CN101962378B - 一种西瓜酮的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
一种西瓜酮的合成工艺，属于香精香料合成技术领域。本发明用碘化钾作催化剂，先将溴乙酸甲酯与碘化钾进行置换反应，再经威廉森缩合反应及后处理，然后经狄克曼分子内缩合反应及后处理，最后经水解脱羧反应及后处理而得西瓜酮产品。本发明具有收率高且产品纯度高达99.5％，反应温度温和，分离工艺简单，生产成本低，便于推广应用，等特点。本发明可广泛应用于工业生产西瓜酮，采用本发明工艺合成的西瓜酮可广泛作医药、食品、洗化等产品的香精香料。
Description
技术领域
本发明属于香精香料合成技术领域，具体涉及一种用碘化钾作为催化剂合成西瓜酮的工艺。
背景技术
西瓜酮不仅具有清新、果香、海藻等特殊香味而且其无毒副作用，广泛应用于医药、食品、洗化等产品的加香。因此西瓜酮是高附加值精细化学品，近几年，市场需求量逐年增加，市场前景广阔。
现有西瓜酮合成方法，如《瑞士化学学报》(《HELVETICA CHEMICA ACTA》)2007年第90卷的“一种新颖的可用定性嗅觉法评估的苯并二氧杂蒎酮同类物合成路线”(“Synthesisof Benzodioxepinone Analogues via a Novel SyntheticRoute with Qualitative OlfactoryEvaluation”)一文中，公开的方法是：用4-甲基邻苯二酚和溴乙酸甲酯在无水二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中缩合生成(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯，然后在无水四氢呋喃(THF)溶剂中，在叔丁醇钾的强碱性作用条件下进行狄克曼缩合生成7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮，最后在乙醇和5％盐酸水溶液中水解脱羧得到西瓜酮，其反应路线为：
该方法的缺点是：①(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯的收率较低，只有78％；②(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯的纯度较低，不易分离；③DMF溶剂沸点高，分离条件苛刻；④西瓜酮的最终收率仅有56％。
发明内容
本发明的目的是针对现有合成西瓜酮方法的不足之处，提供一种合成西瓜酮的工艺，具有收率高，副产物少，反应温度适中，溶剂分离容易等特点，本发明的重点在于2-甲氧基羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基-乙酸甲酯合成工艺的改进，从而达到提高西瓜酮的收率。
本发明的机理：本发明首先在无水丙酮溶液中，利用溴乙酸甲酯与碘化钾发生置换反应生成碘乙酸甲酯以及4-甲基-邻苯二酚与碳酸钾反应生成4-甲基-邻苯二酚钾，然后碘乙酸甲酯和4-甲基-邻苯二酚钾经威廉森缩合反应生成(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯，由于碘乙酸甲酯活性好，容易参与反应，从而可以使(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯的收率提高。在该反应过程中，碘乙酸甲酯和4-甲基-邻苯二酚钾又反应生成碘化钾，因此反应过程可实现碘化钾的循环，并且少量碘化钾就可起到明显的催化作用。另外，该工艺中使用无水丙酮代替二甲基甲酰胺作为溶剂，由于丙酮比二甲基甲酰胺沸点低，在分离过程中更容易蒸发分离。合成的(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯在叔丁醇钾强碱性条件下发生狄克曼缩合反应生成7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮，最后在乙醇和5％盐酸溶液条件下同时发生水解脱羧反应即可得到西瓜酮，合成路线为：
本发明的目的是这样实现的：一种合成西瓜酮的工艺，用碘化钾作催化剂，先将溴乙酸甲酯与碘化钾进行置换反应生成碘乙酸甲酯，再经威廉森缩合反应及后处理，然后经过狄克曼分子内缩合反应及后处理，最后经过水解脱羧反应及后处理制得西瓜酮。具体的步骤如下：
(1)威廉森缩合反应
用碘化钾作催化剂，先在碘化钾催化剂中加入无水丙酮溶剂，搅拌溶解，制成碘化钾催化剂溶液。再将碘化钾催化剂溶液放置于已干燥的回流反应容器中，加热至70～90℃，然后先滴加入溴乙酸甲酯，滴加完毕后，再依次加入碳酸钾和4-甲基邻苯二酚，加料完毕后在70～90℃恒温下搅拌回流进行威廉森缩合反应5～6h，就制备出威廉森缩合反应悬浮液。其中：碘化钾的质量∶无水丙酮溶剂的体积比为1g∶20～30m1；4-甲基邻苯二酚的质量∶碘化钾的质量∶碳酸钾的质量∶溴乙酸甲酯的体积比为1g∶0.3～1.3g∶1.07～6.41g∶1.58～2.74ml。
(2)威廉森缩合反应后处理
