CN114560796A - 一种连续制备2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化工领域，更具体地，本发明涉及一种连续制备2‑羟基‑4‑甲硫基丁酸酯的方法。包括：酯化反应和萃取分离。使用合适的除水方式，如采用常压与负压相结合地通过分水器、干燥填料塔等进行分水、或正压与渗透汽化膜分离技术相结合进行分水，对共沸恒沸液进行分离，可高效地将原料中的水和酯化反应生成的水从反应体系中移出，加速酯化反应正向进行，减少了烷基醇用量，并提高反应速率和转移率。创造性地使用超临界二氧化碳萃取和分离，充分利用其独特的低温高压、隔绝氧气、循环使用、可多级分离等优势，对产品进行精制，无需使用高温精馏，避免了高温生成的聚合物和氧化物。产品结构单一纯度高，颜色浅，收率高。

Description

一种连续制备2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法

技术领域

本发明涉及化工领域，更具体地，本发明涉及一种连续制备2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法。

背景技术

2-羟基-4-甲硫基丁酸酯，又名羟基蛋氨酸酯，是构成蛋白质的基本单位之一。在家禽饲养中，类似于已知的起刺激生长作用的氨基酸的性质，因此成为动物饲料的重要添加剂。其化学结构中尽管没有氨基，但在动物体内仍可转化为L-蛋氨酸，参与生物代谢。由于不含氨基，所以在代谢中不会发生脱氨基作用，在体内代谢形成蛋氨酸时，通过利用血液中的游离氨，增加体内的氮沉积，提高氮的利用效率，减少氮的排泄，进而减少对环境的污染。是反刍过瘤胃保护性蛋氨酸。

目前已有的2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方案，大致分为三类：第一类是采用α-羟基酸盐为原料进行制备，该制备工艺的过程较为繁琐，成本较高，不利于产业化、规模化生产；第二类是采用α-羟基腈为原料，在硫酸作用下先水解，再经酯化反应后制得，此工艺方法产率较低，且工艺过程中浓硫酸、有机溶剂、水等反应介质的用量较大，不仅增加了成本，而且废液、废气的排放也较难解决，不属于环保、绿色的生产工艺，因此此类工艺的应用前景较差；第三类是采用α-羟基酸为原料、在硫酸、磷酸的催化作用下，与相应的醇进行直接酯化，此种方法产率相对较高，是目前2-羟基-4-甲硫基丁酸酯反应的主要方法。

但在使用α-羟基酸作为直接酯化的过程中，有水的生成，会抑制酯化反应的进行，需要加入明显过量的烷基醇促进反应，并添加有机溶剂为带水剂，与烷基醇、水三者共沸而除去生成的水，毒性大闪点低具有极大的安全隐患；另外，直接酯化得到的粗品中含有较多的杂质，需进行提纯，如通过洗涤粗品和精馏等方法，但洗涤过程中存在用水量大。产生废水较多以及产品、原料损失大等问题；而高温真空精馏产品时温度高易引发聚合反应及氧化反应，从而造成副产物较多且能耗高成本高，不符合绿色环保的要求。使得在整个工艺过程存在醇类原料用量大、废水废液产量大、工艺的环保性较差的问题。

超临界萃取作为新型萃取分离技术，目前主要应用在植物中有效成分的提取，如EP2013156979公开了在约25℃至约90℃，约220bar至约370bar下用二氧化碳进行超临界萃取的方法提取姜提取物，WO2007090545A1公开了通过多级超临界萃取从棕榈油得到天然化合物高度富集的馏分的方法。另外，目前超临界萃取也可用于离子液体等回收，如JP2004/013467在50℃、125MPa的条件下进行超临界萃取回收离子液体，但目前没有超临界萃取用于2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备。

发明内容

为了解决上述问题，本发明第一个方面提供了一种连续制备2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，包括：

酯化反应：将2-羟基-4-甲硫基丁酸和酸性催化剂混合后，加入烷基醇反应和除水后，过滤浓缩，得到浓缩液；

萃取分离：将浓缩液进行超临界二氧化碳萃取和分离，得到2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。

