CN104861032A - 一种甘草次酸11-位羰基结构修饰方法 - Google Patents

Abstract

一种甘草次酸11-位羰基结构修饰方法，该方法包含以下步骤：1)11-脱氧-甘草次酸的制备；2)11-脱氧-甘草次酸的纯化；3)11-脱氧-11，13(18)-二烯甘草萜醇的制备；4)11-脱氧-11，13(18)-二烯甘草萜醇的纯化。以甘草次酸为原料，还原剂Ni、Cu、Pt、Pd、铝、锌、NaBH₄、LiAlH₄、异丙醇铝、叔丁醇铝、雷尼镍、钯-碳合金或锌汞齐，所用溶剂为吡啶、吗啉、二氧六环、二甲基甲酰胺、氯化亚砜或二甲基亚砜，还原反应有催化加氢、金属氢化物还原、Meerwein-Ponndorf反应、Clemmensen反应、乌尔夫-凯惜钠Wolff-Kishner-黄鸣龙反应或Cannizzarro反应，制得11-脱氧甘草次酸，用NaBH₄/I₂体系一步还原脱氢制得11-脱氧-11，13(18)-二烯甘草萜醇，此法的优点是将的两步反应变为一步反应，缩短了反应步骤，优化了合成工艺，反应收率大大提高。

Description

一种甘草次酸11-位羰基结构修饰方法

技术领域

本发明涉及一种甘草次酸11-位羰基结构修饰方法。

背景技术

甘草次酸(Glycyrrhetinic acid)分子式：C₃₀H₄₆O₄，分子量：470.68384，CAS No.471-53-4，MDL No.MFCD00003706，EINECS No.207-444-6，RTECS No.RK0180000，BRN No.2229654。(3B，20B)-3-羟基-11-氧代-齐墩果-12-烯-29-酸，(3β，20β)-3-羟基-11-氧代-齐墩果-12-烯-29-酸，3β-羟基-11-氧-12-齐墩果烯-30-酸，甘草亭酸，18beta甘草次酸。11-脱氧-18β-甘草次酸：3β-hydroxy-18β-olean-12-en-30-oic，白色针状结晶，溶于热甲醇和氯仿，二氯甲烷，微溶于无水乙醇和乙酸乙酯，不溶于水。11-脱氧-18α-甘草次酸：3β-hydroxy-18α-olean-12-en-30-oic，白色针状结晶，溶于热甲醇和氯仿，二氯甲烷，微溶于无水乙醇和乙酸乙酯，不溶于水，m.p.328.1-330.6℃；结构式如下：

