，每次用100ml的乙醚。随后合并的醚相用稀的碳酸氢钠溶液洗涤至中性，然后用硫酸镁干燥。过滤后，用旋转蒸发仪除去全部溶剂。得到淡黄色油状的酮甲硫氨酸异丙酯(6)(14.5g，产率＝76％)。
酮甲硫氨酸异丙酯(6)的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.35(d，3J＝6.3Hz，6H，2 CH3)，2.14(s，3H，SCH3)，2.79(t，3J＝7.2Hz，2H，CH2)，3.15(t，3J＝7.2Hz，2H，CH2)，5.15(quint，3J＝6.3Hz，1H，CH)
C8H14O3S(6)(M＝190.26g/mol)的元素分析结果：C 50.50；H 7.43；S16.85发现：C 50.66；H 7.57；S 16.52
实施例7：
在乙二醇存在下由2，2，4-三(甲硫基)丁酸(4)通过除去硫醇制备酮甲硫氨酸乙二醇缩酮(7)
Figure G2008800239551D00131
将0.1mol 2，2，4-三(甲硫基)丁酸(4)(22.6g)溶解于200ml乙二醇(1，2-乙二醇)中。随后，加入1.1当量的H2O(1.8ml)和一小刮刀的对甲苯磺酸单水合物。将全部混合物加热至50℃，并经由玻璃料(frit)往溶液通入稳定的氮气流。4h后，往反应混合物加入300ml水并用乙醚萃取三次，每次用100ml乙醚。用MgSO4干燥合并的醚相。过滤后，用旋转蒸发仪除去醚。随后，往以缩酮形式保护的酯中加入100ml甲醇和100ml 2M NaOH溶液，并使混合物在20℃下搅拌2h。此后，用浓HCl将溶液酸化至pH＝1并用乙醚萃取三次，每次用100ml的乙醚。随后用MgSO4干燥合并的醚相。过滤后，除去醚并从二氯甲烷和正己烷的混合物中结晶出粗产物。得到13.0g白色结晶固体(7)(产率＝68％，M＝192.23g/mol，熔点：74℃(结晶自二氯甲烷/正己烷))。
2-(2-(甲硫基)乙基)-1，3-二氧戊环-2-羧酸(7)的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝2.11(s，3H，SCH3)，2.24-2.28(m，2H，CH2)，2.58-2.61(m，2H，CH2)，4.07-4.14(m，4H，OCH2CH2O)
2-(2-(甲硫基)乙基)-1，3-二氧戊环-2-羧酸(7)的13C MR(125.8MHz，CDCl3)：δ＝15.5(SCH3)，27.1(CH2)，34.9(CH2)，66.1(2 OCH2)，105.9(C)，174.1(COO)
C7H12O4S(7)(M＝192.24g/mol)的元素分析结果：C 43.74；H 6.29；S16.68发现：C 43.80；H 6.25；S 16.61
实施例8：
在丙三醇存在下由α，α-(二烷硫基)丁酸(4)通过除去硫醇直接制备酮甲硫氨酸缩酮酯(8a)/(8b)
Figure G2008800239551D00141
将0.1mol 2，2，4-三(甲硫基)丁酸(4)(22.6g)溶解于100ml丙三醇(1，2，3-丙三醇)中。随后，加入1.1当量的H2O(1.8ml)和一小刮刀的对甲苯磺酸单水合物。将全部混合物加热至70℃并施加750mbar的真空。5.5h后，往反应混合物中加入300ml水并和乙醚萃取三次，每次用100ml乙醚。用MgSO4干燥合并的醚相。过滤后，用旋转蒸发仪除去醚，并从二氯甲烷和正己烷的混合物中结晶出油状的粗产物((8a)∶(8b)的比＝70∶30)。主产物(8a)以无色针状的形式结晶出(9.2g，产率＝45％，M＝204.25g/mol，熔点：39.5℃(结晶自二氯甲烷/正己烷))。