作为本发明一种优选的技术方案，所述2-羟基-4-甲硫基丁酸、烷基醇和酸性催化剂的摩尔比为1：(1～20)：(0.01～0.5)。

作为本发明一种优选的技术方案，所述除水的装置选自分水器、干燥填料塔、管式渗透汽化膜中的一种。

作为本发明一种优选的技术方案，当除水的装置为分水器、干燥填料塔时，加入烷基醇反应的过程为先在常压反应1～6h后，再在-0.01～-0.03MPa反应1～6h。

作为本发明一种优选的技术方案，当除水的装置为管式渗透汽化膜时，加入烷基醇反应的压力为0.1～0.5MPa。

作为本发明一种优选的技术方案，所述超临界二氧化碳萃取的压力为7～30MPa，温度为33～70℃。

作为本发明一种优选的技术方案，所述分离的压力5～15MPa，温度为25～50℃。

作为本发明一种优选的技术方案，所述酯化反应包括将2-羟基-4-甲硫基丁酸和10wt％～70wt％酸性催化剂混合后，加入烷基醇和余量的酸性催化剂反应和除水后，过滤浓缩，得到浓缩液。

作为本发明一种优选的技术方案，所述酸性催化剂选自酸性树脂催化剂、无机酸催化剂、有机酸催化剂中的一种或多种。

作为本发明一种优选的技术方案，当酸性催化剂为无机酸催化剂和/或有机酸催化剂时，所述酯化反应包括将2-羟基-4-甲硫基丁酸和酸性催化剂混合后，加入烷基醇反应和除水后，中和、过滤浓缩，得到浓缩液。

本发明与现有技术相比具有以下有益效果：

(1)使用合适的除水方式，如采用常压与负压相结合地通过分水器、干燥填料塔等进行分水、或正压与渗透汽化膜分离技术相结合进行分水，对共沸恒沸液进行分离，可高效地将原料中的水和酯化反应生成的水从反应体系中移出，加速酯化反应正向进行，降低逆向的分解反应，减少了烷基醇用量，并提高反应速率和转移率。

(2)当采用本发明提供的除水方式时，不需添加毒性大、沸点高、闪点低、易爆炸的有机溶剂为带水剂，反应体系溶剂种类少，节省了原料成本，避免安全隐患。

(3)创造性地使用超临界二氧化碳萃取对2-羟基-4甲硫基丁酸酯进行萃取和分离，充分利用其独特的低温高压、隔绝氧气、循环使用、可多级分离等优势，对产品进行精制，无需使用高温精馏，避免了高温生成的聚合物和氧化物。产品结构单一纯度高，颜色浅，收率高。

(4)通过控制超临界二氧化碳萃取和分离的压力、温度等条件，可实现原料和产品的高纯度分离，并实现原料的回收再利用，提高原料的使用效率。

(5)本发明提供的方法可实现连续化生产，仅有少量的废水和液体下脚料的产生，大大降低了反应能耗、“三废”处理成本，且节省生产成本。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为实施例1中2-羟基-4甲硫基丁酸甲酯的HPLC图。

图2为实施例2中2-羟基-4甲硫基丁酸异丙酯的HPLC图。

图3为实施例3中2-羟基-4甲硫基丁酸叔丁酯的HPLC图。

图4为对比例1中2-羟基-4甲硫基丁酸甲酯的HPLC图。

具体实施方式

参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。

如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。

连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。

当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。

单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。

说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的，用“大约”、“约”等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。

此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。

以下通过具体实施方式说明本发明，但不局限于以下给出的具体实施例。

本发明第一个方面提供了一种连续制备2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，包括：

酯化反应：将2-羟基-4-甲硫基丁酸和酸性催化剂混合后，加入烷基醇反应和除水后，浓缩，得到浓缩液；

萃取分离：将浓缩液进行超临界二氧化碳萃取和分离，得到2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。

酯化反应

在一种实施方式中，本发明所述2-羟基-4-甲硫基丁酸、烷基醇和酸性催化剂的摩尔比为1：(1～20)：(0.01～0.5)；优选地，所述2-羟基-4-甲硫基丁酸、烷基醇和酸性催化剂的摩尔比为1:(2～10):(0.02～0.3)。