甘草次酸两种光学异构体，其中18α-甘草酸的肝组织分布能力比18β-甘草酸要更强，但18α-体的天然来源非常有限，植物中含量甚微，经甘草次酸的C₁₈位β-氢的构型转化获得光学异构体18α-甘草次酸。对18β-甘草次酸进行构型转化，制成其光学异构体18α-甘草次酸，再合成了相关目标化合物^[1]。甘草次酸具有广泛的药理活性，尤其是其衍生物具有抗炎、镇痛、抑菌、抗肿瘤、抗病毒、抗过敏、抗氧化、抗溃疡和抗癌等活性。然而，甘草次酸类药物在临床上应用时发现，常伴有假醛固酮增多症，表现为出现水肿、湿疹、高血压、低血钾、钠储留等现象，限制了它在临床上的应用。构效关系研究表明，甘草次酸11位羰基被还原后，可减弱其副作用，采用经典的克莱门森还原制备了11-脱氧甘草次酸。在众多的天然产物中，五环三萜类化合物作为皂苷的糖苷配基在自然界中广泛存在，具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗溃疡、护肝降酶、降血糖血脂等多种生物学效应，制备了11-脱氧甘草次酸，去掉11-羰基可以消除不良的假醛固酮样副作用，同时提高了它的抗溃疡、抗炎和抗变态活性^[2-3]。甘草次酸的11位羰基被还原后，其分子同样保留类似胆酸的基本骨架，胆酸已成为肝靶向抗癌药物载体物。Shibata等以甘草次酸作为起始物，先还原制得11-羟基-甘草萜醇，再用浓盐酸在室温下进行脱水处理制得11-脱氧-11，13(18)-二烯甘草萜醇，但该方法具有产率低、操作过程长、纯化条件高等缺点，用制备高效液相进行分离纯化得到微量纯品^[4]。Shoji等的研究表明，甘草次酸在11位羰基被还原为亚甲基后醛固酮样副作用降低，用克莱门森反应还原羰基时，还原剂锌粉中加入高汞有助于还原反应的进行，但是汞毒性大，且容易造成环境污染。对克莱门森方法进行了改良，用2种方法制备了11-脱氧甘草次酸。第1种方法使用毒性小的乙醇做溶剂合成了11-脱氧甘草次酸。第2种方法以二恶烷做溶剂，该法收率高、操作简便。用这2种方法制备11-脱氧甘草次酸，所用还原剂锌粉中未加汞，减少了污染，降低了对人的危害，且反应条件易于控制^[5]。以18β-甘草次酸为起始化合物，经锌粉盐酸还原得11-脱氧18β-甘草次酸，因此，合成新型的11-脱氧甘草萜醇衍生物。以甘草次酸为原料，分别用红铝和NaBH₄/I₂体系进行还原修饰方法制得11-脱氧-11，13(18)-二烯甘草萜醇，方法(1)：用红铝将甘草次酸还原为11-羟基甘草萜醇，用浓盐酸脱水制得目标化合物。用红铝还原甘草次酸时副产物较多，很难分离纯化，需反复柱层析和重结晶，产品收率低(约35％)。NaBH₄的反应活性较低，难以将有机酸还原成醇，但在一定条件下可提高其反应活性，可使酸直接还原成醇。常采用的还原体系有NaBH₄/I₂体系、NaBH₄/H₂SO₄体系、NaBH₄/BOP体系等。一般对于因空间位阻小、结构较简单的酸表现出好的还原性，但对于结构式较复杂的酸类，反应条件需要优化。方法(2)：以甘草次酸为原料，用NaBH₄/I₂体系一步还原制得11-脱氧-11，13(18)-二烯甘草萜醇，通过简单的重结晶方法就可得到纯品。此法的优点是将方法(1)中的两步反应变为一步反应，缩短了反应步骤，优化了合成工艺，反应收率大大提高。第2种合成法的反应副产物少，选择性较高，后处理简单，提高了产品收率(收率达65％)。本合成方法具有操作简便、反应条件温和、后处理方便、产率高等优点。用NaBH₄/I₂体系还原制备11-脱氧-11，13(18)-二烯甘草萜醇的操作简单、产率高，是制备甘草萜醇类共轭双烯衍生物的较好途径^[6]醛、酮可以被还原，在不同的条件下，用不同的试剂可以得到不同的产物。

①催化加氢可还原成伯醇，酮被还原成仲醇。催化剂为Ni、Cu、Pt、Pd等。

用催化加氢的方法还原羰基化合物时，当分子中还含有其他可被还原的基团，如：碳碳双键、-C≡C-、-NO^2-、-C≡N等，这些基团也要被还原。如：

醛、酮催化加氢产率较高，但催化剂较贵，还能将分子中的其他不饱和基团。因此常采用其他还原剂将醛、酮还原成相应的醇。

②金属氢化物还原羰基有硼氢化钠(NaBH₄)、氢化锂铝(LiAlH₄)。NaBH₄只还原羰基，不影响碳碳双键、-C≡C-及其他可被加氢的基团。一定的条件下，NaBH₄可还原α，β-不饱和醛酮中的碳碳双键和羰基，NaBH₄还原α，β-不饱和醛酮时要指出反应的条件，NaBH₄的还原可在水或醇溶液中进行。例如：

