CN102093271A

CN102093271A - 2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法

Info

Publication number: CN102093271A
Application number: CN2011100273202A
Authority: CN
Inventors: 张维军
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-01-25
Filing date: 2011-01-25
Publication date: 2011-06-15

Abstract

本发明涉及一种丁酸烷基酯的制备方法，具体公开了一种2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法，该制备方法是以2-羟基-4-甲硫基丁酸和醇为反应原料，在磷酸的催化作用下进行酯化反应，反应产物经分离提纯后得到2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯。本发明的方法具有成本低、工艺过程简单、产率高、且产品纯度高等优点。

Description

2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种羧酸酯有机物的制备方法，尤其涉及一种丁酸烷基酯的制备方法。

背景技术

蛋氨酸羟基类似物(MHA-FA)是近年来新合成的具有蛋氨酸生物活性的一种液态物质，除了具有蛋氨酸的功能，还具有酸化剂等功能。液态蛋氨酸羟基类似物尽管没有氨基，但在体内仍可合成为L-蛋氨酸以参与体内代谢。由于不含氨基，所以在代谢中不会发生脱氨基作用，在体内代谢形成蛋氨酸时，通过利用血液中的游离氨，增加体内的氮沉积，提高氮的利用效率，减少氮的排泄，进而减少对环境的污染。

虽然蛋氨酸羟基类似物能促进纤维降解以及乙酸的生长，但较易被体内微生物降解，并且在体内的滞留时间短，利用率较低，因此有必要对其进行保护。蛋氨酸羟基类似物的保护主要采用2-羟基-4-甲硫基丁酸(HMB)与醇发生酯化反应，制备保护性蛋氨酸羟基类似物。目前，人们对保护性蛋氨酸羟基类似物的制备工艺进行了大量的研究。以2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备为例，US3761518号美国专利文献和US3850987号美国专利文献公开了在氯化氢气体的催化作用下，2-羟基-4-甲硫基丁酸盐(钙盐、钠盐、钾盐、铵盐等)与烷基醇(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)反应制备2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的技术方案；而WO0059877号国际公布专利文献则公开了采用2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料，在硫酸的作用下水解，然后再与醇进行酯化反应制备2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的技术方案；US6660880B2号美国专利文献则公开了在浓硫酸的催化作用下，2-羟基-4-甲硫基丁酸与异丙醇制备2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的技术方案。

综观现有的2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备技术方案，大体可分为三类：第一类是采用2-羟基-4-甲硫基丁酸盐为原料进行制备，该制备工艺的过程较为繁琐，成本较高，不利于产业化、规模化生产；第二类是采用2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料，在硫酸作用下先水解，再经酯化反应后制得，此工艺方法产率较低，且工艺过程中浓硫酸、有机溶剂、水等反应介质的用量较大，不仅增加了成本，而且废液、废气的排放也较难解决，不属于环保、绿色的生产工艺，因此此类工艺的应用前景也并不看好；第三类是在浓硫酸的催化作用下，直接与醇进行酯化，此种方法产率较高，但产品的纯度不够高，产品中酯含量只能达到92％，而且产品中还包含有较高含量的二聚体和反应原料。

可见，2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法还有待改进。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种成本低、工艺过程简单、产率高、且产品纯度高的2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案为一种2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法，所述制备方法是以2-羟基-4-甲硫基丁酸和醇为反应原料，在磷酸的催化作用下进行酯化反应，反应产物经分离提纯后得到2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯。该酯化反应的反应原理如下：

上述的2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法中，所述2-羟基-4-甲硫基丁酸、醇和磷酸的摩尔比优选为1∶(5～10)∶(0.25～1)(最优选为1∶10∶0.5)。

作为对上述2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法的进一步改进，所述酯化反应体系中可以另增加有机溶剂作为反应介质。当增加有机溶剂作为上述酯化反应的反应介质时，所述2-羟基-4-甲硫基丁酸、醇、磷酸和有机溶剂的摩尔比则优选为1∶(1～5)∶(0.25～1)∶(10～20)。在前述改进后的技术方案中，所述有机溶剂优选包括四氯化碳、四氢呋喃或苯。

上述的2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法中，所述酯化反应的温度可优选控制在80℃～100℃。如果未采用有机溶剂作为反应介质，则所述酯化反应的温度可优选控制在80℃～90℃。

上述的2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法中，所述的反应原料醇可以是各种饱和醇化物，甚至只要含有羟基的高分子量的淀粉、葡萄糖等均可，但是优选包括甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正辛醇、正庚醇、异丙醇、异丁醇、二醇或甘油。

