CN103497130A - D,l-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化工领域，涉及D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯类化工产品的制备，具体为基于硅胶磺酸为催化剂的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法：所述反应以D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸和醇为原料进行酯化反应，得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯，所述酯化反应的催化剂为硅胶磺酸，所述醇是具有1-12个碳原子的醇；本发明中涉及的催化剂硅胶磺酸合成简单，原料便宜易得，具有高催化活性；催化剂可以通过简单过滤回收套用，节约生产成本；并避免了硫酸、磷酸等对设备的腐蚀；本工艺的收率高，转化率可以达到95%以上；且反应完成后的后续处理简单；整个反应原子经济性好，除了生成水外无其他废弃物产生。
Description
技术领域
本发明属于化工领域，涉及D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯类化工产品的制备。
背景技术
蛋氨酸是家禽的第一限制性氨基酸，饲料中常用的蛋氨酸添加剂主要有粉状D,L-蛋氨酸(DLM)和蛋氨酸羟基类似物(HMB)，蛋氨酸添加剂可充分提供动物体内蛋白质合成、分解和增长所需的L-蛋氨酸。蛋氨酸羟基类似物又分为液态蛋氨酸羟基类似物和固体的蛋氨酸羟基类似物钙。蛋氨酸羟基类似物是具有蛋氨酸生物活性的一种物质，除了具有蛋氨酸功能，还具有酸化剂等功能。液体蛋氨酸羟基类似物尽管没有氨基，但是在体内仍可以代谢合成为L-蛋氨酸以参与体内代谢。
蛋氨酸羟基类似物化学名为2-羟基-4-甲硫基丁酸，由于2-羟基-4-甲硫基丁酸分子中的羟基取代了D,L-蛋氨酸分子中的氨基，使其具有很多D,L-蛋氨酸所不具备的营养性优点：首先，2-羟基-4-甲硫基丁酸的pH值不到1，是一种比较理想的有机酸，能够起到有效的杀菌和抑菌作用；其次，由于分子不含氮，可一定程度降低反刍动物瘤胃微生物的降解，提高利用率；再次，由于分子中不含氨基，在代谢中不会发生脱氨基作用，在体内代谢形成蛋氨酸时，通过血液中的游离氨，增加体内的氨沉积，提高了氨的利用效率，减少氨的排泄，进而减少对环境的污染。
虽然D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸可降低反刍动物瘤胃微生物的降解，但仍然有大部分D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸被瘤胃微生物降解，不能通过瘤胃被生物体利用，另外，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸在生物体内滞留时间短，利用率较低，因此有必要对其进行保护。蛋氨酸羟基类似物的保护主要采取D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与醇发生酯化反应，制备保护性蛋氨酸羟基类似物。
研究者们对保护性蛋氨酸羟基类似物的制备工艺进行了大量的研究，目前，蛋氨酸羟基类似物的保护主要采用2-羟基-4-甲硫基丁酸(HMB)与醇发生酯化反应，制备保护性蛋氨酸羟基类似物。现有的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备技术方案，大体可分为三类：第一类是采用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐为原料进行制备，如美国专利US3761518和US3850987公开了在氯化氢气体的催化下，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐（钙盐、钠盐、钾盐、铵盐等）与醇（甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等）反应制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的技术方案；该制备工艺的过程较为繁琐，成本较高，不利于产业化、规模化生产。第二类是采用2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料，在硫酸的作用下先水解，在经过酯化反应制得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯，如中国专利CN1166630C公开了以2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料经硫酸水解制得2-羟基-4-甲硫基丁酰胺，再在硫酸的作用下与醇进行酯化反应，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯；此工艺方法产率较低，并且工艺过程中浓硫酸、有机溶剂、水等反应介质用量比较大，不仅仅增加了生产成本，而且废液、废气的排放也较为困难，不属于环保绿色的生产工艺。第三类是D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸在浓硫酸或者磷酸的催化作用下，直接与醇进行酯化，如美国专利US6660880B2公开了在浓硫酸的催化下，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与异丙醇制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的技术方案；又如中国专利CN102093271A公开了在磷酸的催化下，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与醇（甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等）反应制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的技术方案；虽然此方法产品收率高，但产品的纯度不够高，产品中酯的含量只能达到92%，并且产品含有较高的二聚体和反应原料，且反应会产生大量含酸废水，对设备的腐蚀性比较严重，对酸的消耗比较大。
