CN102911233A - 一种安宫黄体酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种安宫黄体酮的合成方法，该方法为：一、17α-羟基黄体酮与乙二醇在对甲苯磺酸的催化作用下经缩酮反应得到缩酮物；二、缩酮物在无水醋酸钠的过氧乙酸溶液作用下经环氧反应得到环氧物；三、环氧物与甲基溴化镁经格氏反应后再经稀硫酸水解反应得到格氏物；四、格氏物经冰醋酸水解去保护，得到5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮；五、氯化氢作用下经氢化转位反应得到6α-甲基-17α-羟基黄体酮；六、6α-甲基-17α-羟基黄体酮与醋酸和醋酸酐经乙酰化反应得到安宫黄体酮。本发明反应过程中避免了贵金属催化剂钯碳的使用，辅料成本和回收成本大大减少，各步反应条件温和，没有剧烈的放热放气现象，生产安全性好。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种安宫黄体酮的合成方法。
背景技术
安宫黄体酮，中文别名醋酸甲羟孕酮、甲羟孕酮醋酸酯、甲羟孕酮酯、乙酸羟甲孕酮、甲孕酮等，是一种重要的激素类药物，主要用于痛经、功能性闭经、功能性子宫出血、先兆流产或习惯性流产、子宫内膜异位症、治疗晚期乳腺癌、子宫内膜腺癌及肾癌等。
现阶段国内大多数公司都采用经典的合成路线：以17α-羟基黄体酮醋酸酯为原料，经醚化，麦氏反应，水解后生成6位次甲基物，再经6位加氢反应生成醋酸甲羟孕酮。
其合成路线为：第一步以无水乙醇作溶剂，17α-羟基黄体酮醋酸酯先与对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯反应，然后加N-甲基苯胺和甲醛溶液，盐酸水解得到次甲基物；第二步用Pd/C作催化剂，氢化后得到安宫黄体酮粗品；最后一步用甲醇/二氯甲烷混合溶剂精制，活性炭脱色，得到精制产品。
该生产工艺中醚化反应收率为95%～98%，氢化反应收率85%～88%，精制收率为90%～94%，总收率为72%～82%，收率相对偏低；第二步催化氢化中，使用的催化剂为贵金属钯催化剂，成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种安宫黄体酮的合成方法。该方法使用的四氢呋喃、苯、氯仿等溶剂都比较容易回收再利用，减少了化学污染物的处理成本，反应过程中避免了贵金属催化剂钯碳的使用，辅料成本和回收成本大大减少，各步反应条件温和，没有剧烈的放热放气现象，生产安全性好。合成路线中，缩合反应收率121%～126.4%，环氧反应收率103.6%～104.3%，格氏反应和水解去保护反应总收率78%～79.7%，氢化转位收率94.4%～96.4%，乙酰化反应收率113.6%～115.3%，总收率达到108.27%～116.2%，比传统工艺提高30%～35%，经济效益显著。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种安宫黄体酮的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤一、以17α-羟基黄体酮Ⅰ为原料，与乙二醇在对甲苯磺酸的催化作用下经缩酮反应得到缩酮物Ⅱ；
步骤二、以步骤一中所述缩酮物Ⅱ为原料，在无水醋酸钠的过氧乙酸溶液作用下经环氧反应得到环氧物Ⅲ；
步骤三、以步骤二中所述环氧物Ⅲ为原料，与甲基溴化镁经格氏反应后再经稀硫酸水解反应得到格氏物Ⅳ；
步骤四、以步骤三中所述格氏物Ⅳ为原料，经冰醋酸水解去保护，得到5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮Ⅴ；
步骤五、以步骤四中所述5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮Ⅴ为原料，在氯化氢作用下经氢化转位反应得到6α-甲基-17α-羟基黄体酮Ⅵ；
步骤六、以步骤五中所述6α-甲基-17α-羟基黄体酮Ⅵ为原料，与醋酸和醋酸酐经乙酰化反应得到安宫黄体酮Ⅶ。
上述的一种安宫黄体酮的合成方法，步骤一中所述缩酮反应采用的溶剂为苯；步骤一中所述缩酮反应过程中乙二醇的用量为17α-羟基黄体酮Ⅰ质量的8～10倍；步骤一中所述缩酮反应过程中对甲苯磺酸的用量为17α-羟基黄体酮Ⅰ质量的0.04～0.05倍；步骤一中所述缩酮反应结束后采用吡啶终止反应，吡啶的用量为17α-羟基黄体酮Ⅰ质量的0.1～0.2倍；
步骤二中所述环氧反应采用的溶剂为三氯甲烷；步骤二中所述无水醋酸钠的过氧乙酸溶液由质量百分比浓度为20%～30%的过氧乙酸水溶液与无水醋酸钠按照8～12∶1的质量比混合均匀制成，无水醋酸钠的过氧乙酸溶液的用量为缩酮物Ⅱ质量的2.5～3.5倍；