硼氢化钠与醛、酮的还原反应，至今未能弄清楚其机制，可看成是以负氢离子的转移来实现的。反应历程如下：

上述反应重复进行，直至NaBH₄的四个氢都转移给醛或酮，然后水解生成相应的醇：

LiAlH₄也可用来还原醛或酮，其还原性较NaBH₄强，能与水剧烈反应，反应需用干燥乙醚作溶剂，反应完毕后，小心地加入水分解产物，便得到醇，产率也较高。例如：

氢化铝锂除能还原醛、酮外，还可还原-COOH、RCO-以及除碳碳重键以外的一些不饱和基团。

③麦尔外英-彭道尔夫(Meerwein-Ponndorf)反应。将羰基化合物和异丙醇铝或叔丁醇铝，在苯或甲苯中加热，羰基化合物则被还原成醇。

该反应历程现生成一个六元环状的过渡态，异丙醇铝中最靠近羰基的氢原子转移到羰基上，同时生成了丙酮。

又如：

④克莱门森(Clemmensen)反应。将醛、酮与锌汞齐和浓盐酸一起回流反应，羰基被还原为亚甲基。这个反应叫克莱门森反应。一般反应式为：

此法对于还原芳酮效果较好，而烷基芳基酮可以通过芳烃的酰基化反应得到，然后将羰基还原成亚甲基，通过这样一系列反应能间接地把直链的烷基连到芳环上，这是合成带侧链芳烃的一种方法。例如：

此法只适用于对酸稳定的化合物。对酸不稳定而对碱稳定的羰基化合物的还原，可用下面的方法。

⑤乌尔夫-凯惜钠(Wolff-Kishner)-黄鸣龙反应。将醛、酮与肼作用生成腙，然后把生成的腙与乙醇钠及无水乙醇在封管或高压釜中加热到180℃左右，羰基还原为亚甲基。

这是乌尔夫-凯惜纳反应，条件较苛刻，封管麻烦，操作不便。我国化学家黄鸣龙作了改进。将醛(酮)、氢氧化钠(钾)、肼的水溶液和高沸点的水溶性溶剂HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OH一同加热反应，使醛、酮变成腙，之后将水和过量的肼蒸出，待温度达到腙开始分解的温度(195-200℃)时，再回流3-4h，使反应完成。这样使得反应不需要封管在常压下就能进行，同时反应时间也由50-100h缩短至3-5h，反应操作简便，产率高。例如：

这个方法称为黄鸣龙还原法，应用范围很广泛。近年来改用二甲基亚砜(CH₃SOCH₃)作溶剂，反应温度降低至约100℃，更加适于工业生产。

克莱门森还原法和黄鸣龙改良法都是把醛、酮的羰基还原成亚甲基。但克莱门森反应要在强酸条件下反应，黄鸣龙反应则在强碱条件下进行。两种方法互相补充，对酸敏感的醛、酮，用黄鸣龙改良法，对碱敏感的醛、酮，则用克莱门森还原法。

⑥坎尼查罗(Cannizzarro)反应。在浓碱作用下，不含α-氢原子的醛(如HCHO、R³CCHO、ArCHO等)自身发生氧化还原反应，一分子醛氧化成羧酸盐，另一分子则还原为醇，也叫歧化反应。例如：

坎尼查罗反应可能的历程为：第一步由OH进攻羰基发生亲核加成生成负氧离子；第二步由于负电荷的存在使碳上的氢带着一对电子以负氢离子的形成转移到另一分子醛的羰基的羰基碳原子上，原来的醛变成羧酸，接受转移H的醛变成醇，这种分子间H转移的反应称为歧化反应。

两种不同的不含α-氢的醛在浓碱条件下也能进行歧化反应，称为交叉的歧化反应。但产物十分复杂，包括两种羧酸和两种醇。但若两种之一为甲醛，则由于甲醛还原性强，反应结果总是另一种醛被还原成醇，而甲醛氧化成酸。所以，有甲醛参与的交叉歧化反应在有机合成上是很有用的。例如：甲醛与乙醛在氢氧化钙或氢氧化钠的作用下制备季戊四醇，就是利用这种反应。反应过程可能是首先发生交叉的羟醛缩合，乙醛分子中的三个α-氢原子和三分子甲醛反应得三羟甲基乙醛：