作为烷基醇的实例，包括但不限于1～10个碳原子的饱和直链或支链烷基一元醇、二元醇、三元醇中的任一种，优选地，如甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、正戊醇、正己醇、己二醇、正庚醇、丙三醇、叔丁醇等。

作为酸性催化剂的实例，包括但不限于，酸性树脂催化剂，如磺酸树脂；无机酸催化剂，如盐酸、硫酸、磷酸；有机酸催化剂，如冰乙酸、对甲苯磺酸。在一种实施方式中，所述酯化反应包括将2-羟基-4-甲硫基丁酸和10wt％～70wt％酸性催化剂混合后，加入烷基醇和余量的酸性催化剂反应和除水后，过滤浓缩，得到浓缩液。

通过先添加酸性催化剂和2-羟基-4-甲硫基丁酸混合后再添加烷基醇，有利于原料中聚合物和低聚物的水解，提高单体含量，增大反应速率。优选地，本发明所述2-羟基-4-甲硫基丁酸和酸性催化剂混合的温度为30～80℃，压力为0.1～1MPa，时间为0.5～3h。

烷基醇和2-羟基-4-甲硫基丁酸反应会生成酯并脱去一分子水，为促进向酯化反应方向进行，在酯化反应过程中，需要除去原料中水和生成水。更优选地，本发明所述除水的装置选自分水器、干燥填料塔、管式渗透汽化膜中的一种。

进一步优选地，当除水的装置为分水器、干燥填料塔时，加入烷基醇反应的过程为先在常压反应1～6h后，再在-0.01～-0.03MPa反应1～6h。更进一步优选地，当除水的装置为管式渗透汽化膜时，加入烷基醇反应的压力为0.1～0.5MPa。在一种优选的实施方式中，本发明所述加入烷基醇反应的温度为60～120℃，时间为5～15h，更优选地，本发明所述加入烷基醇反应的温度为60～100℃，时间为6～10h。本发明烷基醇和2-羟基-4-甲硫基丁酸可在反应釜中反应，并控制反应温度、时间等，压力不足时可通入惰性气体，如氮气等。

常压即一个大气压，也就是生活的大气层产生的气体压力。

当采用分水器或干燥填料塔的方式除去水，酯化反应压力为先常压反应，后段采用微负压保压反应。在反应前段主要向酯化反应方向进行，分水较快，随着反应进行，后段分水缓慢，逆向分解反应与正向酯化反应达到平衡后，转化率无法再提高。故采用带冷凝装置的真空泵对反应釜抽至微负压再保压，有利于增大共沸液回流量，促进水从反应体系中分离，并且有利于降低反应体系中氧气含量减少氧化物副产物、以及聚合物的生成。

而当采用渗透汽化膜方式除去水，酯化反应全程采用正压，或先常压再正压。本发明不对常压和正压的时间做具体限定，可现在常压反应一段时间，再使用正压促进除水。加压与加热条件下造成分子加速运动，增加碰撞频率，有利于加快反应速率和增加膜通量。反应体系正压增大了渗透汽化膜膜两端的压差，造成共沸液沸点升高，回流量减少，促进了反应体系分水，推动平衡向产物方向移动，有利于提高反应速率、转化率和生产效率。

在一种更优选的实施方式中，本发明所述分水器的高径比为8:1～4:1，进一步地，所述分水器中包括带水剂，作为带水剂的实例，可列举的有，正庚烷、环己烷、正辛烷等；进一步地，所述带水剂占2-羟基-4-甲硫基丁酸的10～50wt％。

在一种进一步优选的实施方式中，本发明所述干燥填料塔中包括干燥剂，作为干燥剂的实例，包括但不限于，无水氯化钙、无水硫酸镁、分子筛等。

在一种更进一步优选的实施方式中，本发明所述渗透汽化膜的膜材料为渗透汽化有机膜和/或渗透汽化无机膜。渗透气化有机膜材料可选择聚砜、聚酰胺、聚偏氟乙烯、醋酸纤维素等；渗透汽化无机膜采用分子筛作为膜层材料(核心分离膜层)，利用其规则的孔道实现不同组分间分子尺寸的分离，可列举的有，沸石分子筛无机膜，如无机膜材料为NaA型沸石分子筛、T型沸石分子筛、ZSM-5沸石分子筛。