本发明是基于上述现有技术，并针对现有技术的不足进行改进发明的。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，该方法避免了浓硫酸作为催化剂，且成本低、工艺过程简单、转化率高、产品纯度高；本发明的另一目的在于提供一种利用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，该方法操作简单，无其他废弃物产生，可实现催化剂的循环利用。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，所述制备方法是以D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸和醇为原料进行酯化反应，得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯，所述酯化反应的催化剂为硅胶磺酸，所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的分子式如Ⅰ所示，所述醇的分子式如Ⅱ所示，所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的分子式如Ⅲ所示；反应式如下所示。所述醇可以选择甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正辛醇、正庚醇、异丙醇、异丁醇或者甘油等。所述酯化反应温度是根据反应中的所述醇的沸点而定的。
其中，所述醇是具有1-12个碳原子的醇，分子式Ⅱ和分子式Ⅲ中的R中的碳原子数为1-12。
上述制备方法中，当温度增高时，酯化反应的速度加快。为了使反应的温度超过介质的沸点，酯化反应这一步可以在有压力情况下进行，例如可以在1个大气压到10个大气压之间选择。一般情况下，所述酯化反映的温度控制在80℃-120℃。
在上述方法中，催化剂硅胶磺酸（SiO2-OSO3H）作为催化剂，所述硅胶磺酸是通过如下方法获得的：硅胶与氯磺酸以二氯甲烷为溶剂的介质中反应，脱出氯化氢，除去溶剂，得硅胶磺酸；溶剂的用量考虑能够搅拌为准，一般溶剂与硅胶的质量比为2-4:1。具体为：在反应器中加入诸如1000克干燥的硅胶粉末，然后加入诸如2000克的二氯甲烷，搅拌，慢慢加入一定量的氯磺酸。加完毕后，继续在室温下搅拌2小时，放出的氯化氢气体用水吸收。静置、去除二氯甲烷，得到了一定固载磺酸的硅胶磺酸，干燥、分析其磺酸的固载量，得到催化剂硅胶磺酸以备用。硅胶磺酸也可以替换其它耐高温胶体固相载体的磺酸催化剂。
优选的，所述的制备方法中，所述磺酸以氯磺酸的重量比表示，氯磺酸与硅胶的质量比为15-40：100；优选为所述氯磺酸与硅胶的质量比为15%、25%或40%；详见实施例一。
作为优选的方案，所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯制备方法中，所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与醇的摩尔比为1:4-10；所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与催化剂硅胶磺酸的质量比为1:0.05-0.2。所述醇可以是各种饱和醇化合物，甚至只要含有羟基的高分子的淀粉、葡萄糖等均可，但是优选包括甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正辛醇、正庚醇、异丙醇、异丁醇或甘油。
作为优选的方案，所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，所述的酯化反应是以有机溶剂作为反应介质。在发明方案中有机溶剂优选包括四氯化碳、四氢呋喃、甲苯和苯的一种或多种。
作为优选的方案，所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，所述酯化反应是在惰性气体保护下进行。由于酯化反应需要加热，加入惰性气体以防止反应中生成物或反应物被氧化。一般情况下，酯化反应时间控制在8-12h。优选氮气，在氮气气氛下不仅仅能够起到隔绝氧环境的作用，而且还起到了一定的催化作用。
作为优选的方案，所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，在所述酯化反应系统中加入带水剂进行酯化反应。因为酯化反应是可逆反应生成水，为了提高转化率，常用带水剂把水从反应体系中分离出来，使反应朝着有利于生成酯的方向进行。带水剂包括甲苯、苯等。带水剂回收只需蒸发除去水分后可以重复利用。
作为优选的方案，所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，所述硅胶磺酸再循环使用1-6次。催化剂硅胶磺酸可以通过简单手段达到回收重复利用，循环使用次数高达7次，催化剂活性并没有太大的降低。
作为优选的方案，所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，将所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸、所述醇和所述硅胶磺酸混合，搅拌，加热回流，反应生成的水通过共沸蒸馏带出反应体系，反应结束后，经过分离提纯得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。所述的制备方法可循环2-6次，几次生产中，仅需将单次硅胶磺酸的量再循环使用。硅胶磺酸的循环使用，不仅减少了催化剂的用量，并且避免了传统酯化反应的产品制备过程中浓硫酸对设备的腐蚀的可能。
优选的，所述的制备方法，所述醇为高沸点醇时，在所述高沸点醇中可加入一定量的带水剂，加热的温度足以使体系达到共沸，采出部分带水的带水剂。带水剂与D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的质量比为1:0.4-1。当D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与低沸点醇反应时，加热的温度足以使体系达到共沸，此时会采出部分带水的醇，可以通过再向体系中补加纯净的醇补充蒸发的醇。
优选的，所述的制备方法，所述分离提纯的方法为：将所述反应体系过滤除去催化剂，滤液进行减压蒸馏或柱层析洗脱，得高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。