上述的2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法中，所述酯化反应优选是在氮气气氛下进行，该氮气气氛不仅能起到隔绝有氧环境的作用，而且还能起到一定的催化作用。

上述的2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法中，酯化反应的时间优选控制在8h～24h。

上述的2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法中，所述分离提纯优选包括以下操作步骤：先将(酯化反应的)反应产物进行蒸馏除去多余的反应原料和/或反应介质，冷却后调pH值至8～10(调pH值时优选采用氨水作为pH值调节剂)，再经萃取、干燥、抽滤、蒸馏后得到2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯。

与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明创造性地采用磷酸作为催化剂，通过简单、高效、低成本的制备工艺制得了高产率和高纯度的2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯，此制备工艺简单，环保低污染，产品色泽好，产品质量能够满足应用要求。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步描述。

实施例1：

一种本发明的2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的制备方法，包括以下步骤：

将羟基蛋氨酸(其是由65％的2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20％的二聚体、3％的多聚体以及12％的水组成的混合物)和400g异丙醇加入到三口瓶中，控制2-羟基-4-甲硫基丁酸与异丙醇的摩尔比为1∶10，充氮气，磁力搅拌，加热；待内温达到60℃时，开始滴加65g 85％的磷酸，滴加完毕后，加热回流反应10h，反应时的温度控制在80℃～100℃；反应结束后，将酯化反应的反应产物常压蒸馏除去未反应的异丙醇；经冷却后，在搅拌下加入100mL的水，然后用30％的氨水调pH至10，继续搅拌30min；再加入100mL水和200mL有机溶剂(萃取用有机溶剂均选择四氯化碳，下同)，然后将前述混合液倒入分液漏斗中，振荡，静置分层(上层为废水层，下层即为有机层)，分液，然后用200mL有机溶剂分两次萃取废水，合并有机层，并用2×200mL饱和食盐水分两次洗涤有机层，收集有机层，加入20g无水硫酸钠，在搅拌下干燥2h；再抽滤，滤渣用少量有机溶剂洗涤，然后将滤液常压蒸馏，得淡黄色液体产物。反应产物用高效液相色谱、核磁共振和红外光谱等进行定性及定量分析，定性分析结果表明制得的淡黄色液体产物为2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯，定量分析结果表明，2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的产率达91.3％，2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的纯度高达97.2％。

实施例2：

一种本发明的2-羟基-4-甲硫基丁酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：

将羟基蛋氨酸(其是由65％的2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20％的二聚体、3％的多聚体以及12％的水组成的混合物)和160g乙醇加入到三口瓶中，控制2-羟基-4-甲硫基丁酸与乙醇的摩尔比为1∶5，充氮气，磁力搅拌，加热；待内温达到60℃时，开始滴加65g 85％的磷酸，滴加完毕后，加热回流反应8h，反应时的温度控制在80℃～100℃；反应结束后，将酯化反应的反应产物常压蒸馏除去未反应的乙醇；经冷却后，在搅拌下加入100mL的水，然后用30％的氨水调pH至10，继续搅拌30min；再加入100mL水和200mL有机溶剂，然后将前述混合液倒入分液漏斗中，振荡，静置分层(上层为废水层，下层即为有机层)，分液，然后用200mL有机溶剂分两次萃取废水，合并有机层，并用2×200mL饱和食盐水分两次洗涤有机层，收集有机层，加入20g无水硫酸钠，在搅拌下干燥2h；再抽滤，滤渣用少量有机溶剂洗涤，然后将滤液常压蒸馏，得淡黄色液体产物。反应产物用高效液相色谱、核磁共振和红外光谱等进行定性及定量分析，定性分析结果表明制得的淡黄色液体产物为2-羟基-4-甲硫基丁酸乙酯，定量分析结果表明，2-羟基-4-甲硫基丁酸乙酯的产率达87.2％，2-羟基-4-甲硫基丁酸乙酯的纯度高达98.5％。