步骤三中所述甲基溴化镁的用量为环氧物Ⅲ质量的5～7倍；步骤三中所述格氏反应采用的溶剂为四氢呋喃；步骤三中所述格氏反应的反应温度为75℃～78℃，反应时间为8h～12h；步骤三中所述稀硫酸的质量百分比浓度为5%～15%，稀硫酸的用量为环氧物Ⅲ质量的10～14倍；步骤三中所述水解反应的反应温度为15℃～25℃，反应时间为2h～3h；
步骤四中所述冰醋酸的用量为环氧物Ⅲ质量的1～2倍；步骤四中所述水解去保护反应的反应温度为95℃～115℃，反应时间为20min～30min；
步骤五中所述氢化转位反应采用的溶剂为三氯甲烷；步骤五中所述氯化氢的用量为5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮Ⅴ质量的0.03～0.05倍；步骤五中所述氢化转位反应的反应温度为22℃～24℃，反应时间为2h～4h；
步骤六中所述乙酰化反应采用的催化剂为磺基水杨酸，催化剂的用量为6α-甲基-17α-羟基黄体酮Ⅵ质量的0.03～0.07倍；步骤六中所述醋酸的用量为6α-甲基-17α-羟基黄体酮Ⅵ质量的10～14倍，醋酸酐的用量为6α-甲基-17α-羟基黄体酮Ⅵ质量的1～3倍；步骤六中所述乙酰化反应的反应温度为100℃～120℃，反应时间为2h～4h。
上述的一种安宫黄体酮的合成方法，所述缩酮反应的过程为：
101、将苯、乙二醇和17α-羟基黄体酮Ⅰ置于反应器中，搅拌，共沸蒸馏去水1h～2h后向反应器中加入对甲苯磺酸，继续共沸蒸馏去水0.5h～1.5h，90℃～110℃回流反应8h～10h；然后向反应器中加入吡啶终止反应，冷却后静置，弃去上层溶液，下层溶液用碳酸氢钠溶液洗涤后再用水洗至中性；所述碳酸氢钠溶液的质量百分比浓度为3%～7%，碳酸氢钠溶液的用量为17α-羟基黄体酮Ⅰ质量的8～12倍；
102、将101中洗至中性后的下层溶液减压浓缩得到浓缩液，向浓缩液中加入甲醇后继续减压浓缩至析出结晶，冷却后过滤，用甲醇洗涤过滤后的结晶，干燥得到缩酮物Ⅱ；所述向浓缩液中加入的甲醇的量为17α-羟基黄体酮Ⅰ质量的6～10倍。
上述的一种安宫黄体酮的合成方法，所述环氧反应的过程为：
201、将缩酮物Ⅱ、三氯甲烷、无水碳酸钠和无水硫酸钠置于反应器中混合均匀，在温度为10℃～20℃的条件下于20min内分四次向反应器中滴加无水醋酸钠的过氧乙酸溶液，保温反应3h～4h后静置8h～10h；所述无水碳酸钠的用量和无水硫酸钠的用量均为缩酮物Ⅱ质量的0.5～1.5倍；
202、将201中静置后的反应体系过滤，得到滤饼和滤液，将滤饼用三氯甲烷洗涤后回收洗涤液，将洗涤液与所述滤液合并得到合并液；然后将所述合并液用碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤至中性；所述碳酸氢钠溶液的质量百分比浓度为3%～10%；
203、将202中洗涤至中性的合并液用无水硫酸钠脱水后过滤，将过滤后的滤液减压浓缩至析出结晶，冷冻，静置8h～10h，过滤，乙醇洗涤滤饼，干燥后得到环氧物Ⅲ。
上述的一种安宫黄体酮的合成方法，所述格氏反应和稀硫酸水解反应的过程为：
301、将环氧物Ⅲ溶解于四氢呋喃中得到环氧物的四氢呋喃溶液，将甲基溴化镁与环氧物的四氢呋喃溶液混合后进行格氏反应；所述四氢呋喃的用量为环氧物Ⅲ质量的4～8倍；
302、将301中反应后的反应体系转移至稀硫酸的冰水中进行水解反应；所述冰水的用量为环氧物Ⅲ质量的1～3倍；待水解反应结束后过滤反应体系得到滤饼，将所述滤饼用水洗涤至中性，得到格氏物Ⅳ。
上述的一种安宫黄体酮的合成方法，所述水解去保护反应的过程为：
401、向格氏物Ⅳ中加入冰醋酸，搅拌混合均匀后进行水解去保护反应，降温至50℃～60℃后将反应体系加入冰水中，静置2h后过滤得到滤饼，将所述滤饼用水洗涤至中性，干燥后得到5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮粗品；
402、将401中所述5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮粗品用丙酮溶解后过滤得到滤液，将所述滤液减压浓缩后加入乙醚，10℃～20℃保温2h后过滤得到滤饼，用乙醚洗涤滤饼，干燥洗涤后的滤饼得到5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮Ⅴ。
上述的一种安宫黄体酮的合成方法，所述氢化转位反应的过程为：
501、将5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮Ⅴ溶解于三氯甲烷中，然后加入氯化氢的乙醇溶液进行氢化转位反应，待反应结束后向反应体系中加水，析出结晶，分离析出结晶后的反应体系中的氯仿层和水层；所述氯化氢的乙醇溶液中氯化氢的质量百分含量为15%～25%；