利用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置包括依次设置的催化剂生产装置、减压浓缩装置、酯化反应装置和分离装置，所述减压浓缩装置、酯化反应装置分别通过带阀门的回流管道与分离装置连通，所述分离装置为离心机或抽滤机；
A将二氯甲烷溶剂送入所述催化剂生产装置中，并向所述催化剂生产装置中加入硅胶和氯磺酸进行反应，反应结束后得反应混合体系，将所得反应混合体系送入所述减压浓缩装置中，脱出氯化氢，除去所述二氯甲烷溶剂，得硅胶磺酸；
B将所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸和所述醇送入所述酯化反应装置中，并加入步骤A中所得硅胶磺酸，混合，搅拌，加热回流，反应生成的水通过共沸蒸馏带出反应体系，反应结束后，将所述反应体系送入所述分离装置中分离得所述硅胶磺酸和滤液，将所述硅胶磺酸循环至所述酯化反应装置中重复利用，将所述滤液送入所述减压浓缩装置中进行减压蒸馏，得高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。
本发明的有益效果在于：1）催化剂硅胶磺酸合成简单，原料便宜易得，具有高催化活性；2）催化剂可以通过简单过滤回收套用，节约生产生产成本；同时不需要复杂的后处理，减少了废物的产生；3）使用固体酸作为酯化催化剂，避免了硫酸、磷酸等对设备的腐蚀；4）本工艺的收率高，转化率可以达到95%以上；且反应完成后的后续处理简单；5）整个反应原子经济性好，除了生成水外无其他废弃物产生。
附图说明
图1为D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置结构示意图。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。
本发明中，涉及的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯类分子式如Ⅲ所示，其中R中碳原子数为1-12，如D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯、D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸丁酯、D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸己酯、D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸辛酯、D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸葵酯、D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸月桂酯等，具体取决于分子式如Ⅱ所示的醇中C原子的个数，更进一步，所述醇是具有1-10个碳原子的直链；或有1-12个碳原子的支链醇。其中，醇分为低沸点醇和高沸点醇，所述酯化反应温度是根据反应中的所述醇的沸点而定的。
实施例一硅胶磺酸的制备
在反应器中加入1000克200-300目干燥的硅胶，然后加入2000克的二氯甲烷，室温搅拌，慢慢加入一定量的氯磺酸。加完毕后，继续在室温下搅拌2小时，放出的氯化氢气体用水吸收。静止、去除二氯甲烷，得到了一定固载磺酸的硅胶磺酸，干燥、分析其磺酸的固载量，得到催化剂硅胶磺酸以备用。所述磺酸以氯磺酸的重量计与硅胶的质量比为15-40%均可。所述氯磺酸与硅胶的质量比为15%、25%和40%如下表所示。
| 催化剂 | 氯磺酸（克） | 固载量（mmol/g） |
| 硅胶磺酸A | 150 | 1.28 |
| 硅胶磺酸B | 250 | 2.14 |
| 硅胶磺酸C | 400 | 3.40 |
实施例二D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的制备
将羟基蛋氨酸（其中由65%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20%的二聚体、3%的多聚体以及12%的水组成的混合物）682克和1442克异丙醇加入到三口瓶中，控制D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与异丙醇的摩尔比为1:6，充氮气，搅拌加热，待三口瓶内液体温度达到70℃时，加入自制的硅胶磺酸A催化剂60克，然后加热回流8小时。反应结束后，抽滤出催化剂，烘干循环至下次酯化反应，将酯化反应的产物常压蒸馏除去未反应的异丙醇，经过冷却后，得到淡黄色的油状液体。制得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯744.9克，收率为95%，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的纯度为98%。同样的条件下，加入相同量的自制硅胶磺酸B和C催化剂，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯收率均为96%，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的纯度为98%。
| 催化剂 | 催化剂量（克） | 收率 |
| 硅胶磺酸B | 60 | 96% |
| 硅胶磺酸C | 60 | 96% |
实施例三D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯的制备
将羟基蛋氨酸（其中由65%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20%的二聚体、3%的多聚体以及12%的水组成的混合物）682克和1280克甲醇加入到三口瓶中，控制D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与甲醇的摩尔比为1:10，充氮气，搅拌加热，待三口瓶内液体温度达到60℃时，加入自制的硅胶磺酸B催化剂60克，然后加热回流8小时。反应结束后，抽滤出催化剂，烘干循环至下次酯化反应，将酯化反应的产物常压蒸馏除去未反应的甲醇，经过冷却后，得到淡黄色的油状液体。制得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯649.3克，收率为97%，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯的纯度为98%。