实施例3：

将羟基蛋氨酸(其是由65％的2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20％的二聚体、3％的多聚体以及12％的水组成的混合物)、120g异丙醇和650mL的四氯化碳加入到三口瓶中，控制2-羟基-4-甲硫基丁酸、异丙醇和四氯化碳的摩尔比为1∶3∶10，充氮气，磁力搅拌，加热；待内温达到60℃时，开始滴加65g 85％的磷酸，滴加完毕后，加热回流反应8h，反应时的温度控制在80℃～90℃；反应结束后，将酯化反应的反应产物常压蒸馏除去未反应的异丙醇和反应介质四氯化碳；经冷却后，在搅拌下加入100mL的水，然后用30％的氨水调pH至10，继续搅拌30min；再加入100mL水和200mL有机溶剂，然后将前述混合液倒入分液漏斗中，振荡，静置分层(上层为废水层，下层即为有机层)，分液，然后用200mL有机溶剂分两次萃取废水，合并有机层，并用2×200mL饱和食盐水分两次洗涤有机层，收集有机层，加入20g无水硫酸钠，在搅拌下干燥2h；再抽滤，滤渣用少量有机溶剂洗涤，然后将滤液常压蒸馏，得淡黄色液体产物。反应产物用高效液相色谱、核磁共振和红外光谱等进行定性及定量分析，定性分析结果表明制得的淡黄色液体产物为2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯，定量分析结果表明，2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的产率达83.4％，2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的纯度高达97.0％。

实施例4：

一种本发明的2-羟基-4-甲硫基丁酸甘油酯的制备方法，包括以下步骤：

将羟基蛋氨酸(其是由65％的2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、20％的二聚体、3％的多聚体以及12％的水组成的混合物)、300g甘油和650mL的四氯化碳加入到三口瓶中，控制2-羟基-4-甲硫基丁酸、甘油和四氯化碳的摩尔比为1∶5∶10，充氮气，磁力搅拌，加热；待内温达到60℃时，开始滴加65g 85％的磷酸，滴加完毕后，加热回流反应8h，反应时的温度控制在80℃～90℃；反应结束后，将酯化反应的反应产物常压蒸馏除去未反应的甘油和反应介质四氯化碳；经冷却后，在搅拌下加入200mL的水，然后用30％的氨水调pH至10，继续搅拌30min；再加入200mL水和300mL有机溶剂，然后将前述混合液倒入分液漏斗中，振荡，静置分层(上层为废水层，下层即为有机层)，分液，然后用200mL有机溶剂分两次萃取废水，合并有机层，并用2×300mL饱和食盐水分两次洗涤有机层，收集有机层，加入40g无水硫酸钠，在搅拌下干燥4h；再抽滤，滤渣用少量有机溶剂洗涤，然后将滤液常压蒸馏，得深黄色粘稠状液体产物。反应产物用高效液相色谱、核磁共振和红外光谱等进行定性及定量分析，定性分析结果表明制得的深黄色粘稠状液体产物为2-羟基-4-甲硫基丁酸甘油酯，定量分析结果表明，2-羟基-4-甲硫基丁酸甘油酯的产率达14.2％，大大高于文献报道的5％左右的产率。

上述的各个实施例只是本发明的几种具体实施方式，凡是根据本发明精神在工艺参数上所作出的非实质性的调整和变化都应包含在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法是以2-羟基-4-甲硫基丁酸和醇为反应原料，在磷酸的催化作用下进行酯化反应，反应产物经分离提纯后得到2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯。

2.根据权利要求1所述的2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法，其特征在于，所述2-羟基-4-甲硫基丁酸、醇和磷酸的摩尔比为1∶(5～10)∶(0.25～1)。

3.根据权利要求2所述的2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法，其特征在于，所述酯化反应的温度控制在80℃～90℃。

4.根据权利要求1所述的2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法，其特征在于，所述酯化反应是以有机溶剂作为反应介质，所述2-羟基-4-甲硫基丁酸、醇、磷酸和有机溶剂的摩尔比为1∶(1～5)∶(0.25～1)∶(10～20)。

5.根据权利要求4所述的2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括四氯化碳、四氢呋喃或苯。

6.根据权利要求1或4或5所述的2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法，其特征在于，所述酯化反应的温度控制在80℃～100℃。

7.根据权利要求1～5中任一项所述的2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法，其特征在于，所述反应原料醇包括甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正辛醇、正庚醇、异丙醇、异丁醇、二醇或甘油。

8.根据权利要求1～5中任一项所述的2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法，其特征在于，所述酯化反应是在氮气气氛下进行，酯化反应的时间控制在8h～24h。

9.根据权利要求1～5中任一项所述的2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法，其特征在于，所述分离提纯具体包括以下操作步骤：先将反应产物进行蒸馏除去多余的反应原料和/或反应介质，冷却后调pH值至8～10，再经萃取、干燥、抽滤、蒸馏后得到2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯。

10.根据权利要求9所述的2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法，其特征在于，所述调pH值时选用氨水作为pH值调节剂。