三羟甲基乙醛和甲醛都没有α-氢原子，因此在碱的继续作用下，发生交叉歧化反应。三羟甲基乙醛被还原成季戊四醇，而甲醛则被氧化成甲酸：

季戊四醇是一个重要的化工原料，多用于高分子工业。它的硝酸酯即季戊四醇四硝酸酯，是一种心血管扩张药物。又如醛基直接连在苯环上的芳醛，是不含α-氢原子的，当它和甲醛在强碱催化剂作用下共热，便能制备芳香醇。例如：

文献[1-9]报道了11-脱氧甘草次酸的制备方法：11-脱氧-18β-甘草次酸的制备：将18β-甘草次酸0.45g溶于无水乙醇100mL中，加入锌粉9.0g，加热回流，1h内滴入盐酸80mL，并滴加无水乙醇至反应液澄清，继续回流2h，过滤，滤液中加蒸馏水至出现沉淀，水浴加热至沉淀完全溶解，4℃放置2h后抽滤，得白色粗品沉淀，用甲醇重结晶，得精品0.28g，产率62％^[2]。11-脱氧甘草次酸的合成：称取0.5gHgCl₂置于50mL圆底烧瓶中，加入20mL 5％的盐酸溶液，震摇使其溶解，再加入5g锌粉，拌至蓬松状，静置30min，倾出过量的盐酸溶液，用二氧六环洗涤所制的锌汞齐后，加入10mL二氧六烷于新制锌汞齐中，接着加入1g18β-甘草次酸，冰浴搅拌下缓慢滴加5mL浓盐酸，加完后冰浴搅拌后室温30min反应，TLC监测反应完成后，加入20mL甲醇，过滤，滤渣用甲醇洗涤，滤液浓缩，残渣用10mL甲醇和丙酮的混合溶液重结晶得18β脱氧甘草次酸，白色固体^[3]。11-脱氧甘草次酸的制备：方法1：将甘草次酸0.22g溶于无水乙醇50mL中，加入锌粉4.5g，加热回流1h内滴入盐酸40mL，之后滴加无水乙醇至反应液澄清，继续回流2h。过滤除去未反应的锌粉，收集滤液，冷至室温，向滤液中加入蒸馏水至出现沉淀，水浴加热至沉淀完全溶解，4℃放置约24h后抽滤得白色沉淀。甲醇重结晶后，得11-脱氧甘草次酸0.145g，收率为68.2％。方法2：将甘草次酸6.0g、锌粉50g溶于二氧六烷100mL中，同时滴入少量蒸馏水，通入HCl气体，常温搅拌1.5h，将沉淀抽滤出去，滤渣用热乙醇100mL洗涤，滤液中加蒸馏水至沉淀出现，抽滤得白色沉淀5.15g。收率为87.9％^[4]。11-脱氧甘草次酸的制备：0.2gHgCl₂溶解于20mL 3％的稀盐酸中，后加入20g的锌粉，充分振摇均匀后，除去液体，固体用二氧六环充分洗涤，制备得锌汞齐试剂，然后向其中加入2g的甘草次酸以及30mL二氧六环。室温搅拌30min后，用冰水控制温度在15-20℃之间，滴加浓盐酸。10min后，瓶中出现大量白色泡沫，加入二氧六环直至溶液变澄清，用薄层指示反应终点，反应完毕后，反复抽滤得无色澄清溶液，旋蒸回收二氧六环，得白色粉末状粗品。用冰醋酸重结晶，后再用甲醇∶丙酮＝1∶1重结晶，50℃真空干燥得最终产品1.362g。