第(1)步完成后，将第(1)步制备出的威廉森缩合反应悬浮液置于抽滤机中，进行抽滤，抽滤至无滤液滴出为止，分别收集滤液和滤渣。对收集的滤渣经处理达标后排放；将收集的滤液置于旋转蒸发器中，在40～50℃下进行旋转蒸发，脱去无水丙酮溶剂，分别收集蒸发出的无水丙酮溶剂和蒸发余液。对收集的无水丙酮溶剂可再利用；将收集的蒸发余液先用质量分数为5％的氢氧化钠溶液洗涤至pH值为8～9为止。对洗涤后的混合液再用10～20倍体积的二氯甲烷进行萃取后，静置分层，分别收集上层无机盐溶液(即氢氧化钠和4-甲基邻苯二酚钠)和下层二氯甲烷溶液。对收集的上层无机盐溶液经处理达标后排放；将收集的下层二氯甲烷溶液，用10～20倍体积的水进行反萃取后，静置分层，分别收集上层水溶液和下层二氯甲烷溶液。对收集的上层水溶液进行处理达标后排放；在收集的二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠，其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量比为1ml∶0.1～0.2g，搅拌1～2h进行吸水干燥后置于过滤机中过滤，滤去其中的硫酸钠晶体，分别收集滤液和滤渣。对收集的滤渣进行处理达标后排放；将收集的滤液置于旋转蒸发器中，在30～40℃下进行旋转蒸发，脱去二氯甲烷溶剂，分别收集蒸发出的二氯甲烷溶剂和蒸发余液。对收集蒸发出的二氯甲烷溶剂可再利用，将收集的蒸发余液即(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯在-10～0℃下保存，备用。
(3)狄克曼缩合反应
第(2)步完成后，在第(2)步收集保存的(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯中加入无水四氢呋喃，搅拌溶解后配制成(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯溶液。在叔丁醇钾中加入无水四氢呋喃，搅拌溶解后配制成叔丁醇钾溶液，备用。其中：(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯的质量∶无水四氢呋喃的体积比为1g∶20～30ml；叔丁醇钾的质量∶无水四氢呋喃的体积比为1g∶20～30ml。
然后，先在冰水浴冷却及氮气保护下，将配制成的(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯溶液和叔丁醇钾溶液放置于已干燥容器中，搅拌混合均匀后再在氮气保护下，将盛有混合液的容器转移到油浴锅中，在50～60℃恒温下搅拌回流进行狄克曼缩合反应30～60min，停止加热。最后再在反应容器中加入冰水，并用盐酸溶液调节其pH值为2～3，就制备出狄克曼缩合反应溶液。其中：(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯∶叔丁醇钾的质量比为1∶0.84～1.5；狄克曼缩合反应液∶冰水的体积比为1∶10～20。
(4)狄克曼缩合反应后处理
第(3)步完成后，将第(3)步制备出的狄克曼缩合反应溶液置于旋转蒸发器中，在50～60℃下进行旋转蒸发，脱去无水四氢呋喃溶剂，分别收集蒸发出的无水四氢呋喃溶剂和蒸发余液。收集的无水四氢呋喃溶剂可再利用；将收集的蒸发余液用10～20倍体积的二氯甲烷进行萃取后，静置分层，分别收集上层水溶液和下层二氯甲烷层溶液。对收集的上层水溶液进行处理达标后排放；在收集的下层二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠，其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量比为1ml∶0.1～0.2g，搅拌1～2h进行吸水干燥后置于过滤机中过滤，滤去其中的硫酸钠晶体，分别收集滤液和滤渣。对收集的滤渣(即硫酸钠晶体)进行处理达标后排放；将收集的滤液置于旋转蒸发器中，在30～40℃下进行旋转蒸发，脱去二氯甲烷溶剂，分别收集蒸发出的二氯甲烷溶剂和蒸发余液。对收集蒸发出的二氯甲烷溶剂可再利用，将收集的蒸余液即7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮在-20～-10℃下保存，备用。
(5)水解脱羧反应
第(4)步完成后，在第(4)步收集保存的7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮中加入乙醇，搅拌溶解。其中：7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮的质量∶乙醇的体积比为1g∶20～30ml。
然后先将溶解后的7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮溶液放置于反
应容器中，加入5％的盐酸溶液，再置于油浴锅中，在80～90℃恒温下搅拌回流进行水解脱羧反应2～3h，停止加热，最后再在反应容器中加入冰水，就制备出水解脱羧反应溶液。其中：7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮的质量∶5％盐酸的体积比为1g∶20～30ml；水解脱羧反应液∶冰水的体积比为1∶10～20。
(6)水解脱羧反应后处理制备西瓜酮
第(5)步完成后，将第(5)步制备出的水解脱羧反应溶液置于旋转蒸发器中，在50～60℃下进行旋转蒸发，脱去乙醇溶剂，分别收集蒸发出的乙醇溶剂和蒸发余液。收集的乙醇溶剂可再利用；将收集的蒸发余液用10～20倍体积的二氯甲烷进行萃取后，静置分层，分别收集上层水溶液和下层二氯甲烷层溶液。对上层水溶液进行处理达标后排放；在收集的下层二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠，其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量比为1ml∶0.1～0.2g，搅拌1～2h进行吸水干燥后置于过滤机中过滤，滤去其中的硫酸钠晶体，分别收集滤液和滤渣。对收集的滤渣进行处理达标后排放；将收集的滤液置于旋转蒸发器中，在30～40℃下进行旋转蒸发，脱去二氯甲烷溶剂，分别收集蒸发出的二氯甲烷溶剂和蒸发余液。对收集蒸发出的二氯甲烷溶剂可再利用，将收集的蒸发余液(即西瓜酮粗产品)通过硅胶柱柱层析，同时用乙酸乙酯∶环己烷的体积比为1∶1的洗脱剂洗脱，进行分离提纯，收集层析液。将收集的层析液置于旋转蒸发器中，在40～50℃下进行旋转蒸发，除去洗脱剂，分别收集蒸发出的洗脱剂和蒸发余液。对收集蒸发出的洗脱剂处理达标后排放；蒸发余液即为纯西瓜酮产品。