502、过滤501中所述水层，用碳酸氢钠溶液洗涤过滤后的滤饼，再用水洗涤滤饼至洗涤液为中性；所述碳酸氢钠溶液的质量百分比浓度为3%～10%；
503、将501中所述氯仿层用碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤至中性，将洗涤至中性的氯仿层减压浓缩得到浓缩物；所述碳酸氢钠溶液的质量百分比浓度为3%～10%；
504、将502中用水洗涤后的滤饼与503中所述浓缩物合并后用乙醚洗涤，然后真空干燥得到6α-甲基-17α-羟基黄体酮Ⅵ。
上述的一种安宫黄体酮的合成方法，所述乙酰化反应的过程为：将6α-甲基-17α-羟基黄体酮Ⅵ、醋酸、醋酸酐和磺基水杨酸置于反应器中，搅拌混合均匀后加热回流进行乙酰化反应，待反应结束后将反应体系的温度降至25℃以下，然后向反应体系中加水稀释，静置3h～4h后过滤得到滤饼，将所述滤饼干燥，得到安宫黄体酮Ⅶ；所述水的加入量为6α-甲基-17α-羟基黄体酮Ⅵ质量的40～60倍。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明的反应过程中避免了贵金属催化剂钯碳的使用，辅料成本和回收成本大大减少。
2、本发明合成方法中使用的四氢呋喃、苯、氯仿等溶剂都比较容易回收再利用，减少了化学污染物的处理成本。
3、本发明各步反应条件温和，没有剧烈的放热放气现象，生产安全性好。
4、本发明路线中，缩合反应收率121%～126.4%，环氧反应收率103.6%～104.3%，格氏反应和水解去保护反应总收率78%～79.7%，氢化转位收率94.4%～96.4%，乙酰化反应收率113.6%～115.3%，总收率达到108.27%～116.2%，比传统工艺提高30%～35%，经济效益显著。
下面通过实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细说明。
具体实施方式
实施例1
步骤一、以17α-羟基黄体酮为原料，与乙二醇在对甲苯磺酸的催化作用下经缩酮反应得到缩酮物：
101、在洁净的2000L搪瓷反应釜中，抽入新鲜苯1150kg，乙二醇440kg，投入17α-羟基黄体酮50kg，搅拌，共沸蒸馏去水1.5h后向反应釜中加入甲苯磺酸2.2kg，继续共沸蒸馏去水1h，于100℃回流反应9h；然后向反应釜中加入7.5kg吡啶终止反应，冷却后静置，弃去上层溶液，下层溶液用500kg质量百分比浓度为5%的碳酸氢钠溶液洗涤后再用水洗至中性；
102、将101中洗至中性后的下层溶液减压浓缩得到浓缩液，向浓缩液中加入400kg甲醇后继续减压浓缩至析出结晶，冷却后过滤，用甲醇洗涤过滤后的结晶，干燥得到缩酮物63.2kg，收率126.4%；
步骤二、以102中所述缩酮物为原料，在无水醋酸钠的过氧乙酸溶液作用下经环氧反应得到环氧物：
201、将缩酮物58kg、三氯甲烷580kg、无水碳酸钠58kg和无水硫酸钠52.2kg置于反应器中混合均匀，在温度为20℃的条件下于20min内分四次向反应器中滴加无水醋酸钠的过氧乙酸溶液，保温反应3.5h后静置9h；所述无水醋酸钠的过氧乙酸溶液由156.6kg质量百分比浓度为25%的过氧乙酸水溶液与15.66kg无水醋酸钠混合均匀制成；
202、将201中静置后的反应体系过滤，得到滤饼和滤液，将滤饼用三氯甲烷洗涤后回收洗涤液，将洗涤液与所述滤液合并得到合并液；然后将所述合并液用质量百分比浓度为5%的碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤至中性；
203、将202中洗涤至中性的合并液用无水硫酸钠脱水后过滤，将过滤后的滤液减压浓缩至析出结晶，冷冻，静置9h，过滤，乙醇洗涤滤饼，干燥后得到环氧物60.2kg，收率103.8%；
步骤三、以203中所述环氧物为原料，与甲基溴化镁经格氏反应后再经稀硫酸水解反应得到格氏物：
301、将镁屑60kg和四氢呋喃626.4kg、碘0.18kg投入2000L搪瓷罐中，搅拌，加热至40℃，滴加溴甲烷-四氢呋喃（324.kg溴甲烷+60kg四氢呋喃）溶液，反应温度控制在25℃～32℃，滴加完毕后继续反应，检查镁屑作用完全后，室温反应8h～10h，加热蒸馏回收四氢呋喃，当温度升至78℃，停止蒸馏，得到新制的甲基溴化镁，将环氧物60kg溶解于316.4kg四氢呋喃中得到环氧物的四氢呋喃溶液，将新制的甲基溴化镁与环氧物的四氢呋喃溶液混合后在温度为75℃～78℃条件下回流反应10h；
302、将301中反应后的反应体系转移至稀硫酸的冰水（720kg质量百分比浓度为10%的稀硫酸+120kg冰水）中，于20℃水解反应2.5h；待水解反应结束后过滤反应体系得到滤饼，将所述滤饼用水洗涤至中性，得到格氏物；
步骤四、以302中所述格氏物为原料，经冰醋酸水解去保护，得到5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮：