红外光谱中11-脱氧甘草次酸产品与甘草次酸样品对照，1644.0cm^-1处共轭羰基峰完全消失^[5]。11-脱氧甘草次酸的合成：称取0.5gHgCl₂置于50mL圆底烧瓶中，加入20mL 5％的盐酸溶液，振摇使其溶解，再加入5g锌粉，搅拌至蓬松状，静置30min，倾出过量的盐酸溶液，用二氧六环(2×5mL)洗涤所制的锌汞齐，加入10mL二氧六环于新制锌汞齐中，接着加入1g18β-甘草次酸，冰浴搅拌下缓慢滴加5mL浓盐酸，加完后冰浴搅拌30min后室温反应，TLC盐测反应完成后，加入20mL甲醇，过滤，滤渣用10mL甲醇洗涤，滤液浓缩，残渣冰乙酸重结晶得0.75g 11-脱氧甘草次酸，产率80.86％，mp.329-331℃^[6]。11-脱氧甘草次酸的制备：将0.2g HgCl₂溶解于20mL 3％稀盐酸中，加入20g锌粉，充分振摇均匀后，除去液体，固体用二氧六环充分洗涤，制备得锌汞齐试剂，然后向其中加入2g甘草次酸以及30mL二氧六环。室温搅拌30min后，用冰水控制在15-20℃之间，滴加浓盐酸，10min后瓶中出现大量白色泡沫，加入二氧六环直至溶液变澄清，用薄层指示反应终点，反应完毕后，反复抽滤得无色澄清溶液，旋蒸回收二氧六环，得白色粉末状粗品，用冰醋酸重结晶，后再用甲醇∶丙酮＝1∶1重结晶，50℃真空干燥得最终产品1.362g^[7]。：锌汞齐的制备取0.45g氯化汞，加入15mL浓度为1.2mol/L的盐酸溶液，充分振摇使溶解，再加入处理过的锌粉4.50g，充分振摇5min后移除水相，用适量的二氧六环润洗2次，即得锌汞齐，备用^[8]。11-脱氧甘草次酸的合成：取4.50g锌汞齐置于圆底烧瓶中，加入4.70g(10mmol)甘草次酸和135mL二氧六环，充分溶解。用冰水浴控制温度在10℃左右，于30min内加入15mL浓度为12mol/L的盐酸，加完之后保持在10℃搅拌继续反应3h，以TLC指示反应终点。反应母液加大量水使析出白色物质，干燥，以甲醇-丙酮(1∶1，V/V)重结晶，即得白色无定形固体4.27g，收率为93.6％，mp 320.7324.3℃^[8]。11-脱氧甘草次酸的合成：将0.2g HgCl2溶于20mL 3％的盐酸中，加入20g锌粉，振摇成膨松状，倾出液体，固体用二氧六环洗涤，向处理后的锌粉中加入2g甘草次酸、30mL二氧六环，室温下搅拌20min，然后用冷水控制温度低于20℃，在搅拌下于30min内慢慢滴加完3mL浓盐酸，薄层层析指示反应终点(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3，显色剂：硫酸∶甲醇＝1∶1)，弃去未反应锌粉，液体液压蒸馏出二氧六环，残余物加10mL水，得白色沉淀，甲醇-丙酮(1∶1)重结晶，60℃真空干燥，即得11-脱氧甘草次酸-3-位酯衍生物的合成^[9]