本发明采用上述技术方案后，主要有以下效果：
(1)中间产物纯度高。本发明工艺中威廉森缩合反应制得的中间产物(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯的纯度高。将采用本发明工艺创得的中间产物(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯，经高效液相色谱(HPLC)和气质联用(GC-MS)分析知纯度最高达98％。
(2)最终产物西瓜酮副产物少，产品纯度高。将采用本发明工艺制得的西瓜酮纯产品经高效液相色谱(HPLC)和气质联用(GC-MS)分析知纯度最高达99.5％。
(3)反应收率高。本发明工艺制得的中间体(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯的收率最高达93.52％，比现有方法的78％明显有所提高。从而使最终产物西瓜酮最高收率高达到67.11％，比文现有方法的56％有所提高。
(4)分离工艺简单。本发明工艺所用的无水丙酮溶剂沸点低，更容易通过减压蒸馏除去，且反应后副产物少，因而提纯、分离简单。从而能降低生成成本，并节能减排，有利于环保。
本发明工艺可广泛应用于工业化生产西瓜酮，制备高纯度的西瓜酮，采用本发明工艺合成的产品西瓜酮可广泛用作为医药、食品、洗化等产品的香精香料。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步说明本发明。
实施例1
一种西瓜酮的合成工艺的具体步骤如下：
(1)威廉森缩合反应
用碘化钾作催化剂，先将碘化钾溶解于无水丙酮溶剂中，制成碘化钾催化剂溶液。再将碘化钾催化剂溶液放置于已干燥的回流反应容器中，加热至90℃，然后先滴加入溴乙酸甲酯，滴加完毕后，再依次加入碳酸钾和4-甲基邻苯二酚，加料完毕后在90℃恒温下搅拌回流进行威廉森缩合反应5h，就制备出威廉森缩合反应悬浮液。其中：碘化钾的质量∶无水丙酮溶剂的体积比为1g∶20ml；4-甲基邻苯二酚的质量∶碘化钾的质量∶碳酸钾的质量∶溴乙酸甲酯的体积比为1g∶0.3g∶4.27g∶2.53ml。
(2)威廉森缩合反应后处理
第(1)步完成后，将第(1)步制备出的威廉森缩合反应悬浮液置于抽滤机中，进行抽滤，抽滤至无滤液滴出为止，分别收集滤液和滤渣。对收集的滤渣经处理达标后排放；将收集的滤液置于旋转蒸发器中，在40℃下进行旋转蒸发，脱去无水丙酮溶剂，分别收集蒸发出的无水丙酮溶剂和蒸发余液。对收集的无水丙酮溶剂可再利用；将收集的蒸发余液先用质量分数为5％的氢氧化钠溶液洗涤至pH值为8为止。对洗涤后的混合液再用10倍体积的二氯甲烷进行萃取后，静置分层，分别收集上层无机盐溶液(即氢氧化钠和4-甲基邻苯二酚钠)和下层二氯甲烷溶液。对收集的上层无机盐溶液经处理达标后排放；将收集的下层二氯甲烷溶液，用10倍体积的水进行反萃取后，静置分层，分别收集上层水溶液和下层二氯甲烷溶液。
对收集的上层水溶液进行处理达标后排放；在收集的二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠，其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量比为1ml∶0.1g，搅拌1h进行吸水干燥后置于过滤机中过滤，滤去其中的硫酸钠晶体，分别收集滤液和滤渣。对收集的滤渣进行处理后达标后排放；将收集的滤液置于旋转蒸发器中，在30℃下进行旋转蒸发，脱去二氯甲烷溶剂，分别收集蒸发出的二氯甲烷溶剂和蒸发余液。对收集蒸发出的二氯甲烷溶剂可再利用，将收集的蒸发余液即(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯在0℃下保存，备用。
(3)狄克曼缩合反应
第(2)步完成后，在第(2)步收集保存的(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯中加入无水四氢呋喃，搅拌溶解后配制成(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯溶液。在叔丁醇钾中加入无水四氢呋喃，搅拌溶解后配制成叔丁醇钾溶液，备用。其中：(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯的质量∶无水四氢呋喃的体积比为1g∶20ml；叔丁醇钾的质量∶无水四氢呋喃的体积比为1g∶20ml。
然后，先在冰水浴冷却及氮气保护下，将配制成的(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯溶液和叔丁醇钾溶液放置于已干燥容器中，搅拌混合均匀后再在氮气保护下，将盛有混合液的容器转移到油浴锅中，在60℃恒温下搅拌回流进行狄克曼缩合反应30min，停止加热。最后再在反应容器中加入冰水，并用盐酸溶液调节其pH值为2，就制备出狄克曼缩合反应溶液。其中：(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯∶叔丁醇钾的质量比为1∶0.84；狄克曼缩合反应液∶冰水的体积比为1∶10。
(4)狄克曼缩合反应后处理