4-(2(甲硫基)乙基)-2，5，8-三氧双环[2.2.2]辛烷-3-酮(8a)的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝2.13(s，3H，SCH3)，2.17-2.20(m，2H，CH2)，2.65-2.68(m，2H，CH2)，4.12-4.13(m，4H，2 CH2)，4.76(s，1H，CH)
4-(2(甲硫基)乙基)-2，5，8-三氧双环[2.2.2]辛烷-3-酮(8a)的13C NMR(125.8MHz，CDCl3)：δ＝15.4(SCH3)，26.9(CH2)，33.2(CH2)，66.5(2 OCH2)，70.9(CH)，92.9(C)，166.2(COO)
C8H12O4S(8a)(M＝204.25g/mol)的元素分析结果：C 47.04；H 5.92；S15.70发现：C 47.21；H 5.93；S 15.69
实施例9：
1，1-二(甲硫基)丁烷(10)的制备
Figure G2008800239551D00151
在0℃下用HCl(g)使10.0g的丁烷(9)(139mmol)饱和，然后在0℃下于25分钟内逐滴直接加入到MeSH(624mmol，30.0g)中。将反应混合物加热至20℃并在20℃下搅拌17h。为了进一步纯化，将该混合物溶于乙醚并用30％的焦亚硫酸钠水溶液洗涤。相分离后，用Na2SO4干燥有机相。除去溶剂后，获得透明无色油状的硫缩醛(10)(17.3g，产率＝83％，GC纯度＝98％)。其NMR数据与文献中的相同。
实施例10：
通过1，1-二(甲硫基)丁烷(10)与干冰(CO2)的极反转反应制备1，1-二(甲硫基)戊酸(11)。
在氮气氛围下将1，1-二(甲硫基)丁烷(10)(1.26g)先加入25ml无水THF中并冷却至-20℃。随后，在-20℃下于5分钟内逐滴加入11mmol 1.6M的n-BuLi的正己烷溶液(7.0ml)，并将混合物搅拌2h。在-78℃下将透明的浅黄色反应溶液逐滴加入到15g干冰中并搅拌36h，在此过程中，将温度升至20℃，过夜。随后，将反应混合物与40ml的10％ KOH溶液混合，并分离两相。有机相用KOH水溶液洗涤两次，每次用25ml 10％ KOH水溶液，合并的KOH相用甲基叔丁醚(MTBE)洗涤三次，每次用25ml的甲基叔丁醚(MTBE)。然后用浓HCl(aq)酸化(pH 1)KOH相并用MTBE萃取四次，每次使用25ml MTBE。随后用MgSO4干燥合并的醚相并用旋转蒸发仪浓缩。获得白色固体状的2，2-(二甲硫基)戊酸(11)(1.0g，产率＝51.5％，熔点：85℃(从氯仿、甲醇和乙酸的混合物重结晶))。
2，2-(二甲硫基)戊酸(11)的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.96(t，3J＝7.4Hz，3H，C5H3)，1.50-1.60(m，2H，C4H2)，1.88-1.94(m，2H，C3H2)，2.10(s，6H，2×SCH3)，11.5(bs，1H，C1OOH)
2，2-(二甲硫基)戊酸(11)的13C NMR(125.8MHz，CDCl3)：δ＝12.5(2×SCH3)，14.0(C-5)，15.1(C-4)，36.9(C-3)，64.6(C-2)，176.3(C-1)
实施例11：
在水和乙醇存在下由2，2-(二甲硫基)戊酸(11)通过除去硫醇制备2-氧代戊酸乙酯(12)
将0.1mol 2，2-(二甲硫基)戊酸(11)(19.4g)溶解于150ml的甲苯中，并与2.0当量的H2O(3.6ml)和一小刮刀的对甲苯磺酸单水合物混合。随后，将混合物加热至沸点，并经由玻璃料(frit)往溶液通入氮气流。回流3h后，将反应混合物冷却至80℃，并与200ml的甲醇和另一小刮刀的对甲苯磺酸单水合物混合。再回流3h后，将混合物冷却至20℃，加入200ml的水，混合物用乙醚萃取三次，每次使用100ml的乙醚。随后用稀的碳酸氢钠溶液将合并的醚相洗涤至中性，并用硫酸镁干燥。过滤后，用旋转蒸发仪除去全部溶剂。得到浅黄色油状的2-氧代戊酸乙酯(12)(10.2g，产率＝71％)。