401、向格氏物中加入87.6kg冰醋酸，搅拌混合均匀后，加热至105℃回流25min进行水解去保护反应，降温至55℃后将反应体系加入240kg冰水中，静置2h后过滤得到滤饼，将所述滤饼用水洗涤至中性，干燥后得到5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮粗品；
402、将401中所述5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮粗品用240kg丙酮溶解后过滤得到滤液，将所述滤液减压浓缩至近干后加入21kg乙醚，15℃保温2h后过滤得到滤饼，用乙醚洗涤滤饼，干燥洗涤后的滤饼得到5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮47.82kg，格氏、水解反应收率为79.7%；
步骤五、以402中所述5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮为原料，在氯化氢作用下经氢化转位反应得到6α-甲基-17α-羟基黄体酮：
501、将5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮45kg溶解于315kg三氯甲烷中，然后加入氯化氢的乙醇溶液9.0kg，于23℃进行氢化转位反应3h，待反应结束后向反应体系中加水，析出结晶，分离析出结晶后的反应体系中的氯仿层和水层；所述氯化氢的乙醇溶液中氯化氢的质量百分含量为20%；
502、过滤501中所述水层，用质量百分比浓度为5%的碳酸氢钠溶液洗涤过滤后的滤饼，再用水洗涤滤饼至洗涤液为中性；
503、将501中所述氯仿层用质量百分比浓度为5%的碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤至中性，将洗涤至中性的氯仿层减压浓缩至近干，得到浓缩物；
504、将502中用水洗涤后的滤饼与503中所述浓缩物合并后用27kg乙醚洗涤，然后真空干燥得到6α-甲基-17α-羟基黄体酮43.4kg，收率96.4%；
步骤六、以504中所述6α-甲基-17α-羟基黄体酮为原料，与醋酸和醋酸酐经乙酰化反应得到安宫黄体酮：将6α-甲基-17α-羟基黄体酮30kg、醋酸360kg、醋酸酐60kg和磺基水杨酸1.5kg置于反应器中，搅拌混合均匀后加热至100℃～120℃回流3h进行乙酰化反应，待反应结束后将反应体系的温度降至25℃以下，然后向反应体系中加1500kg水稀释，静置3h～4h后过滤得到滤饼，将所述滤饼于80℃干燥，得到安宫黄体酮34.6kg，收率115.3%，总收率116.2%，白色结晶粉末，熔点：204℃～207℃。1HNMR（CD3Cl,400MHz）δ：5.73(1H,s,H-4)，2.72～2.96(2H,m,H-2)，2.34(1H,m,H-6)，2.12(3H,s,1H,CH3CO-)，2.00(3H,s,H-21)，1.32(3H,s,H-18)，1.12(3H,s,Me-6)，0.94(3H,s,H-19)；IR(KBr,ν/cm-1)：2931，2872，1733，1673，1609，1466，1394，1266，1237，963，873，698。
采用HPLC对本实施例制备的安宫黄体酮进行检测，产品质量纯度达到99%以上。
实施例2
步骤一、以17α-羟基黄体酮为原料，与乙二醇在对甲苯磺酸的催化作用下经缩酮反应得到缩酮物：
101、在洁净的2000L搪瓷反应釜中，抽入新鲜苯1150kg，乙二醇400kg，投入17α-羟基黄体酮50kg，搅拌，共沸蒸馏去水1h后向反应釜中加入甲苯磺酸2kg，继续共沸蒸馏去水1.5h，于110℃回流反应8h；然后向反应釜中加入5kg吡啶终止反应，冷却后静置，弃去上层溶液，下层溶液用400kg质量百分比浓度为7%的碳酸氢钠溶液洗涤后再用水洗至中性；
102、将101中洗至中性后的下层溶液减压浓缩得到浓缩液，向浓缩液中加入300kg甲醇后继续减压浓缩至析出结晶，冷却后过滤，用甲醇洗涤过滤后的结晶，干燥得到缩酮物60.5kg，收率121.0%；
步骤二、以102中所述缩酮物为原料，在无水醋酸钠的过氧乙酸溶液作用下经环氧反应得到环氧物：
201、将缩酮物58kg、三氯甲烷580kg、无水碳酸钠29kg和无水硫酸钠87kg置于反应器中混合均匀，在温度为10℃的条件下于20min内分四次向反应器中滴加无水醋酸钠的过氧乙酸溶液，保温反应3h后静置8h；所述无水醋酸钠的过氧乙酸溶液由133.85kg质量百分比浓度为20%的过氧乙酸水溶液与11.15kg无水醋酸钠混合均匀制成；
202、将201中静置后的反应体系过滤，得到滤饼和滤液，将滤饼用三氯甲烷洗涤后回收洗涤液，将洗涤液与所述滤液合并得到合并液；然后将所述合并液用质量百分比浓度为10%的碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤至中性；