实施例四D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸乙酯的制备
将羟基蛋氨酸（其中由65%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20%的二聚体、3%的多聚体以及12%的水组成的混合物）682克和1104克乙醇加入到三口瓶中，控制D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与乙醇的摩尔比为1:6，充氮气，搅拌加热，待三口瓶内液体温度达到70℃时，加入自制的硅胶磺酸B催化剂60克，然后加热回流8小时。反应结束后，抽滤出催化剂，烘干循环至下次酯化反应，将酯化反应的产物常压蒸馏除去未反应的乙醇，经过冷却后，得到淡黄色的油状液体。制得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸乙酯704.7克，收率为96%，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸乙酯的纯度为97%。
实施例五D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸戊酯的制备
将羟基蛋氨酸（其中由65%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20%的二聚体、3%的多聚体以及12%的水组成的混合物）682克和1410克戊醇加入到三口瓶中，控制D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与戊醇的摩尔比为1:4，充氮气，搅拌加热，待三口瓶内液体温度达到70℃时，加入自制的硅胶磺酸B催化剂60克，然后加热回流15小时。反应结束后，抽滤出催化剂，烘干循环至下次酯化反应，将酯化反应的产物常压蒸馏除去未反应的戊醇，经过冷却后，得到淡黄色的油状液体。制得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸戊酯862.4克，收率为95%，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸戊酯的纯度为97%。
实施例六D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸辛酯的制备
将羟基蛋氨酸（其中由65%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20%的二聚体、3%的多聚体以及12%的水组成的混合物）682克和2080克辛醇加入到三口瓶中，控制D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与辛醇的摩尔比为1:4，加入四氯化碳1023克，充氮气，搅拌加热，待三口瓶内液体温度达到70℃时，加入自制的硅胶磺酸B催化剂60克，然后加热至100℃反应24小时。反应结束后，抽滤出催化剂，烘干循环至下次酯化反应，将酯化反应的产物减压蒸馏除去低沸物，经过冷却后，得到淡黄色的油状液体。将得到的淡黄色液体进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯，浓缩有机溶剂，得到淡黄色的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸辛酯产品952.6克，收率为89%，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸辛酯的纯度为98%。
实施例七D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸辛酯的制备
将羟基蛋氨酸（其中由65%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20%的二聚体、3%的多聚体以及12%的水组成的混合物）682克和2080克辛醇加入到三口瓶中，控制D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与辛醇的摩尔比为1:4，加入四氢呋喃1100克，充氮气，搅拌加热，待三口瓶内液体温度达到70℃时，加入自制的硅胶磺酸B催化剂60克，然后加热至100℃反应24小时。反应结束后，抽滤出催化剂，烘干循环至下次酯化反应，将酯化反应的产物减压蒸馏除去低沸物，经过冷却后，得到淡黄色的油状液体。将得到的淡黄色液体进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯，浓缩有机溶剂，得到淡黄色的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸辛酯产品952.6克，收率为89%，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸辛酯的纯度为98%。
实施例八D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸辛酯的制备
将羟基蛋氨酸（其中由65%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20%的二聚体、3%的多聚体以及12%的水组成的混合物）682克和2080克辛醇加入到三口瓶中，控制D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与辛醇的摩尔比为1:4，加入甲苯1000克，充氮气，搅拌加热，待三口瓶内液体温度达到70℃时，加入自制的硅胶磺酸B催化剂60克，然后加热至100℃反应24小时。反应结束后，抽滤出催化剂，烘干循环至下次酯化反应，将酯化反应的产物减压蒸馏除去低沸物，经过冷却后，得到淡黄色的油状液体。将得到的淡黄色液体进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯，浓缩有机溶剂，得到淡黄色的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸辛酯产品952.6克，收率为89%，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸辛酯的纯度为98%。
实施例九D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸辛酯的制备