第(3)步完成后，将第(3)步制备出的狄克曼缩合反应溶液置于旋转蒸发器中，在50℃下进行旋转蒸发，脱去无水四氢呋喃溶剂，分别收集蒸发出的无水四氢呋喃溶剂和蒸发余液。收集的无水四氢呋喃溶剂可再利用；将收集的蒸发余液用10倍体积的二氯甲烷进行萃取后，静置分层，分别收集上层水溶液和下层二氯甲烷层溶液。对收集的上层水溶液进行处理达标后排放；在收集的下层二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠，其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量比为1ml∶0.1g，搅拌1h进行吸水干燥后置于过滤机中过滤，滤去其中的硫酸钠晶体，分别收集滤液和滤渣。对收集的滤渣(硫酸钠晶体)进行处理达标后排放；将收集的滤液置于旋转蒸发器中，在30℃下进行旋转蒸发，脱去二氯甲烷溶剂，分别收集蒸发出的二氯甲烷溶剂和蒸发余液。对收集蒸发出的二氯甲烷溶剂可再利用，将收集的蒸余液即7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮在-10℃下保存，备用。
(5)水解脱羧反应
第(4)步完成后，在第(4)步收集保存的7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮中加入乙醇，搅拌溶解。其中：7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮的质量∶乙醇的体积比为1g∶20ml。
然后先将溶解后的7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮溶液放置于反应容器中，加入5％的盐酸溶液，再置于油浴锅中，在90℃恒温下搅拌回流进行水解脱羧反应2h，停止加热，最后再在反应容器中加入冰水，就制备出水解脱羧反应溶液。其中：7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮的质量∶5％盐酸的体积比为1g∶20ml；水解脱羧反应液∶冰水的体积比为1∶10。
(6)水解脱羧反应后处理制备西瓜酮
第(5)步完成后，将第(5)步制备出的水解脱羧反应溶液置于旋转蒸发器中，在50℃下进行旋转蒸发，脱去乙醇溶剂，分别收集蒸发出的乙醇溶剂和蒸发余液。收集的乙醇溶剂可再利用；将收集的蒸发余液用10倍体积的二氯甲烷进行萃取后，静置分层，分别收集上层水溶液和下层二氯甲烷层溶液。对上层水溶液进行处理达标后排放；在收集的下层二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠，其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量比为1ml∶0.1g，搅拌1h进行吸水干燥后置于过滤机中过滤，滤去其中的硫酸钠晶体，分别收集滤液和滤渣。对收集的滤渣进行处理达标后排放；将收集的滤液置于旋转蒸发器中，在30℃下进行旋转蒸发，脱去二氯甲烷溶剂，分别收集蒸发出的二氯甲烷溶剂和蒸发余液。对收集蒸发出的二氯甲烷溶剂可再利用，将收集的蒸发余液(即西瓜酮粗产品)通过硅胶柱柱层析，同时用乙酸乙酯∶环己烷的体积比为1∶1的洗脱剂洗脱，进行分离提纯，收集层析液。将收集的层析液置于旋转蒸发器中，在40℃下进行旋转蒸发，除去洗脱剂，分别收集蒸发出的洗脱剂和蒸发余液。对收集蒸发出的洗脱剂处理达标后排放；蒸发余液即为纯西瓜酮产品。
实施例2
一种西瓜酮的合成工艺的具体步骤，同实施例1，其中：
第(1)步中，回流反应器中的加热温度为80℃，在80℃恒温下搅拌回流进行威廉森缩合反应5.5h，其中：碘化钾的质量∶无水丙酮溶剂的体积比为1g∶25ml；4-甲基邻苯二酚的质量∶碘化钾的质量∶碳酸钾的质量∶溴乙酸甲酯的体积比为1g∶1g∶4.27g∶2.53ml。
第(2)步中，在45℃下进行脱去无水丙酮溶剂的旋转蒸发，将收集的蒸发余液用质量分数为5％的氢氧化钠溶液洗涤至pH值为8.5为止。对洗涤后的混合液再用15倍体积的二氯甲烷进行萃取。将收集的下层二氯甲烷溶液，用15倍体积的水进行反萃取后。在收集的二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠。其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量比为1ml∶0.15g，搅拌1.5h。在35℃下进行脱去二氯甲烷溶剂的旋转蒸发。将收集的蒸发余液即(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯在-5℃下保存。
实施例3
一种西瓜酮的合成工艺的具体步骤，同实施例1，其中：
第(1)步中，回流反应器中的加热温度为70℃，在70℃恒温下搅拌回流进行威廉森缩合反应6h，其中：碘化钾的质量∶无水丙酮溶剂的体积比为1g∶30ml；4-甲基邻苯二酚的质量∶碘化钾的质量∶碳酸钾的质量∶溴乙酸甲酯的体积比为1g∶1.3g∶4.27g∶2.53ml。
第(2)步中，在50℃下进行脱去无水丙酮溶剂的旋转蒸发，将收集的蒸发余液用质量分数为5％的氢氧化钠溶液洗涤至pH值为9为止。对洗涤后的混合液再用20倍体积的二氯甲烷进行萃取。将收集的下层二氯甲烷溶液，用20倍体积的水进行反萃取。在收集的二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠。其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量比为1ml∶0.2g，搅拌2h。在40℃下进行脱去二氯甲烷溶剂的旋转蒸发。将收集的蒸发余液即(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯在-10℃下保存。