参考文献：

[1]木合布力·阿布力孜，闵杰，郑大成，等.11-脱氧18α-和18β-甘草次酸类抗癌复合物的制备和结构表征[J].天然产物研究与开发，2012，24：648-652

[2]郑大成，木合布力·阿布力孜，马红艳[J].11-脱氧-11，13(18)-二烯甘草萜醇的合成工艺改进[J].新疆医科大学学报，2012，35(2)：138-141

[3]谢松梅，崔慧斐，臧恒昌.11-脱氧甘草次酸的制备[J].中国生化药物杂志，2007，28(2)：118-119

[4]雍建平.11-脱氧甘草次酸的合成及结构的理论研究[J].计算机与左用化学，2001，28(10)：1326-1329

[5]罗晔，孙晓飞，许琼明.甘草次酸、11-脱氧甘草次酸和熊果酸水溶性钠盐的制备[J].亚太传统医药，2008，4(2)：50-53

[6]雍建平，阿吉艾克拜尔·艾萨.甘草次酸/11-脱氧甘草次酸甲酯的合成[J].时珍国医国药2011，22(11)：2618-2619

[7]罗晔，朱茉莉，孙晓飞，等.甘草次酸、11-脱氧甘草次酸钠盐的制备及抗炎作用的研究[J].实用药物与临床，2008，11(3)：182-184

[8]陈兰，李贵香，罗维早，等.系列甘草次酸衍生物的合成与波谱测定[J].中国药房，2014，25(3)：249-252

[9]张新迎，范学森，彭宇，等.相转移催化合成11-脱氧甘草次酸-3-位酯类衍生物[J].化学世界，2001，10：533-535

发明内容

为克服背景技术中的不足，本发明旨在提供一种甘草次酸11-位羰基结构修饰方法。

本发明的技术解决方案是：

一种甘草次酸11-位羰基结构修饰方法，包括如下步骤：

(1)11-脱氧-甘草次酸的制备

(2)11-脱氧-甘草次酸的纯化。

(3)11-脱氧-11，13(18)-二烯甘草萜醇的制备

(4)11-脱氧-11，13(18)-二烯甘草萜醇的纯化。

具体实施方式

本发明的合成路线如下：

11-脱氧-甘草次酸制备方式一：在装有机械搅拌、温度计、带有干燥管和回流冷凝管的1000mL四口圆底烧瓶中加入甘草次酸50g，加入95％乙醇600mL，加入锌粉80g，加热回流1h，滴入浓盐酸80mL，滴加至反应液澄清，继续回流2h，过滤，滤液中加去离子水生成沉淀，直至沉淀不再出现，再加热至沉淀完全溶解，0-5℃放置24h，抽滤，得白色粗品，粗品用甲醇溶解，加入3-5％的活性炭，在回流下脱色30min，过滤浓缩，结晶，得精品11-脱氧-甘草次酸。

11-脱氧甘草次酸制备方式二：在装有机械搅拌、温度计、带有干燥管和回流冷凝管的1000mL四口圆底烧瓶中加入称取25gHgCl₂置于500mL圆底烧瓶中，加入500mL10％的盐酸溶液，震摇使其溶解，再加入250g锌粉，搅拌成蓬松状，静置30min，倾出过量的盐酸溶液，得到锌汞齐，用二氧六环洗涤，加入500mL二氧六烷于新制锌汞齐中，接着加入50g甘草次酸，室温搅拌20-30min后，用冰水控制温度在15-20℃之间，在搅拌下于30min内慢慢滴加浓盐酸30mL。10min后瓶中出现大量白色泡沫，加入二氧六环直至溶液变澄清，保持在10℃搅拌继续反应3h，用薄层色谱指监测反应过程，展开剂：石油醚-乙酸乙酯(2∶3)，显色剂：硫酸-甲醇(1∶1)，反应完毕后，抽滤，弃去未反应锌粉，得无色澄清溶液，滤液减压蒸馏出二氧六环，残余物加去离子水，得白色沉淀旋蒸回收二氧六环，得白色粉末状粗品，先用冰醋酸重结晶，后再用甲醇∶丙酮＝1∶1重结晶，50-60℃真空干燥得最终产品。

11-脱氧甘草次酸制备方式三：在装有机械搅拌、温度计、带有干燥管和回流冷凝管的1000mL四口圆底烧瓶中加入甘草次酸60.0g、锌粉500g溶于二氧六烷1000mL中，同时滴入少量蒸馏水，通入HCl气体，常温搅拌1.5h，TLC监测，展开剂：石油醚-乙酸乙酯(2∶3)，显色剂：硫酸-甲醇(1∶1)，反应完成后，加入1000mL甲醇，过滤，滤渣用甲醇洗涤，滤液浓缩，残渣用500mL甲醇和丙酮的混合溶液重结晶得白色11-脱氧甘草次酸。