将羟基蛋氨酸（其中由65%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20%的二聚体、3%的多聚体以及12%的水组成的混合物）682克和2080克辛醇加入到三口瓶中，控制D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与辛醇的摩尔比为1:4，加入苯1050克，充氮气，搅拌加热，待三口瓶内液体温度达到70℃时，加入自制的硅胶磺酸B催化剂60克，然后加热至100℃反应24小时。反应结束后，抽滤出催化剂，烘干循环至下次酯化反应，将酯化反应的产物减压蒸馏除去低沸物，经过冷却后，得到淡黄色的油状液体。将得到的淡黄色液体进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯，浓缩有机溶剂，得到淡黄色的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸辛酯产品952.6克，收率为89%，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸辛酯的纯度为98%。
实施例十D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸辛酯的制备
将羟基蛋氨酸（其中由65%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20%的二聚体、3%的多聚体以及12%的水组成的混合物）682克和2080克辛醇加入到三口瓶中，控制D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与辛醇的摩尔比为1:4，加入四氯化碳1023克，充氮气，搅拌加热，待三口瓶内液体温度达到70℃时，加入自制的硅胶磺酸B催化剂60克，然后加热至100℃反应24小时。反应结束后，抽滤出催化剂，烘干循环至下次酯化反应，将酯化反应的产物减压蒸馏除去低沸物，经过冷却后，得到淡黄色的油状液体。将得到的淡黄色液体进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯，浓缩有机溶剂，得到淡黄色的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸辛酯产品952.6克，收率为89%，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸辛酯的纯度为98%。
实施例十一D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸辛酯的制备
将羟基蛋氨酸（其中由65%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20%的二聚体、3%的多聚体以及12%的水组成的混合物）682克和2080克辛醇加入到三口瓶中，控制D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与辛醇的摩尔比为1:4，加入四氢呋喃1100克，充氮气，搅拌加热，待三口瓶内液体温度达到70℃时，加入自制的硅胶磺酸B催化剂60克，然后加热至100℃反应24小时。反应结束后，抽滤出催化剂，烘干循环至下次酯化反应，将酯化反应的产物减压蒸馏除去低沸物，经过冷却后，得到淡黄色的油状液体。将得到的淡黄色液体进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯，浓缩有机溶剂，得到淡黄色的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸辛酯产品952.6克，收率为89%，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸辛酯的纯度为98%。
实施例十二D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸庚酯的制备
将羟基蛋氨酸（其中由65%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20%的二聚体、3%的多聚体以及12%的水组成的混合物）682克和1859克庚醇加入到三口瓶中，控制D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与庚醇的摩尔比为1:4，加入四氯化碳1023克，充氮气，搅拌加热，待三口瓶内液体温度达到70℃时，加入自制的硅胶磺酸B催化剂60克，然后加热至100℃反应24小时。反应结束后，抽滤出催化剂，烘干循环至下次酯化反应，将酯化反应的产物减压蒸馏除去低沸物，经过冷却后，得到淡黄色的油状液体。将得到的淡黄色液体进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯，浓缩有机溶剂，得到淡黄色的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸庚酯产品911.8克，收率为90%，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸庚酯的纯度为98%。
实施例十三D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单甘油酯的制备
将羟基蛋氨酸（其中由65%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20%的二聚体、3%的多聚体以及12%的水组成的混合物）682克和1474克甘油加入到三口瓶中，控制D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与甘油（丙三醇）的摩尔比为1:4，加入四氯化碳1023克，充氮气，搅拌加热，待三口瓶内液体温度达到80℃时，加入自制的硅胶磺酸B催化剂60克，然后加热至100℃反应24小时。反应结束后，抽滤出催化剂，烘干循环至下次酯化反应，将酯化反应的产物减压蒸馏除去低沸物，经过冷却后，得到淡黄色的油状液体。将得到的淡黄色液体进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯，浓缩有机溶剂，得到淡黄色的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单甘油酯产品899.2克，收率为91%，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单甘油酯的纯度为98%。