实施例4
一种西瓜酮的合成工艺的具体步骤，同实施例1，其中：
第(1)步中，4-甲基邻苯二酚的质量∶碘化钾的质量∶碳酸钾的质量∶溴乙酸甲酯的体积比为1g∶1g∶1.07g∶2.53ml。
第(3)步中，(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯的质量∶无水四氢呋喃的体积比为1g∶25ml；叔丁醇钾的质量∶无水四氢呋喃的体积比为1g∶25ml。
油浴锅中，在55℃恒温下搅拌回流进行狄克曼缩合反应45min，并用盐酸溶液调节其pH值为2.5。其中：(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯∶叔丁醇钾的质量比为1∶1；狄克曼缩合反应液∶冰水的体积比为1∶15。
第(4)步中，在55℃下进行脱去无水四氢呋喃溶剂的旋转蒸发，将收集的蒸发余液用15倍体积的二氯甲烷进行萃取。在收集的下层二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠。其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量比为1ml∶0.15g，搅拌1.5h。旋转蒸发器中，在35℃下进行脱去二氯甲烷溶剂的旋转蒸发。将收集的蒸余液即7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂-3-酮在-15℃下保存。
实施例5
一种西瓜酮的合成工艺的具体步骤，同实施例1，其中：
第(1)步中，4-甲基邻苯二酚的质量∶碘化钾的质量∶碳酸钾的质量∶溴乙酸甲酯的体积比为1g∶1g∶6.41g∶2.53ml。
第(3)步中，(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯的质量∶无水四氢呋喃的体积为1g∶30ml；叔丁醇钾的质量∶无水四氢呋喃的体积为1g∶30ml。
油浴锅中，在50℃恒温下搅拌回流进行狄克曼缩合反应60min，并用盐酸溶液调节其pH值为3。其中：(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯∶叔丁醇钾的质量比为1∶1.5；狄克曼缩合反应液∶冰水的体积比为1∶20。
第(4)步中，在60℃下进行脱去无水四氢呋喃溶剂的旋转蒸发，将收集的蒸发余液用20倍体积的二氯甲烷进行萃取。在收集的下层二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠，其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量比为1ml∶0.2g，搅拌2h。旋转蒸发器中，在40℃下进行脱去二氯甲烷溶剂的旋转蒸发。将收集的蒸余液即7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮在-20℃下保存。
实施例6
一种西瓜酮的合成工艺的具体步骤，同实施例1，其中：
第(1)步中，4-甲基邻苯二酚的质量∶碘化钾的质量∶碳酸钾的质量∶溴乙酸甲酯的体积比为1g∶1g∶4.27g∶1.58ml。
第(5)步中，7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮的质量∶乙醇的体积比为1g∶25ml。
油浴锅中，在85℃恒温下搅拌回流进行水解脱羧反应2.5h。7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂-3-酮的质量∶5％盐酸的体积比为1g∶25ml，水解脱羧反应液∶冰水的体积比为1∶15。
第(6)步中，在55℃下进行脱去乙醇溶剂的旋转蒸发。将收集的蒸发余液用15倍体积的二氯甲烷进行萃取。在收集的下层二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠。其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量为1ml∶0.15g，搅拌1.5h。在35℃下进行脱去二氯甲烷溶剂的旋转蒸发。在45℃下进行除去洗脱剂的旋转蒸发。
实施例7
一种西瓜酮的合成工艺的具体步骤，同实施例1，其中：
第(1)步中，4-甲基邻苯二酚的质量∶碘化钾的质量∶碳酸钾的质量∶溴乙酸甲酯的体积比为1g∶1g∶4.27g∶2.74ml。
第(5)步中，7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮的质量∶乙醇的体积比为1g∶30ml。
油浴锅中，在80℃恒温下搅拌回流进行水解脱羧反应3h。7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮的质量∶5％盐酸的体积为1g∶30ml；水解脱羧反应液∶冰水的体积比为1∶20。
第(6)步中，在60℃下进行脱去乙醇溶剂的旋转蒸发。将收集的蒸发余液用20倍体积的二氯甲烷进行萃取。在收集的下层二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠。其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量为1ml∶0.2g，搅拌2h。在40℃下进行脱去二氯甲烷溶剂的旋转蒸发。在50℃下进行除去洗脱剂的旋转蒸发。
实验结果