2-氧代戊酸乙酯(12)的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.97(t，3J＝7.3Hz，3H，C5H3)，1.37(t，3J＝7.3Hz，3H，OCH2CH 3)，1.67(sext，3J＝7.3Hz，2H，C4H2)，2.81(t，3J＝7.3Hz，2H，C3H3)，4.32(q，3J＝7.3Hz，2H，OCH 2CH3)
2-氧代戊酸乙酯(12)的13C NMR(125.8MHz，CDCl3)：δ＝13.5(OCH2 CH3)，14.0(C-5)，16.6(C-4)，41.2(C-3)，62.3(OCH2CH3)，161.4(C-1)，194.7(C-2)
实施例12：
在水存在下由2，2-(二甲硫基)戊酸(11)通过除去硫醇制备2-氧代戊酸(13)
Figure G2008800239551D00171
将10.0mmol 2，2-(二甲硫基)戊酸(11)(19.4g)悬浮于30ml的发烟盐酸(37％)中，并与一小刮刀的对甲苯磺酸单水合物混合。随后，将混合物加热至沸点并搅拌5h。施加750mbar的真空。反应后，用100ml水稀释混合物，并用乙醚萃取三次，每次使用80ml的乙醚。合并的有机相用碳酸氢钠溶液洗涤三次，每次使用100ml的碳酸氢钠溶液。随后用浓盐酸将合并的水相酸化至pH＝1，并用乙醚萃取三次，每次使用100ml的乙醚。用MgSO4干燥合并的醚相并过滤，在室温下将滤液减压浓缩至干燥。得到无色油状的2-氧代戊酸(13)(0.72g，产率＝62％)
2-氧代戊酸(13)的1H NMR(500MHz，DMSO-D6)：δ＝0.88(t，3J＝7.4Hz，3H，C5H3)，1.53(sext，3J＝7.4Hz，2H，C4H2)，1.96(t，3J＝7.4Hz，2H，C3H3)，13.5(bs，1H，COOH)
2-氧代戊酸(13)的13C NMR(125.8MHz，DMSO-D6)：δ＝13.64(C-5)，16.37(C-4)，40.56(C-3)，163.28(C-1)，196.93(C-2)

Claims (17)

1.一种制备通式(I)或(II)的α-酮酸及其衍生物的方法
Figure A2008800239550002C1
其中
R1是支链化的或直链的C1-C18烷基、C5-C8环烷基、乙烯基、烯丙基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基或C4-C9杂芳基-C1-C4亚烷基，其中R1是任选取代的，
R2是-OR’”或-NR’R”，其中R’和R”相同或不同，并各自是氢原子或者支链化的或直链的C1-C6烷基，R’”是氢原子、支链化的或直链的C1-C8烷基、C5-C8环烷基、烯丙基或苯甲基，其中R’、R”和/或R’”中的烷基是任选取代的，或者R’”是碱金属离子、碱土金属离子或一价或二价的过渡金属离子，
R3相同或不同，并且是氢原子、支链化的或直链的C1-C8烷基、烯丙基或苯甲基，其中烷基和/或苯甲基是任选取代的，或者两个R3基团一起是C2-C8亚烷基并一起成环，或者两个R3和R’”基团共同属于通式-R3(CH-)R’”的C3-C8次烷基的一部分并且一起形成双环基团，
其中
a)醛R1CHO与相同或不同的式R4SH的硫醇反应生成相应的二硫缩醛，其中R4是支链化的或直链的、任选取代的C1-C6烷基、C5-C8环烷基、烯丙基或苯甲基，
b)生成的二硫缩醛与含羰基的亲电试剂在强碱存在下进行反应，并且水解后生成式(III)的α，α-(二硫代)羧酸或其衍生物
Figure A2008800239550002C2
其中R5是氢原子或支链化的或直链的C1-C6烷基，并且R4和R1基团各自如前所定义，和