实施例十四催化剂硅胶磺酸B的循环套用
将羟基蛋氨酸（其中由65%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20%的二聚体、3%的多聚体以及12%的水组成的混合物）682克和1442克异丙醇加入到三口瓶中，控制D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与异丙醇的摩尔比为1:6，充氮气，搅拌加热，待三口瓶内液体温度达到70℃时，加入实施例二中已使用过一次的硅胶磺酸B催化剂60克，然后加热回流8小时。反应结束后，抽滤出催化剂，烘干循环至下次酯化反应（共循环套用8次），将酯化反应的产物常压蒸馏除去未反应的异丙醇，经过冷却后，得到淡黄色的油状液体。制得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯752.7克，收率为96%，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的纯度为98%。
| 循环使用次数 | 催化剂量（克） | 收率（%） |
| 1 | 60 | 96 |
| 2 | 60 | 96 |
| 3 | 60 | 96 |
| 4 | 60 | 96 |
| 5 | 60 | 96 |
| 6 | 60 | 95 |
| 7 | 60 | 94 |
| 8 | 60 | 90 |
在催化剂硅胶磺酸B循环前6次，催化剂的活性并没有降低，当循环使用第8次，其D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的收率明显降低，其原因是随着循环次数的增加，固载在硅胶上的磺酸基团发生了部分脱落，致其催化活性下降。
实施例十五利用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯
所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置包括依次设置的催化剂生产装置1、减压浓缩装置2、酯化反应装置3和分离装置4，所述减压浓缩装置2、酯化反应装置3分别通过带阀门的回流管道与分离装置4连通，所述分离装置4为抽滤机；
在所述催化剂生产装置1中加入1000千克200-300目干燥的硅胶，然后加入2000千克的二氯甲烷，室温搅拌，慢慢加入一定量的氯磺酸。加完毕后，继续在室温下搅拌2小时，反应结束后得反应混合体系，将所得反应混合体系送入所述减压浓缩装置2中，蒸馏脱出氯化氢，除去所述二氯甲烷溶剂，放出的氯化氢气体用水吸收，最终得到了一定固载磺酸的硅胶磺酸，干燥、分析其磺酸的固载量，得到催化剂硅胶磺酸以备用。所述磺酸以氯磺酸的重量计与硅胶的质量比为25%。
将羟基蛋氨酸（其中由65%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20%的二聚体、3%的多聚体以及12%的水组成的混合物）341千克和640千克甲醇加入到所述酯化反应装置3中，控制D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与甲醇的摩尔比为1:10，充氮气，搅拌加热，待酯化反应装置3中液体温度达到60℃时，加入上述自制的硅胶磺酸催化剂30千克，混合，搅拌，然后加热回流8小时。反应结束后，将所述反应体系送入分离装置4中分离得所述硅胶磺酸催化剂和滤液，所述硅胶磺酸催化剂，烘干循环至酯化反应装置3中下次酯化反应利用，将所述滤液送入所述减压浓缩装置2中进行常压蒸馏除去未反应的甲醇，经过冷却后，得到淡黄色的油状液体。制得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯321.3千克，收率为95%，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯的纯度为97%。
实施例十六：利用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸戊酯
所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置包括依次设置的催化剂生产装置1、减压浓缩装置2、酯化反应装置3和分离装置4，所述减压浓缩装置2、酯化反应装置3分别通过带阀门的回流管道与分离装置4连通，所述分离装置4为抽滤机；
在所述催化剂生产装置1中加入1000千克200-300目干燥的硅胶，然后加入2000千克的二氯甲烷，室温搅拌，慢慢加入一定量的氯磺酸。加完毕后，继续在室温下搅拌2小时，反应结束后得反应混合体系，将所得反应混合体系送入所述减压浓缩装置2中，蒸馏脱出氯化氢，除去所述二氯甲烷溶剂，放出的氯化氢气体用水吸收，最终得到了一定固载磺酸的硅胶磺酸，干燥、分析其磺酸的固载量，得到催化剂硅胶磺酸以备用。所述磺酸以氯磺酸的重量计与硅胶的质量比为28%。
将羟基蛋氨酸（其中由65%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20%的二聚体、3%的多聚体以及12%的水组成的混合物）682千克和1410千克戊醇加入到所述酯化反应装置3中，控制D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与戊醇的摩尔比为1:4，充氮气，搅拌加热，待酯化反应装置3中液体温度达到70℃时，加入上述自制的硅胶磺酸催化剂60千克，混合，搅拌，然后加热回流15小时。反应结束后，将所述反应体系送入分离装置4中分离得所述硅胶磺酸催化剂和滤液，所述硅胶磺酸催化剂，烘干循环至酯化反应装置3中下次酯化反应利用，将所述滤液送入所述减压浓缩装置2中进行常压蒸馏除去未反应的戊醇，经过冷却后，得到淡黄色的油状液体。制得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸戊酯844.1千克，收率为93%，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸戊酯的纯度为97%。
实施例十七利用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单甘油酯