203、将202中洗涤至中性的合并液用无水硫酸钠脱水后过滤，将过滤后的滤液减压浓缩至析出结晶，冷冻，静置8h，过滤，乙醇洗涤滤饼，干燥后得到环氧物60.1kg，收率103.6%；
步骤三、以203中所述环氧物为原料，与甲基溴化镁经格氏反应后再经稀硫酸水解反应得到格氏物：
301、将镁屑60kg和四氢呋喃626.4kg、碘0.18kg投入2000L搪瓷罐中，搅拌，加热至40℃，滴加溴甲烷-四氢呋喃（324.kg溴甲烷+60kg四氢呋喃）溶液，反应温度控制在25℃～32℃，滴加完毕后继续反应，检查镁屑作用完全后，室温反应8h～10h，加热蒸馏回收四氢呋喃，当温度升至78℃，停止蒸馏，得到新制的甲基溴化镁，将环氧物60kg溶解于240kg四氢呋喃中得到环氧物的四氢呋喃溶液，将新制的甲基溴化镁与环氧物的四氢呋喃溶液混合后在温度为75℃条件下回流反应10h；
302、将301中反应后的反应体系转移至稀硫酸的冰水（600kg质量百分比浓度为15%的稀硫酸+60kg冰水）中，于15℃水解反应3h；待水解反应结束后过滤反应体系得到滤饼，将所述滤饼用水洗涤至中性，得到格氏物；
步骤四、以302中所述格氏物为原料，经冰醋酸水解去保护，得到5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮：
401、向格氏物中加入60kg冰醋酸，搅拌混合均匀后，加热至95℃回流30min进行水解去保护反应，降温至50℃后将反应体系加入240kg冰水中，静置2h后过滤得到滤饼，将所述滤饼用水洗涤至中性，干燥后得到5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮粗品；
402、将401中所述5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮粗品用240kg丙酮溶解后过滤得到滤液，将所述滤液减压浓缩至近干后加入21kg乙醚，10℃保温2h后过滤得到滤饼，用乙醚洗涤滤饼，干燥洗涤后的滤饼得到5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮47.5kg，格氏、水解反应收率为79.2%；
步骤五、以402中所述5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮为原料，在氯化氢作用下经氢化转位反应得到6α-甲基-17α-羟基黄体酮：
501、将5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮45kg溶解于315kg三氯甲烷中，然后加入氯化氢的乙醇溶液9.0kg，于22℃进行氢化转位反应4h，待反应结束后向反应体系中加水，析出结晶，分离析出结晶后的反应体系中的氯仿层和水层；所述氯化氢的乙醇溶液中氯化氢的质量百分含量为15%；
502、过滤501中所述水层，用质量百分比浓度为10%的碳酸氢钠溶液洗涤过滤后的滤饼，再用水洗涤滤饼至洗涤液为中性；
503、将501中所述氯仿层用质量百分比浓度为10%的碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤至中性，将洗涤至中性的氯仿层减压浓缩至近干，得到浓缩物；
504、将502中用水洗涤后的滤饼与503中所述浓缩物合并后用27kg乙醚洗涤，然后真空干燥得到6α-甲基-17α-羟基黄体酮43.2kg，收率96.0%；
步骤六、以504中所述6α-甲基-17α-羟基黄体酮为原料，与醋酸和醋酸酐经乙酰化反应得到安宫黄体酮：将6α-甲基-17α-羟基黄体酮30kg、醋酸300kg、醋酸酐30kg和磺基水杨酸0.9kg置于反应器中，搅拌混合均匀后加热至100℃回流4h进行乙酰化反应，待反应结束后将反应体系的温度降至25℃以下，然后向反应体系中加1200kg水稀释，静置3h后过滤得到滤饼，将所述滤饼于80℃干燥，得到安宫黄体酮34.1kg，收率113.6%，总收率108.27%，白色结晶粉末，熔点：202℃～205℃。1HNMR（CD3Cl,400MHz）δ：5.81(1H,s,H-4)，2.78(2H,m,H-2)，2.44(1H,m,H-6)，2.19(3H,s,1H,CH3CO-)，2.06(3H,s,H-21)，1.33(3H,s,H-18)，1.12(3H,s,Me-6)，0.98(3H,s,H-19)；IR(KBr,ν/cm-1)：2927，2866，1731，1674，1609，1459，1387，1264，1230，954，887，698，620。
采用HPLC对本实施例制备的安宫黄体酮进行检测，产品质量纯度达到99%以上。
实施例3