当使用无机或有机酸催化剂时，和烷基醇相容，故在过滤浓缩前，需要将催化剂中和，而当使用树脂催化剂时，可通过过滤除去，循环使用，当催化效果不理想时可采用硫酸、盐酸再生。在一种更优选的实施方式中，当酸性催化剂为无机酸催化剂和/或有机酸催化剂时，所述酯化反应包括将2-羟基-4-甲硫基丁酸和酸性催化剂混合后，加入烷基醇反应和除水后，中和、过滤浓缩，得到浓缩液。其中中和可采用碱液中和，其中反应分离出的水回收溶剂后，剩余作为碱液配制的溶解媒介。

在一种更进一步优选的实施方式中，本发明所述酯化反应包括将2-羟基-4-甲硫基丁酸和酸性催化剂混合后，加入烷基醇反应和除水后，加入碱液中和、过滤浓缩，得到浓缩液。进一步地，所述碱液为10％～50wt％的碱液，碱液的溶质选自金属的氢氧化物、碳酸盐、醋酸盐或氨水中的一种或多种，可列举的有，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、氨水等；本发明不对碱液中溶质质量做具体限定，使酸性催化剂中和完全即可，搅拌至pH值不变在酯化反应完成后，可通过浓缩回收烷基醇，并经过滤，如离心过滤除去析出的盐和杂质，得到的滤液作为浓缩液进行萃取分离。

过滤后滤饼中包含产品，滤饼产品的回收优选地采用相应的烷基醇搅拌后经离心过滤、板框过滤、袋式过滤机回收滤液。滤渣中包含的有机相如2-羟基-4甲硫基丁酸酯、蛋氨酸羟基类似物、二聚物、低聚物，可通过液-液分离或固-液萃取两种方式进行回收。如通过加水调为饱和盐水溶液静置分层后分离上层有机相；或将滤渣加入一定比例的相应烷基醇进行萃取过滤再浓缩回收有机相，固液比例为5:1～1:1，萃取次数为1～3次，经回收得到的滤饼产品浓缩后，和浓缩液一起作为粗产物，进行萃取分离。

萃取分离

在一种实施方式中，本发明所述超临界二氧化碳萃取的压力为7～30MPa，温度为33～70℃；进一步的，所述超临界二氧化碳萃取的压力为8～20MPa，温度为33～55℃。优选地，本发明所述分离的压力5～15MPa，温度为25～50℃；进一步的，所述分离的压力5～15MPa，温度为25～40℃。本发明所述萃取分离的过程可在超临界二氧化碳萃取装置中进行，可用于2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的精制。

另外，通过萃取分离，还可实现原料回收，更优选地，本发明所述萃取分离包括将浓缩液依次经过超临界二氧化碳萃取、Ⅰ级分离和Ⅱ级分离，得到2-羟基-4-甲硫基丁酸酯和烷基醇。萃取、Ⅰ级分离和Ⅱ级分离的操作可分别在超临界二氧化碳萃取装置的萃取釜、分离一釜、分离二釜进行，其中分离一釜收集得到无色至浅黄色2-羟基-4-甲硫基丁酸酯纯品，分离二釜中回收烷基醇，萃取釜中回收未反应完的原料，原料和烷基醇可继续投入酯化反应中，提高原料利用率和产品收率。

进一步优选地，本发明所述分离一的压力5～15MPa，温度为25～50℃；进一步的，所述分离一的压力5～15MPa，温度为25～40℃。更进一步优选地，本发明所述分离二的压力5～15MPa，温度为20～50℃。本发明所述萃取釜中装有增大相界面的固相惰性填料，填装体积占萃取釜体积1/3～2/3，作为固相惰性填料材质的实例，包括但不限于，塑料、金属、玻璃纤维、陶瓷等。

发明人发现，通过超临界萃取，并选择具有类似气体的扩散系数和溶解力的二氧化碳，可快速进入和分散在浓缩液中，相比于蒸馏等方式，保证了产品的纯度，避免产品分解或副产物的产生，提高制备效率。且发明人发现，选择合适的萃取温度和压力，并控制分离的温度和压力，改变二氧化碳超临界流体的密度，有利于依次将产品，剩余的原料等依次分离，在保证产品高纯度和产率的同时，分离得到的原料可再次利用，实现连续化生产。