c)在至少1摩尔当量的水存在下，通过酸催化的溶剂解使式(III)的α，α-(二硫代)羧酸或其衍生物转化生成通式(I)或(II)的α-酮酸或其衍生物，同时释放式R4SH的硫醇。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于测得的b)中去质子化所使用的强碱的对应酸具有＞20的pKa值。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于b)中的去质子化在非质子有机溶剂或液态超临界二氧化碳或液氨中进行。
4.如权利要求1-3中一项或多项的方法，其特征在于在-80℃至100℃的温度下进行步骤b)。
5.如权利要求1-4中一项或多项的方法，其特征在于从反应混合物中分离出c)中释放出来的式R4SH的硫醇，然后将其回收并在a)中重复使用。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于式R4SH的硫醇是C1-C6烷基硫醇，通过真空或通过引入惰性气体将其从反应混合物中分离出来。
7.如权利要求1-6中一项或多项的方法，其特征在于a)中使用的硫醇是甲硫醇。
8.如权利要求1-7中一项或多项的方法，其特征在于使用水作为溶剂进行c)中的酸催化的溶剂解。
9.如权利要求1-7中一项或多项的方法，其特征在于使用醇R’”OH作为溶剂进行c)中的酸催化的溶剂解，其中R’”是支链化的或直链的C1-C8烷基、C5-C8环烷基、烯丙基或苯甲基，并且烷基是任选取代的。
10.如权利要求1-7中一项或多项的方法，其特征在于使用二醇HO-R3-OH作为溶剂进行c)中的酸催化的溶剂解，其中R3是支链化的或直链的、任选取代的C2-C8亚烷基。
11.如权利要求1-7中一项或多项的方法，其特征在于使用三醇HOR3(CHOH)R’”OH作为溶剂进行c)中的酸催化的溶剂解，其中R3和R’”一起属于通式为-R3(CH-)R’”的支链化或直链的、任选取代的C3-C8次烷基的一部分。
12.如权利要求1-7中一项或多项的方法，其特征在于使用胺HNR’R”作为溶剂进行c)中的酸催化的溶剂解，其中R’和R”可以相同或不同，且各自是氢原子或支链化的或直链的C1-C6烷基，但R’和R”不能同时为氢原子。
13.如权利要求1-12中一项或多项的方法，其特征在于在a)中使用其中R1是乙烯基或CH3SCH2CH2-的醛R1CHO。
14.如权利要求1-13中一项或多项的方法，其特征在于，通式(I)的α-酮酸是α-酮甲硫氨酸及其衍生物，其中R1是CH3SCH2CH2，以及在步骤a)中，其中R1＝CH3SCH2CH2-的醛R1CHO与甲硫醇反应。
15.如权利要求1-13中一项或多项的方法，其特征在于，通式(I)的α-酮酸是α-酮甲硫氨酸及其衍生物，其中R1是乙烯基，以及在步骤a)中，加入丙烯醛三倍量的甲硫醇。
16.式(IV)的中间体
Figure A2008800239550004C1
其中
R1是支链化的或直链的C1-C18烷基、C5-C8环烷基、乙烯基、烯丙基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基或C4-C9杂芳基-C1-C4亚烷基，其中R1是任选取代的，
R2是-OR’”或-NR’R”，其中R’和R”相同或不同，并且各自是氢原子或支链化的或直链的C1-C6烷基，R’”是氢原子、支链化的或直链的C1-C8烷基、C5-C8环烷基、烯丙基或苯甲基，其中R’、R”和/或R’”中的烷基是任选取代的，或者R’”是碱金属离子、碱土金属离子或一价或二价的过渡金属离子，
R4相同或不同，并且是支链化的或直链的、任选取代的C1-C6烷基、C5-C8环烷基、烯丙基或苯甲基。
17.式R4-S-H的硫醇在脂肪族醛和/或芳香族醛的极反转中的用途，其中R4是支链化的或直链的、任选取代的C1-C6烷基、C5-C8环烷基、烯丙基或苯甲基。
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