步骤一、以17α-羟基黄体酮为原料，与乙二醇在对甲苯磺酸的催化作用下经缩酮反应得到缩酮物：
101、在洁净的2000L搪瓷反应釜中，抽入新鲜苯1150kg，乙二醇500kg，投入17α-羟基黄体酮50kg，搅拌，共沸蒸馏去水2h后向反应釜中加入甲苯磺酸2.5kg，继续共沸蒸馏去水0.5h，于110℃回流反应8h；然后向反应釜中加入10kg吡啶终止反应，冷却后静置，弃去上层溶液，下层溶液用600kg质量百分比浓度为3%的碳酸氢钠溶液洗涤后再用水洗至中性；
102、将101中洗至中性后的下层溶液减压浓缩得到浓缩液，向浓缩液中加入500kg甲醇后继续减压浓缩至析出结晶，冷却后过滤，用甲醇洗涤过滤后的结晶，干燥得到缩酮物61.8kg，收率123.6%；
步骤二、以102中所述缩酮物为原料，在无水醋酸钠的过氧乙酸溶液作用下经环氧反应得到环氧物：
201、将缩酮物58kg、三氯甲烷580kg、无水碳酸钠87kg和无水硫酸钠29kg置于反应器中混合均匀，在温度为15℃的条件下于20min内分四次向反应器中滴加无水醋酸钠的过氧乙酸溶液，保温反应4h后静置10h；所述无水醋酸钠的过氧乙酸溶液由180.44kg质量百分比浓度为30%的过氧乙酸水溶液与22.56kg无水醋酸钠混合均匀制成；
202、将201中静置后的反应体系过滤，得到滤饼和滤液，将滤饼用三氯甲烷洗涤后回收洗涤液，将洗涤液与所述滤液合并得到合并液；然后将所述合并液用质量百分比浓度为3%的碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤至中性；
203、将202中洗涤至中性的合并液用无水硫酸钠脱水后过滤，将过滤后的滤液减压浓缩至析出结晶，冷冻，静置10h，过滤，乙醇洗涤滤饼，干燥后得到环氧物60.5kg，收率104.3%；
步骤三、以203中所述环氧物为原料，与甲基溴化镁经格氏反应后再经稀硫酸水解反应得到格氏物：
301、将镁屑60kg和四氢呋喃626.4kg、碘0.18kg投入2000L搪瓷罐中，搅拌，加热至40℃，滴加溴甲烷-四氢呋喃（324.kg溴甲烷+60kg四氢呋喃）溶液，反应温度控制在25℃～32℃，滴加完毕后继续反应，检查镁屑作用完全后，室温反应8h～10h，加热蒸馏回收四氢呋喃，当温度升至78℃，停止蒸馏，得到新制的甲基溴化镁，将环氧物60kg溶解于480kg四氢呋喃中得到环氧物的四氢呋喃溶液，将新制的甲基溴化镁与环氧物的四氢呋喃溶液混合后在温度为78℃条件下回流反应10h；
302、将301中反应后的反应体系转移至稀硫酸的冰水（840kg质量百分比浓度为5%的稀硫酸+180kg冰水）中，于25℃水解反应2h；待水解反应结束后过滤反应体系得到滤饼，将所述滤饼用水洗涤至中性，得到格氏物；
步骤四、以302中所述格氏物为原料，经冰醋酸水解去保护，得到5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮：
401、向格氏物中加入120kg冰醋酸，搅拌混合均匀后，加热至115℃回流20min进行水解去保护反应，降温至60℃后将反应体系加入240kg冰水中，静置2h后过滤得到滤饼，将所述滤饼用水洗涤至中性，干燥后得到5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮粗品；
402、将401中所述5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮粗品用240kg丙酮溶解后过滤得到滤液，将所述滤液减压浓缩至近干后加入21kg乙醚，20℃保温2h后过滤得到滤饼，用乙醚洗涤滤饼，干燥洗涤后的滤饼得到5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮46.8kg，格氏、水解反应收率为78.0%；
步骤五、以402中所述5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮为原料，在氯化氢作用下经氢化转位反应得到6α-甲基-17α-羟基黄体酮：
501、将5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮45kg溶解于315kg三氯甲烷中，然后加入氯化氢的乙醇溶液9.0kg，于24℃进行氢化转位反应2h，待反应结束后向反应体系中加水，析出结晶，分离析出结晶后的反应体系中的氯仿层和水层；所述氯化氢的乙醇溶液中氯化氢的质量百分含量为25%；
502、过滤501中所述水层，用质量百分比浓度为3%的碳酸氢钠溶液洗涤过滤后的滤饼，再用水洗涤滤饼至洗涤液为中性；
503、将501中所述氯仿层用质量百分比浓度为3%的碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤至中性，将洗涤至中性的氯仿层减压浓缩至近干，得到浓缩物；