11-脱氧甘草次酸制备方式四：在装有机械搅拌、温度计、带有干燥管和回流冷凝管的1000mL四口圆底烧瓶中加入甘草次酸60.0g，将氢化铝锂放入钠干燥的四氢呋喃溶液中，搅拌下加入甘草次酸和四氢呋喃的溶液，保持反应温度在0-5℃，用薄层色谱跟踪反应情况，反应完成后用少量水猝灭，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液与洗涤液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浓缩物，硅胶柱层析分离，洗脱剂：石油醚-甲醇(5∶100)，得到11-脱氧甘草次酸

11-脱氧甘草次酸制备方式五：在装有机械搅拌、温度计、带有干燥管和回流冷凝管的1000mL四口圆底烧瓶中加入甘草次酸60.0g，迅速加入氯苯和无水三氯化铝，开动搅拌，油浴加热至70℃，再缓慢加入邻苯二甲酸酐，加料温度控制在75-80℃之间，加完后，继续在此温度下反应2.5h，得透明红棕色粘稠液体，停止反应，自然冷却。反应中有氯化氢气体逸出，需在球形冷凝器顶端连接气体吸收装置，邻苯二甲酸酐加入速度应控制，过快反应剧烈，温度不易控制，大量氯化氢气体逸出，有冲料危险，反应应控制在75-80℃之间，过低反应不完全，太高反应物容易分解，影响产品质量和收率，酸化时酸度应控制在pH3以下，否则可能有氢氧化铝一起析出。

11-脱氧-11，13(18)-二烯甘草萜醇制备方式一：在装有机械搅拌、温度计、带有干燥管和回流冷凝管的1000mL四口圆底烧瓶中加入300mL吡啶，加入NaBH₄20g和碘22g，启动搅拌，从加料口依次分批缓慢加入甘草次酸80.0g，密封加料口，搅拌下缓慢加热到90±2℃，并维持此温度反应10h，每隔两小时记录一次温度，计时完成后，开冷却水降温到20±5℃，取样品检测地奥司明的含量，检验合格后，蒸馏回收吡啶，温度：80±2℃，真空度：-(0.090-0.095)MPa，。于残留物中加纯化水约405mL搅拌1h，抽滤，滤饼用50±5℃饮用水洗涤，滤干，得11-脱氧-11，13(18)-二烯甘草萜醇粗品。烘干粗品，加入有机溶剂氯仿加热溶解过滤，滤液加入活性炭脱色30min，过滤，滤液浓缩结晶，温度80±2℃干燥7-8h。得精品11-脱氧-11，13(18)-二烯甘草萜醇。

11-脱氧-11，13(18)-二烯甘草萜醇制备方式二：封闭好反应釜口，将150.0kg吗啉抽入反应釜，打开反应釜口，开动搅拌，从反应釜口缓慢加入甘草次酸50.0kg，密封反应釜口，加入NaBH₄20g和碘22g于反应釜中，开启反应釜载热蒸汽阀门加热，反应完全后，将11-脱氧-11，13(18)-二烯甘草萜醇溶液在-(0.090-0.095)Mpa下浓缩至比重1.15，以等体积乙酸乙酯萃取萃取3-5次，收集乙酸乙酯萃取液，加入5％(w/v)的活性炭在60℃下脱色30min，过滤，滤液浓缩至比重1.10，10℃以下结晶，离心，干燥，得到11-脱氧-11，13(18)-二烯甘草萜醇粗品。粗品以400.0kg甲醇溶解，再加入活性炭3.0kg，搅拌下加热回流1h。将溶解物料压入过滤器，收集滤液，在-(0.06-0.08)Mpa，50℃±2℃条件下减压浓缩，浓缩至原体积的1/2时，停止浓缩，压入结晶罐。物料搅拌结晶12-16h。将结晶好物料离心，干燥，得到精制11-脱氧-11，13(18)-二烯甘草萜醇。

Claims (9)