实施例

下面通过实施例对本发明进行具体描述。有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的专业技术人员根据上述本发明的内容做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

实施例1

本例提供一种制备2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，包括向1000L的搪瓷反应釜中由计量泵加入原料2-羟基-4-甲硫基丁酸230kg，磺酸树脂34.2kg和相对于原料2倍体积的甲醇提前浸泡3h后，加入到反应釜中，缓慢加热至50℃，常压搅拌2h。再向反应釜中加入甲醇172kg，反应釜密封，升温至90℃，压力升至0.2MPa，继续搅拌8h，反应液经渗透气化膜两侧压差分出体系中的水，经真空冷凝后收集。待分出的水较少时，往反应釜中泵入入172kg甲醇，继续反应2h。待反应结束后降至室温，过滤除去固体磺酸树脂，可继续做催化剂循环使用。滤液浓缩回收甲醇，浓缩液液泵入装有1/3体积的不锈钢丝的超临界二氧化碳装置的萃取釜中，萃取压力15MPa，温度55℃；分离一釜的压力5MPa，温度35℃；分离二釜的压力5MPa，温度20～50℃二氧化碳流量60kg/h，连续循环萃取分离。分离一釜收集得到无色至浅黄色2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯，如图1所示，纯度97.08％，收率95％。

实施例2

本例提供一种制备2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，包括向1000L的搪瓷反应釜中由计量泵加入原料2-羟基-4-甲硫基丁酸230kg和浓硫酸5.39kg，加热至50℃，常压搅拌1h。再向反应釜中加入异丙醇195kg，浓硫酸21.56kg，反应釜密封，升温至90℃，压力升至0.6MPa，继续搅拌6h，反应液经渗透气化膜两侧压差分出体系中的水，经真空冷凝后收集。待分出的水较少时，往反应釜中泵入入48.6kg异丙醇，继续反应2h。待反应结束后降至室温，缓慢泵入107kg的20％氢氧化钠-异丙醇溶液，搅拌至pH值无变化。浓缩回收异丙醇，过滤，滤液泵入装有一半玻璃纤维的超临界二氧化碳装置的萃取釜中，萃取压力20MPa，温度45℃；分离一釜的压力6MPa，温度30℃；分离二釜的压力5MPa，二氧化碳流量200kg/h，连续循环萃取分离。分离一釜收集得到无色至浅黄色2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯，如图2所示，纯度99.66％，收率92％。并对其进行氢谱分析，其中¹H-NMR的表征结果为：¹HNMR(300MHz,DMSO):δ5.39(d,J＝6Hz,1H),4.94～4.86(m,1H),4.07～4.02(hept,1H),3.53～2.47(m,2H),2.02(s,3H),1.82～1.73(m,2H),1.18(dd,J＝6.3,6Hz,6H)。

实施例3

本例提供一种制备2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，包括向1000L的搪瓷反应釜中由计量泵加入原料2-羟基-4-甲硫基丁酸230kg和对甲苯磺酸5.57kg，加热至80℃，常压搅拌2h。再向反应釜中加入叔丁醇349kg，浓硫酸13kg，反应釜常压，升温至90℃，继续搅拌10h，叔丁醇与水共沸经分水器中的带水剂打破平衡体系后分离出水。待分出的水较少时，往反应釜中泵入入150kg叔丁醇，继续反应2h。待反应结束后降至室温，缓慢泵入21.5kg的20％氢氧化钠-叔丁醇溶液，搅拌至pH值无变化。浓缩回收叔丁醇，过滤，滤液泵入装有2/3体积玻璃纤维的超临界二氧化碳装置的萃取釜中，萃取压力20MPa，温度55℃；分离一釜的压力5MPa，温度40℃；分离二釜的压力5MPa，二氧化碳流量80kg/h，连续循环萃取分离。分离一釜收集得到无色至浅黄色2-羟基-4-甲硫基丁酸叔丁酯，如图3所示，纯度99.2％，收率89％。