1、对实施例1～3，在第(1)步反应中不同反应温度和不同时间，加入碳酸钾和溴乙酸甲酯的量相同，而第(1)步反应加入的碘化钾的量不同的情况下，对产物西瓜酮的收率计算的结果如下：
表1
2、对实施例2、4～5，第(3)步中加入叔丁醇钾的质量不同，反应时间和反应温度不同，第(1)步反应中加入碘化钾和溴乙酸甲酯的量相同，而加入的碳酸钾的量不同的情况下，对产物西瓜酮的收率计算的结果如下：
表2
3、对实施例2、6～7，第(5)步中反应温度和反应时间不同，第(1)步反应中加入碘化钾和碳酸钾的量相同，而加入的溴乙酸甲酯的量不同的情况下，对产物西瓜酮的收率计算的结果如下：
表3
从实验结果知：
(1)KI催化剂参与反应的影响。从表1可知，当4-甲基邻苯二酚与KI的质量为1∶1时，西瓜酮的收率最高为67.11％。KI量过多虽然没有明显影响收率，但是浪费原料，增加成本。
(2)K2CO3的用量对反应收率的影响。从表2得出4-甲基邻苯二酚的质量∶碳酸钾的质量最佳比例为1∶4.27，此时西瓜酮收率高达67.11％，比现有方法的收率56％提高11.11％。当碳酸钾质量过少或过多都会使西瓜酮的收率降低。
(3)溴乙酸甲酯的用量对反应收率的影响。从表3得出4-甲基邻苯二酚的质量∶溴乙酸甲酯的体积最佳比例为1g∶2.53ml，此时西瓜酮收率最高达67.11％，比现有方法的收率56％提高11.11％，且反应完全，没有副反应，可以直接进行下一步的使用。适当的溴乙酸甲酯用量，可以节约原料成本，减少后处理麻烦，以及达到最佳的反应收率。
(4)反应温度和反应时间对收率的影响。从表1～3可得出：反应时间与反应温度有关，反应温度越高，反应时间越短，但不影响西瓜酮的收率。为了节约能源，威廉森缩合反应最佳的反应温度为90℃，反应时间为5h；狄克曼缩合反应最佳的反应温度为60℃，反应时间为30min；水解脱羧反应最佳的反应温度为90℃，反应时间为2h。
(4)综上述得出，当4-甲基邻苯二酚的质量∶碘化钾的质量∶碳酸钾的质量∶溴乙酸甲酯的体积为1g∶1g∶4.27g∶2.53ml时，可得到最高收率的西瓜酮，收率可高达到67.11％，比现有方法的收率56％提高11.11％。
Claims (5)
1.一种合成西瓜酮的工艺，其特征在于具体的步骤如下：
(1)威廉森缩合反应
用碘化钾作催化剂，先在碘化钾催化剂中加入无水丙酮溶剂，搅拌溶解，再将碘化钾催化剂溶液放置于已干燥的回流反应容器中，加热至70～90℃，然后先滴加入溴乙酸甲酯，滴加完毕后，再依次加入碳酸钾和4-甲基邻苯二酚，加料完毕后在70～90℃恒温下搅拌回流进行威廉森缩合反应5～6h，其中：碘化钾的质量∶无水丙酮溶剂的体积比为1g∶20～30ml；4-甲基邻苯二酚的质量∶碘化钾的质量∶碳酸钾的质量∶溴乙酸甲酯的体积比为1g∶1～1.3g∶4.27～6.41g∶2.53～2.74ml；
(2)威廉森缩合反应后处理
第(1)步完成后，将第(1)步制备出的威廉森缩合反应悬浮液置于抽滤机中，进行抽滤至无滤液滴出为止，分别收集滤液和滤渣，将收集的滤液置于旋转蒸发器中，在40～50℃下进行旋转蒸发，分别收集蒸发出的无水丙酮溶剂和蒸发余液，将收集的蒸发余液先用质量分数为5％的氢氧化钠溶液洗涤至pH值为8～9为止，对洗涤后的混合液再用10～20倍体积的二氯甲烷进行萃取，静置分层，分别收集上层无机盐溶液和下层二氯甲烷溶液，将收集的下层二氯甲烷溶液，用10～20倍体积的水进行反萃取，静置分层，分别收集上层水溶液和下层二氯甲烷溶液，在收集的二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠，其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量比为1ml∶0.1～0.2g，搅拌1～2h后置于过滤机中过滤，分别收集滤液和滤渣，将收集的滤液置于旋转蒸发器中，在30～40℃下进行旋转蒸发，分别收集蒸发出的二氯甲烷溶剂和蒸发余液，将收集的蒸发余液(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯在-10～0℃下保存；
(3)狄克曼缩合反应
第(2)步完成后，在第(2)步收集保存的(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯中加入无水四氢呋喃，在叔丁醇钾中加入无水四氢呋喃，其中：(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯的质量∶无水四氢呋喃的体积比为1g∶20～30ml；叔丁醇钾的质量∶无水四氢呋喃的体积比为1g∶20～30ml；
然后，先在冰水浴冷却及氮气保护下，将配制成的(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯溶液和叔丁醇钾溶液放置于已干燥容器中，搅拌混合均匀后再在氮气保护下，将盛有混合液的容器转移到油浴锅中，在50～60℃恒温下搅拌回流进行狄克曼缩合反应30～60min，停止加热，最后再在反应容器中加入冰水，并用盐酸溶液调节其pH值为2～3，其中：(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯∶叔丁醇钾的质量比为1∶0.84～1.5，狄克曼缩合反应液∶冰水的体积比为1∶10～20；
(4)狄克曼缩合反应后处理
第(3)步完成后，将第(3)步制备出的狄克曼缩合反应溶液置于旋转蒸发器中，在50～60℃下进行旋转蒸发，分别收集蒸发出的无水四氢呋喃溶剂和蒸发余液，将收集的蒸发余液用10～20倍体积的二氯甲烷进行萃取，静置分层，分别收集上层水溶液和下层二氯甲烷层溶液，在收集的下层二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠，其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量比为1ml∶0.1～0.2g，搅拌1～2h后置于过滤机中过滤，分别收集滤液和滤渣，将收集的滤液置于旋转蒸发器中，在30～40℃下进行旋转蒸发，分别收集蒸发出的二氯甲烷溶剂和蒸发余