504、将502中用水洗涤后的滤饼与503中所述浓缩物合并后用27kg乙醚洗涤，然后真空干燥得到6α-甲基-17α-羟基黄体酮42.5kg，收率94.4%；
步骤六、以504中所述6α-甲基-17α-羟基黄体酮为原料，与醋酸和醋酸酐经乙酰化反应得到安宫黄体酮：将6α-甲基-17α-羟基黄体酮30kg、醋酸420kg、醋酸酐90kg和磺基水杨酸2.1kg置于反应器中，搅拌混合均匀后加热至120℃回流2h进行乙酰化反应，待反应结束后将反应体系的温度降至25℃以下，然后向反应体系中加1800kg水稀释，静置4h后过滤得到滤饼，将所述滤饼于80℃干燥，得到安宫黄体酮34.4kg，收率114.6%，总收率108.78%，白色结晶粉末，熔点：203℃～208℃。1HNMR（CD3Cl,400MHz）δ：6.01(1H,s,H-4)，2.66(2H,m,H-2)，2.43(1H,m,H-6)，2.29(3H,s,1H,CH3CO-)，2.12(3H,s,H-21)，1.39(3H,s,H-18)，1.11(3H,s,Me-6)，0.88(3H,s,H-19)；IR(KBr,ν/cm-1)：2925，2869，1731，1673，1607，1462，1393，1261，1234，965，887，698，616。
采用HPLC对本实施例制备的安宫黄体酮进行检测，产品质量纯度达到99%以上。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效结构变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。
Claims (8)
1.一种安宫黄体酮的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤一、以17α-羟基黄体酮Ⅰ为原料，与乙二醇在对甲苯磺酸的催化作用下经缩酮反应得到缩酮物Ⅱ；
步骤二、以步骤一中所述缩酮物Ⅱ为原料，在无水醋酸钠的过氧乙酸溶液作用下经环氧反应得到环氧物Ⅲ；
步骤三、以步骤二中所述环氧物Ⅲ为原料，与甲基溴化镁经格氏反应后再经稀硫酸水解反应得到格氏物Ⅳ；
步骤四、以步骤三中所述格氏物Ⅳ为原料，经冰醋酸水解去保护，得到5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮Ⅴ；
步骤五、以步骤四中所述5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮Ⅴ为原料，在氯化氢作用下经氢化转位反应得到6α-甲基-17α-羟基黄体酮Ⅵ；
步骤六、以步骤五中所述6α-甲基-17α-羟基黄体酮Ⅵ为原料，与醋酸和醋酸酐经乙酰化反应得到安宫黄体酮Ⅶ。
2.根据权利要求1所述的一种安宫黄体酮的合成方法，其特征在于，步骤一中所述缩酮反应采用的溶剂为苯；步骤一中所述缩酮反应过程中乙二醇的用量为17α-羟基黄体酮Ⅰ质量的8～10倍；步骤一中所述缩酮反应 过程中对甲苯磺酸的用量为17α-羟基黄体酮Ⅰ质量的0.04～0.05倍；步骤一中所述缩酮反应结束后采用吡啶终止反应，吡啶的用量为17α-羟基黄体酮Ⅰ质量的0.1～0.2倍；
步骤二中所述环氧反应采用的溶剂为三氯甲烷；步骤二中所述无水醋酸钠的过氧乙酸溶液由质量百分比浓度为20%～30%的过氧乙酸水溶液与无水醋酸钠按照8～12∶1的质量比混合均匀制成，无水醋酸钠的过氧乙酸溶液的用量为缩酮物Ⅱ质量的2.5～3.5倍；
步骤三中所述甲基溴化镁的用量为环氧物Ⅲ质量的5～7倍；步骤三中所述格氏反应采用的溶剂为四氢呋喃；步骤三中所述格氏反应的反应温度为75℃～78℃，反应时间为8h～12h；步骤三中所述稀硫酸的质量百分比浓度为5%～15%，稀硫酸的用量为环氧物Ⅲ质量的10～14倍；步骤三中所述水解反应的反应温度为15℃～25℃，反应时间为2h～3h；
步骤四中所述冰醋酸的用量为环氧物Ⅲ质量的1～2倍；步骤四中所述水解去保护反应的反应温度为95℃～115℃，反应时间为20min～30min；
步骤五中所述氢化转位反应采用的溶剂为三氯甲烷；步骤五中所述氯化氢的用量为5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮Ⅴ质量的0.03～0.05倍；步骤五中所述氢化转位反应的反应温度为22℃～24℃，反应时间为2h～4h；
步骤六中所述乙酰化反应采用的催化剂为磺基水杨酸，催化剂的用量为6α-甲基-17α-羟基黄体酮Ⅵ质量的0.03～0.07倍；步骤六中所述醋酸的用量为6α-甲基-17α-羟基黄体酮Ⅵ质量的10～14倍，醋酸酐的用量为6α-甲基-17α-羟基黄体酮Ⅵ质量的1～3倍；步骤六中所述乙酰化反应的反应温度为100℃～120℃，反应时间为2h～4h。