对比例1

本例提供一种制备2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，包括向1000L的搪瓷反应釜中由计量泵加入原料2-羟基-4-甲硫基丁酸230kg，磺酸树脂34.2kg和2倍体积的甲醇提前浸泡3h后，加入到反应釜中，缓慢加热至50℃，常压搅拌2h。再向反应釜中加入甲醇172kg，反应釜密封，升温至90℃，继续常压搅拌10h，反应液经渗透气化膜两侧压差分出体系中的水，经真空冷凝后收集。待分出的水较少时，往反应釜中泵入入172kg甲醇，继续应2h。待反应结束后降至室温，过滤除去固体磺酸树脂，可继续做催化剂循环使用。滤液浓缩回收甲醇，浓缩液采用真空精馏，得到黄色2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯，如图4所示，纯度93.81％，收率80％。

对比例2

本例提供一种制备2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，包括向1000L的搪瓷反应釜中由计量泵加入原料2-羟基-4-甲硫基丁酸230kg和浓硫酸5.39kg，加热至50℃，常压搅拌1h。再向反应釜中加入异丙醇243.6kg，浓硫酸21.56kg，反应釜密封，升温至90℃，压力升至0.6MPa，继续搅拌8h。待反应结束后降至室温，缓慢泵入107kg的20％氢氧化钠-异丙醇溶液，搅拌至pH值无变化。浓缩回收异丙醇，过滤，滤液泵入装有一半玻璃纤维的超临界二氧化碳装置的萃取釜中，萃取压力20MPa，温度45℃；分离一釜的压力6MPa，温度30℃；分离二釜的压力5MPa，二氧化碳流量200kg/h，连续循环萃取分离。分离一釜收集得到无色至浅黄色2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯，纯度98.15％，收率82％。

从上述测试结果可知，通过本发明提供的方法可实现连续制备2-羟基-4-甲硫基丁酸酯，具有高的产率和纯度。

前述的实例仅是说明性的，用于解释本发明所述方法的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制。在权利要求中所用的一些数值范围也包括了在其之内的子范围，这些范围中的变化也应在可能的情况下解释为被所附的权利要求覆盖。

Claims (10)

1.一种连续制备2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，其特征在于，包括：

酯化反应：将2-羟基-4-甲硫基丁酸和酸性催化剂混合后，加入烷基醇反应和除水后，过滤浓缩，得到浓缩液；

萃取分离：将浓缩液进行超临界二氧化碳萃取和分离，得到2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。

2.根据权利要求1所述的连续制备2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，其特征在于，所述2-羟基-4-甲硫基丁酸、烷基醇和酸性催化剂的摩尔比为1：(1～20)：(0.01～0.5)。

3.根据权利要求1所述的连续制备2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，其特征在于，所述除水的装置选自分水器、干燥填料塔、管式渗透汽化膜中的一种。

4.根据权利要求3所述的连续制备2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，其特征在于，当除水的装置为分水器、干燥填料塔时，加入烷基醇反应的过程为先在常压反应1～6h后，再在-0.01～-0.03MPa反应1～6h。

5.根据权利要求3所述的连续制备2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，其特征在于，当除水的装置为管式渗透汽化膜时，加入烷基醇反应的压力为0.1～0.5MPa。

6.根据权利要求1所述的连续制备2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，其特征在于，所述超临界二氧化碳萃取的压力为7～30MPa，温度为33～70℃。

7.根据权利要求1所述的连续制备2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，其特征在于，所述分离的压力5～15MPa，温度为25～50℃。

8.根据权利要求1所述的连续制备2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，其特征在于，所述酯化反应包括将2-羟基-4-甲硫基丁酸和10wt％～70wt％酸性催化剂混合后，加入烷基醇和余量的酸性催化剂反应和除水后，过滤浓缩，得到浓缩液。

9.根据权利要求1～8任意一项所述的连续制备2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，其特征在于，所述酸性催化剂选自酸性树脂催化剂、无机酸催化剂、有机酸催化剂中的一种或多种。

10.根据权利要求9所述的连续制备2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，其特征在于，当酸性催化剂为无机酸催化剂和/或有机酸催化剂时，所述酯化反应包括将2-羟基-4-甲硫基丁酸和酸性催化剂混合后，加入烷基醇反应和除水后，中和、过滤浓缩，得到浓缩液。

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