所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置包括依次设置的催化剂生产装置1、减压浓缩装置2、酯化反应装置3和分离装置4，所述减压浓缩装置2、酯化反应装置3分别通过带阀门的回流管道与分离装置4连通，所述分离装置4为抽滤机；
在所述催化剂生产装置1中加入100千克200-300目干燥的硅胶，然后加入200千克的二氯甲烷，室温搅拌，慢慢加入一定量的氯磺酸。加完毕后，继续在室温下搅拌2小时，反应结束后得反应混合体系，将所得反应混合体系送入所述减压浓缩装置2中，蒸馏脱出氯化氢，除去所述二氯甲烷溶剂，放出的氯化氢气体用水吸收，最终得到了一定固载磺酸的硅胶磺酸，干燥、分析其磺酸的固载量，得到催化剂硅胶磺酸以备用。所述磺酸以氯磺酸的重量计与硅胶的质量比为30%。
将羟基蛋氨酸（其中由65%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20%的二聚体、3%的多聚体以及12%的水组成的混合物）341千克和737千克甘油加入到所述酯化反应装置3中，控制D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与甘油（丙三醇）的摩尔比为1:4，加入四氯化碳515千克，充氮气，搅拌加热，待酯化反应装置3中液体温度达到80℃时，加入上述自制的硅胶磺酸催化剂35千克，混合，搅拌，然后加热至100℃反应24小时。反应结束后，将所述反应体系送入分离装置4中分离得所述硅胶磺酸催化剂和滤液，所述硅胶磺酸催化剂，烘干循环至酯化反应装置3中下次酯化反应利用，将所述滤液送入所述减压浓缩装置2中进行减压蒸馏除去低沸物，经过冷却后，得到淡黄色的油状液体。将得到的淡黄色液体进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯，浓缩有机溶剂，得到淡黄色的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单甘油酯产品415.3千克，收率为89%，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单甘油酯的纯度为96%。
实施例十八催化剂硅胶磺酸的循环套用
所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置包括依次设置的催化剂生产装置1、减压浓缩装置2、酯化反应装置3和分离装置4，所述减压浓缩装置2、酯化反应装置3分别通过带阀门的回流管道与分离装置4连通，所述分离装置4为抽滤机；
在所述催化剂生产装置1中加入1000千克200-300目干燥的硅胶，然后加入2000千克的二氯甲烷，室温搅拌，慢慢加入一定量的氯磺酸。加完毕后，继续在室温下搅拌2小时，反应结束后得反应混合体系，将所得反应混合体系送入所述减压浓缩装置2中，蒸馏脱出氯化氢，除去所述二氯甲烷溶剂，放出的氯化氢气体用水吸收，最终得到了一定固载磺酸的硅胶磺酸，干燥、分析其磺酸的固载量，得到催化剂硅胶磺酸以备用。所述磺酸以氯磺酸的重量计与硅胶的质量比为35%。
将羟基蛋氨酸（其中由65%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20%的二聚体、3%的多聚体以及12%的水组成的混合物）682千克和1442千克异丙醇加入到所述酯化反应装置3中，控制D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与异丙醇的摩尔比为1:6，充氮气，搅拌加热，待酯化反应装置3中液体温度达到70℃时，加入上述自制的硅胶磺酸催化剂60千克，混合，搅拌，然后加热回流8小时。反应结束后，将所述反应体系送入分离装置4中分离得所述硅胶磺酸催化剂和滤液，所述硅胶磺酸催化剂，烘干循环至酯化反应装置3中下次酯化反应利用，将所述滤液送入所述减压浓缩装置2中进行常压蒸馏除去未反应的异丙醇，经过冷却后，得到淡黄色的油状液体。制得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯744.7千克，收率为95%，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的纯度为98%。所述硅胶磺酸催化剂循环使用8次。
| 循环使用次数 | 催化剂量（千克） | 收率（%） |
| 1 | 60 | 95 |
| 2 | 60 | 95 |
| 3 | 60 | 95 |
| 4 | 60 | 95 |
| 5 | 60 | 95 |
| 6 | 60 | 94 |
| 7 | 60 | 93 |
| 8 | 60 | 90 |
在催化剂硅胶磺酸B循环前6次，催化剂的活性并没有降低，当循环使用第8次，其D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的收率明显降低，其原因是随着循环次数的增加，固载在硅胶上的磺酸基团发生了部分脱落，致其催化活性下降。
实施例十九催化剂硅胶磺酸的循环套用
所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置包括依次设置的催化剂生产装置1、减压浓缩装置2、酯化反应装置3和分离装置4，所述减压浓缩装置2、酯化反应装置3分别通过带阀门的回流管道与分离装置4连通，所述分离装置4为抽滤机；
在所述催化剂生产装置1中加入1000千克200-300目干燥的硅胶，然后加入2000千克的二氯甲烷，室温搅拌，慢慢加入一定量的氯磺酸。加完毕后，继续在室温下搅拌2小时，反应结束后得反应混合体系，将所得反应混合体系送入所述减压浓缩装置2中，蒸馏脱出氯化氢，除去所述二氯甲烷溶剂，放出的氯化氢气体用水吸收，最终得到了一定固载磺酸的硅胶磺酸，干燥、分析其磺酸的固载量，得到催化剂硅胶磺酸以备用。所述磺酸以氯磺酸的重量计与硅胶的质量比为40%。
将羟基蛋氨酸（其中由65%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20%的二聚体、3%的多聚体以及12%的水组成的混合物）682千克和1410千克戊醇加入到所述酯化反应装置3中，控制D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与戊醇的摩尔比为1:4，充氮气，搅拌加热，待酯化反应装置3中液体温度达到70℃时，加入上述自制的硅胶磺酸催化剂60千克，混合，搅拌，然后加热回流15小时。反应结束后，将所述反应体系送入分离装置4中分离得所述硅胶磺酸催化剂和滤液，所述硅胶磺酸催化剂，烘干循环至酯化反应装置3中下次酯化反应利用，将所述滤液送入所述减压浓缩装置2中进行常压蒸馏除去未反应的戊醇，经过冷却后，得到淡黄色的油状液体。制得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸戊酯862.4千克，收率为95%，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸戊酯的纯度为97%。所述硅胶磺酸催化剂循环使用8次。