1.一种甘草次酸11-位羰基结构修饰方法，以甘草次酸为原料，该方法包含以下步骤：

(1)11-脱氧-甘草次酸的制备

(2)11-脱氧-甘草次酸的纯化。

(3)11-脱氧-11，13(18)-二烯甘草萜醇的制备

(4)11-脱氧-11，13(18)-二烯甘草萜醇的纯化。

2.如权利要求1所述的一种甘草次酸11-位羰基结构修饰方法，其特征在于，步骤(1)中所用还原剂为：Ni、Cu、Pt、Pd、铝、锌粉、硼氢化钠、氢化锂铝、异丙醇铝、叔丁醇铝、雷尼镍、钯-碳合金或锌汞齐中之一；所用溶剂为吡啶、吗啉、二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、氯化亚砜或二甲基亚砜中之一。

3.如权利要求1所述的一种甘草次酸11-位羰基结构修饰方法，其特征在于，步骤(1)中所述的还原反应为：催化加氢、金属氢化物还原、麦尔外英-彭道尔夫(Meerwein-Ponndorf)反应、克莱门森(Clemmensen)反应、乌尔夫-凯惜钠(Wolff-Kishner)-黄鸣龙反应或坎尼查罗(Cannizzarro)反应中之一。

4.如权利要求1所述的一种甘草次酸11-位羰基结构修饰方法，其特征在于，步骤(2)中以锌汞齐脱氧，室温搅拌20-30min后，控制温度在15-20℃之间，滴加浓盐酸，加入二氧六环直至溶液变澄清，保持在10℃搅拌继续反应3h，用薄层色谱指监测反应过程，展开剂∶石油醚-乙酸乙酯(2∶3)，显色剂∶硫酸-甲醇(1∶1)，反应完毕后，抽滤，得无色澄清溶液，滤液减压蒸馏出二氧六环，残余物加去离子水，得白色沉淀旋蒸回收二氧六环，得白色粉末状粗品，先用冰醋酸重结晶，后再用甲醇-丙酮(1∶1)重结晶，50-60℃真空干燥。

5.如权利要求1所述的一种甘草次酸11-位羰基结构修饰方法，其特征在于，步骤(2)中反应完成后，过滤去除固体催化剂，减压浓缩，浓缩物中加入甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯中之一，加入3-5％的活性炭，加热回流30min，过滤，滤渣用甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯中之一洗涤，滤液与洗液合并浓缩，结晶。

6.如权利要求1所述的一种甘草次酸11-位羰基结构修饰方法，其特征在于，步骤(3)中脱氢反应溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮、吡啶、二甲基甲酰胺、喹啉、吗啉中任意一种、任意两种或任意三种以任意比例混合；脱氢剂为碘；辅料为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠中之一。

7.如权利要求1所述的一种甘草次酸11-位羰基结构修饰方法，其特征在于，步骤(3)中碘的用量为甘草次酸量的1-5％；溶剂用量为甘草次酸量的5-8倍；反应温度在70-100℃；辅料用量为甘草次酸量的5-10％。

8.如权利要求1所述的一种甘草次酸11-位羰基结构修饰方法，其特征在于，步骤(4)中反应液在80±2℃，真空度-(0.090-0.095)Mpa下浓缩至比重1.15-1.20，于残留物中加纯化水，搅拌1h，抽滤，滤饼用50±5℃饮用水洗涤，滤干，烘干粗品，加入有机溶剂氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中之一加热溶解，过滤，滤液加入3-5％活性炭脱色30rnin，过滤，滤液浓缩，结晶，温度80±2℃干燥7-8h。

9.如权利要求1所述的一种甘草次酸11-位羰基结构修饰方法，其特征在于，步骤(4)中反应液在-(0.090-0.095)Mpa下浓缩至比重1.15-1.20，以等体积乙酸乙酯萃取萃取3-5次，收集乙酸乙酯萃取液，加入5％(w/v)的活性炭在60℃下脱色30min，过滤，滤液浓缩至比重1.10，10℃以下结晶，离心，干燥，粗品以甲醇、乙醇或丙酮中之一溶解，加入3-5％活性炭加热回流1h，过滤，滤液在-(0.06-0.08)Mpa，50℃±2℃条件下减压浓缩，浓缩至原体积的1/5，搅拌结晶12-16h，离心，50-60℃下真空干燥4-6h。