3.根据权利要求2所述的一种安宫黄体酮的合成方法，其特征在于，所述缩酮反应的过程为：
101、将苯、乙二醇和17α-羟基黄体酮Ⅰ置于反应器中，搅拌，共沸蒸馏去水1h～2h后向反应器中加入对甲苯磺酸，继续共沸蒸馏去水0.5h～1.5h，90℃～110℃回流反应8h～10h；然后向反应器中加入吡啶终止反应， 冷却后静置，弃去上层溶液，下层溶液用碳酸氢钠溶液洗涤后再用水洗至中性；所述碳酸氢钠溶液的质量百分比浓度为3%～7%，碳酸氢钠溶液的用量为17α-羟基黄体酮Ⅰ质量的8～12倍；
102、将101中洗至中性后的下层溶液减压浓缩得到浓缩液，向浓缩液中加入甲醇后继续减压浓缩至析出结晶，冷却后过滤，用甲醇洗涤过滤后的结晶，干燥得到缩酮物Ⅱ；所述向浓缩液中加入的甲醇的量为17α-羟基黄体酮Ⅰ质量的6～10倍。
4.根据权利要求2所述的一种安宫黄体酮的合成方法，其特征在于，所述环氧反应的过程为：
201、将缩酮物Ⅱ、三氯甲烷、无水碳酸钠和无水硫酸钠置于反应器中混合均匀，在温度为10℃～20℃的条件下于20min内分四次向反应器中滴加无水醋酸钠的过氧乙酸溶液，保温反应3h～4h后静置8h～10h；所述无水碳酸钠的用量和无水硫酸钠的用量均为缩酮物Ⅱ质量的0.5～1.5倍；
202、将201中静置后的反应体系过滤，得到滤饼和滤液，将滤饼用三氯甲烷洗涤后回收洗涤液，将洗涤液与所述滤液合并得到合并液；然后将所述合并液用碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤至中性；所述碳酸氢钠溶液的质量百分比浓度为3%～10%；
203、将202中洗涤至中性的合并液用无水硫酸钠脱水后过滤，将过滤后的滤液减压浓缩至析出结晶，冷冻，静置8h～10h，过滤，乙醇洗涤滤饼，干燥后得到环氧物Ⅲ。
5.根据权利要求2所述的一种安宫黄体酮的合成方法，其特征在于，所述格氏反应和稀硫酸水解反应的过程为：
301、将环氧物Ⅲ溶解于四氢呋喃中得到环氧物的四氢呋喃溶液，将甲基溴化镁与环氧物的四氢呋喃溶液混合后进行格氏反应；所述四氢呋喃的用量为环氧物Ⅲ质量的4～8倍；
302、将301中反应后的反应体系转移至稀硫酸的冰水中进行水解反应；所述冰水的用量为环氧物Ⅲ质量的1～3倍；待水解反应结束后过滤 反应体系得到滤饼，将所述滤饼用水洗涤至中性，得到格氏物Ⅳ。
6.根据权利要求2所述的一种安宫黄体酮的合成方法，其特征在于，所述水解去保护反应的过程为：
401、向格氏物Ⅳ中加入冰醋酸，搅拌混合均匀后进行水解去保护反应，降温至50℃～60℃后将反应体系加入冰水中，静置2h后过滤得到滤饼，将所述滤饼用水洗涤至中性，干燥后得到5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮粗品；
402、将401中所述5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮粗品用丙酮溶解后过滤得到滤液，将所述滤液减压浓缩后加入乙醚，10℃～20℃保温2h后过滤得到滤饼，用乙醚洗涤滤饼，干燥洗涤后的滤饼得到5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮Ⅴ。
7.根据权利要求2所述的一种安宫黄体酮的合成方法，其特征在于，所述氢化转位反应的过程为：
501、将5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮Ⅴ溶解于三氯甲烷中，然后加入氯化氢的乙醇溶液进行氢化转位反应，待反应结束后向反应体系中加水，析出结晶，分离析出结晶后的反应体系中的氯仿层和水层；所述氯化氢的乙醇溶液中氯化氢的质量百分含量为15%～25%；
502、过滤501中所述水层，用碳酸氢钠溶液洗涤过滤后的滤饼，再用水洗涤滤饼至洗涤液为中性；所述碳酸氢钠溶液的质量百分比浓度为3%～10%；
503、将501中所述氯仿层用碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤至中性，将洗涤至中性的氯仿层减压浓缩得到浓缩物；所述碳酸氢钠溶液的质量百分比浓度为3%～10%；
504、将502中用水洗涤后的滤饼与503中所述浓缩物合并后用乙醚洗涤，然后真空干燥得到6α-甲基-17α-羟基黄体酮Ⅵ。
8.根据权利要求2所述的一种安宫黄体酮的合成方法，其特征在于，所述乙酰化反应的过程为：将6α-甲基-17α-羟基黄体酮Ⅵ、醋酸、醋酸酐 和磺基水杨酸置于反应器中，搅拌混合均匀后加热回流进行乙酰化反应，待反应结束后将反应体系的温度降至25℃以下，然后向反应体系中加水稀释，静置3h～4h后过滤得到滤饼，将所述滤饼干燥，得到安宫黄体酮Ⅶ；所述水的加入量为6α-甲基-17α-羟基黄体酮Ⅵ质量的40～60倍。
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