| 循环使用次数 | 催化剂量（克） | 收率（%） |
| 1 | 60 | 95 |
| 2 | 60 | 95 |
| 3 | 60 | 95 |
| 4 | 60 | 95 |
| 5 | 60 | 94 |
| 6 | 60 | 94 |
| 7 | 60 | 92 |
| 8 | 60 | 91 |
在催化剂硅胶磺酸B循环前6次，催化剂的活性并没有降低或影响不大，当循环使用第8次，其D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异戊酯的收率明显降低，其原因是随着循环次数的增加，固载在硅胶上的磺酸基团发生了部分脱落，致其催化活性下降。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (12)
1.D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，所述制备方法是以D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸和醇为原料进行酯化反应，得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯，其特征在于：所述酯化反应的催化剂为硅胶磺酸，所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的分子式如Ⅰ所示，所述醇的分子式如Ⅱ所示，所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的分子式如Ⅲ所示；
其中，所述醇是具有1-12个碳原子的醇，分子式Ⅱ和分子式Ⅲ中的R中的碳原子数为1-12。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硅胶磺酸是通过如下方法获得的：硅胶与氯磺酸以二氯甲烷为溶剂的介质中反应，脱出氯化氢，除去溶剂，得硅胶磺酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述磺酸以氯磺酸计，氯磺酸与硅胶的质量比为15-40：100。
4.根据权利要求1所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与醇的摩尔比为1:4-10；所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与催化剂硅胶磺酸的质量比为1:0.05-0.2。
5.根据权利要求1所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述的酯化反应是以有机溶剂作为反应介质，所述的有机溶剂为四氢呋喃、四氯化碳、甲苯和苯中的一种或多种。
6.根据权利要求1或5所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述酯化反应是在惰性气体保护下进行。
7.根据权利要求1或5所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于，在所述酯化反应系统中加入带水剂进行酯化反应。
8.根据权利要求1或5所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于：所述硅胶磺酸再循环使用1-6次。
9.根据权利要求1所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于：将所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸、所述醇和所述硅胶磺酸混合，搅拌，加热回流，反应生成的水通过共沸蒸馏带出反应体系，反应结束后，经过分离提纯得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述醇为高沸点醇时，在所述高沸点醇中加入一定量的带水剂，带水剂与D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的质量比为1:0.4-1。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述分离提纯的方法为：将所述反应体系过滤除去催化剂，滤液进行减压蒸馏或柱层析洗脱，得高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。
12.利用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，其特征在于：所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置包括依次设置的催化剂生产装置（1）、减压浓缩装置（2）、酯化反应装置（3）和分离装置（4），所述减压浓缩装置（2）、酯化反应装置（3）分别通过带阀门的回流管道与分离装置（4）连通，所述分离装置（4）为离心机或抽滤机；
A将二氯甲烷溶剂送入所述催化剂生产装置（1）中，并向催化剂生产装置（1）中加入硅胶和氯磺酸进行反应，反应结束后得反应混合体系，将所得反应混合体系送入所述减压浓缩装置（2）中，脱出氯化氢，除去所述二氯甲烷溶剂，得硅胶磺酸；
B将所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸和所述醇送入所述酯化反应装置（3）中，并加入步骤A中所得硅胶磺酸，混合，搅拌，加热回流，反应生成的水通过共沸蒸馏带出反应体系，反应结束后，将所述反应体系送入分离装置（4）中分离得所述硅胶磺酸和滤液，将所述硅胶磺酸循环至所述酯化反应装置（3）中重复利用，将所述滤液送入所述减压浓缩装置（2）中进行减压蒸馏，得高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。
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