液，将收集的蒸余液即7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮在-20～-10℃下保存；
(5)水解脱羧反应
第(4)步完成后，在第(4)步收集保存的7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮中加入乙醇，搅拌溶解，其中：7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮的质量∶乙醇的体积比为1g∶20～30ml；
然后先将溶解后的7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮溶液放置于反应容器中，加入5％的盐酸溶液，再置于油浴锅中，在80～90℃恒温下搅拌回流进行水解脱羧反应2～3h，停止加热，最后再在反应容器中加入冰水，其中：7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮的质量∶5％盐酸的体积比为1g∶20～30ml；水解脱羧反应液∶冰水的体积比为1∶10～20；
(6)水解脱羧反应后处理制备西瓜酮
第(5)步完成后，将第(5)步制备出的水解脱羧反应溶液置于旋转蒸发器中，在50～60℃下进行旋转蒸发，分别收集蒸发出的乙醇溶剂和蒸发余液，将收集的蒸发余液用10～20倍体积的二氯甲烷进行萃取，静置分层，分别收集上层水溶液和下层二氯甲烷层溶液，在收集的下层二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠，其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量比为1ml∶0.1～0.2g，搅拌1～2h进行吸水干燥后置于过滤机中过滤，分别收集滤液和滤渣，将收集的滤液置于旋转蒸发器中，在30～40℃下进行旋转蒸发，分别收集蒸发出的二氯甲烷溶剂和蒸发余液，将收集的蒸发余液西瓜酮粗产品通过硅胶柱柱层析，同时用乙酸乙酯∶环己烷的体积比为1∶1的洗脱剂洗脱，收集层析液，将收集的层析液置于旋转蒸发器中，在40～50℃下进行旋转蒸发，分别收集蒸发出的洗脱剂和蒸发余液。
2.按照权利要求1所述的一种西瓜酮的合成工艺，其特征在于：
第(1)步中，回流反应器中的加热温度为80℃，在80℃恒温下搅拌回流5.5h，其中：碘化钾的质量∶无水丙酮溶剂的体积比为1g∶25ml；4-甲基邻苯二酚的质量∶碘化钾的质量∶碳酸钾的质量∶溴乙酸甲酯的体积比为1g∶1g∶4.27g∶2.53ml；
第(2)步中，在45℃下进行脱去无水丙酮溶剂的旋转蒸发，将收集的蒸发余液用质量分数为5％的氢氧化钠溶液洗涤至pH值为8.5为止，对洗涤后的混合液再用15倍体积的二氯甲烷进行萃取，将收集的下层二氯甲烷溶液，用15倍体积的水进行反萃取，在收集的二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠，其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量比为1ml∶0.15g，搅拌1.5h，在35℃下进行脱去二氯甲烷溶剂的旋转蒸发，将收集的蒸发余液即(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯在-5℃下保存；
第(3)步中，(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯的质量∶无水四氢呋喃的体积比为1g∶20ml；叔丁醇钾的质量∶无水四氢呋喃的体积比为1g∶20ml；
油浴锅中，在60℃恒温下搅拌回流30min，并用盐酸溶液调节其pH值为2，其中：(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯∶叔丁醇钾的质量比为1g∶0.84g；狄克曼缩合反应液∶冰水的体积比为1∶10；
第(4)步中，在50℃下进行脱去无水四氢呋喃溶剂的旋转蒸发，将收集的蒸发余液用10倍体积的二氯甲烷进行萃取，在收集的下层二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠，其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量比为1ml∶0.1g，搅拌1h，在30℃下进行脱去二氯甲烷溶剂的旋转蒸发，将收集的蒸余液即7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮在-10℃下保存；
第(5)步中，7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮的质量∶乙醇的体积比为1g∶20ml；
油浴锅中，在90℃恒温下搅拌回流反应2h，7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮的质量∶5％盐酸的体积比为1g∶20ml；水解脱羧反应液∶冰水的体积比为1∶10；
第(6)步中，在50℃下进行脱去乙醇溶剂的旋转蒸发，将收集的蒸发余液用10倍体积的二氯甲烷进行萃取，在收集的下层二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠，其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量为1ml∶0.1g，搅拌1h，在30℃下进行脱去二氯甲烷溶剂的旋转蒸发，在40℃下进行除去洗脱剂的旋转蒸发。
3.按照权利要求1所述的一种西瓜酮的合成工艺，其特征在于：
第(1)步中，回流反应器中的温度为70℃，在70℃恒温下搅拌回流反应6h，其中：碘化钾的质量∶无水丙酮溶剂的体积比为1g∶30ml；4-甲基邻苯二酚的质量∶碘化钾的质量∶碳酸钾的质量∶溴乙酸甲酯的体积比为1g∶1.3g∶4.27g∶2.53ml；
第(2)步中，在50℃下进行脱去无水丙酮溶剂的旋转蒸发，将收集的蒸发余液用质量分数为5％的氢氧化钠溶液洗涤至pH值为9为止，对洗涤后的混合液再用20倍体积的二氯甲烷进行萃取，将收集的下层二氯甲烷溶液，用20倍体积的水进行反萃取，在收集的二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠，其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量比为1ml∶0.2g，搅拌2h，在40℃下进行脱去二氯甲烷溶剂的旋转蒸发，将收集的蒸发余液即(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯在-10℃下保存。
4.按照权利要求1所述的一种西瓜酮的合成工艺，其特征在于：
第(1)步中，回流反应器中的加热温度为90℃，在90℃恒温下搅拌回流5h，其中：碘化钾的质量∶无水丙酮溶剂的体积比为1g∶20ml；4-甲基邻苯二酚的质量∶碘化钾的质量∶碳酸钾的质量∶溴乙酸甲酯的体积比为1g∶1g∶6.41g∶2.53ml；
第(2)步中，在40℃下进行脱去无水丙酮溶剂的旋转蒸发，将收集的蒸发余液用质量分数为5％的氢氧化钠溶液洗涤至pH值为8为止，对洗涤后的混合液再用10倍体积的二氯甲烷进行萃取，将收集的下层二氯甲烷溶液，用10倍体积的水进行反萃取，在收集的二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠，其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量比为1ml∶0.1g，搅拌1h，在30℃下进行脱去二氯甲烷溶剂的旋转蒸发；
第(3)步中，(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯的质量∶无水四氢呋喃的体积比为1g∶30ml；叔丁醇钾的质量∶无水四氢呋喃的体积比为1g∶30ml；
油浴锅中，在50℃恒温下搅拌回流60min，并用盐酸溶液调节其pH值为3，其中：(2-甲氧羰基甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯∶叔丁醇钾的质量比为1g∶1.5g；狄克曼缩合反应液∶冰水的体积比为1∶20；
第(4)步中，在60℃下进行脱去无水四氢呋喃溶剂的旋转蒸发，将收集的蒸发余液用20倍体积的二氯甲烷进行萃取，在收集的下层二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠，其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量比为1ml∶0.2g，搅拌2h，在40℃下进行脱去二氯甲烷溶剂的旋转蒸发，将收集的蒸余液即7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮在-20℃下保存。
5.按照权利要求1所述的一种西瓜酮的合成工艺，其特征在于：
第(1)步中，回流反应器中的加热温度为90℃，在90℃恒温下搅拌回流5h，其中：碘化钾的质量∶无水丙酮溶剂的体积比为1g∶20ml；4-甲基邻苯二酚的质量∶碘化钾的质量∶碳酸钾的质量∶溴乙酸甲酯的体积比为1g∶1g∶4.27g∶2.74ml；
第(2)步中，在40℃下进行脱去无水丙酮溶剂的旋转蒸发，将收集的蒸发余液用质量分数为5％的氢氧化钠溶液洗涤至pH值为8为止，对洗涤后的混合液再用10倍体积的二氯甲烷进行萃取，将收集的下层二氯甲烷溶液，用10倍体积的水进行反萃取，在收集的二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠，其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量比为1ml∶0.1g，搅拌1h，在30℃下进行脱去二氯甲烷溶剂的旋转蒸发；
第(5)步中，7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂-3-酮的质量∶乙醇的体积比为1g∶30ml；
油浴锅中，在80℃恒温下搅拌回流3h，7-甲基-3，4-二氢-2-甲氧羰基-1，5-苯并二氧杂
-3-酮的质量∶5％盐酸的体积比为1g∶30ml，水解脱羧反应液∶冰水的体积比为1∶20；
第(6)步中，在60℃下进行脱去乙醇溶剂的旋转蒸发，将收集的蒸发余液用20倍体积的二氯甲烷进行萃取，在收集的下层二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠，其二氯甲烷溶液的体积∶无水硫酸钠的质量为1ml∶0.2g，搅拌2h，在40℃下进行脱去二氯甲烷溶剂的旋转蒸发，在50℃下进行除去洗脱剂的旋转蒸发。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20130123 Termination date: 20171025 |