CN103254201B - 一种阿塞那平的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备一种精神类药物阿塞那平的方法。包括如下步骤：以反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-一苯并[2，3：6，7]氧杂并[4，5-C]吡咯-1-酮或以反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂并[4，5-C]吡咯-1-酮为原料，在还原剂红铝或红铝与其他试剂组成的复合还原剂作用下制得阿塞那平。本发明不仅反应工艺温和可控、生产成本低，而且具有较好的产品收率，可以在工业生产中大规模应用，具有较好的实施价值和社会经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及制备一种精神类药物阿塞那平的方法。属于有机合成领域。
背景技术
阿塞那平(Asenapine)，化学名称为反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂并[4，5-c]吡咯，具有CNS-抑制剂活性，抗组胺及抗5-羟色胺等活性，临床使用的是其马来酸盐。阿塞那平马来酸盐可制成舌下或口腔给药的药物制剂(参见国际申请专利WO/23600)，临床上适用于成年人精神分裂、狂躁症或与I型双向情感障碍混合发作等精神疾病的紧急治疗，商品名为Saphris。阿塞那平马来酸盐在临床上的广泛研究与应用，使该药物的大规模合成成为必要。
国内外对阿塞那平的合成已进行了大量研究，专利US4145434、EP1710241和文献Org.Proc.Res.&Dev.2008，12，196-201等都曾报道了合成阿塞那平的一般方法。
图1中显示了用于制备阿塞那平的几种方法中的最后一个步骤，在该方法中，原料1或3以四氢铝锂/氯化铝为还原剂还原制备得到阿塞那平。
该路线的缺点在于，四氢铝锂对无水环境要求严格，反应剧烈，在反应过程中容易发生燃烧或爆炸，存在安全隐患，因此在工业生产中不能大量使用，限制了阿塞那平的大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于公开一种阿塞那平新的制备方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
本发明阿塞那平的制备方法包括如下步骤：
1、在0℃，氮气保护搅拌下，将1-5当量AlCl3投入到干燥的5-50体积倍的四氢呋喃中，滴加70％红铝甲苯溶液与四氢呋喃的混合溶液，其中红铝甲苯与四氢呋喃的溶液体积比为1∶1～20；
2、反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂并[4，5-C]吡咯-1-酮(化合物1)或反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂并[4，5-C]吡咯-1-酮(化合物3)溶于四氢呋喃中制成混合溶液A；
3、向上述1步骤溶液中滴入混合溶液A；滴加结束后，保温搅拌20～40min，升温至60～70℃，搅拌反应4～6h，以石油醚∶乙酸乙酯＝0.5～1.5∶1～3为展开剂，TLC(GF254)检测原料点消失；冷却至室温，向反应液中加入1-20体积倍的乙酸乙酯，搅拌20～40min，再向反应体系中滴加入1mol/L的氢氧化钠溶液，调PH至10-14，搅拌5～20min，分出有机相，水相加入适量的乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水、食盐水洗涤，向有机相中加入水，用2N的盐酸溶液调节pH值至1，搅拌20～40min，分液，水相用乙酸乙酯洗涤；再向水相中加入乙酸乙酯，用2N的氢氧化钠溶液调节pH值至10，搅拌20～40min，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯有机相，用水、食盐水洗涤；40～60℃减压回收溶液，得到阿塞那平的粘稠残余物(化合物2)；将此残余物溶于无水乙醇中，加热至60～80℃，加入马来酸，搅拌20～40min后，在此温度下将甲基叔丁基醚加入到反应液中，继续搅拌5～15min，自然冷却至室温，析出固体，搅拌5～7h，抽滤，滤饼用乙醇与甲基叔丁基醚混合溶液洗涤，其中乙醇与甲基叔丁基醚的体积比为1∶3～5，再在50～70℃减压干燥3～5h，得到马来酸阿塞那平粗品。
本发明阿塞那平的制备方法优选如下步骤：
1、在0℃，氮气保护搅拌下，将1-5当量AlCl3投入到干燥的5-50体积倍的四氢呋喃中，滴加70％红铝甲苯溶液与四氢呋喃的混合溶液，其中红铝甲苯与四氢呋喃的溶液体积比为1∶1～20；
2、定量称取反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂并[4，5-C]吡咯-1-酮(化合物1)或反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂并[4，5-C]吡咯-1-酮(化合物3)溶于四氢呋喃中制成混合溶液A；
3、向上述1步骤溶液中滴入混合溶液A；滴加结束后，保温搅拌30min，升温至66℃，搅拌反应5h，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2为展开剂，TLC(GF254)检测原料点消失；冷却至室温，向反应液中加入1-20体积倍的乙酸乙酯，搅拌30min，再向反应体系中滴加入1mol/L的氢氧化钠溶液，调PH至10-14，搅拌10min，分出有机相，水相加入适量的乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水、食盐水洗涤，向有机相中加入水，用2N的盐酸溶液调节pH值至1，搅拌30min，分液，水相用乙酸乙酯洗涤；再向水相中加入乙酸乙酯，用2N的氢氧化钠溶液调节pH值至10，搅拌30min，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯有机相，用水、食盐水洗涤；50℃减压回收溶液，得到阿塞那平的粘稠残余物(化合物2)；将此残余物溶于无水乙醇中，加热至70℃，加入马来酸，搅拌30min后，在此温度下将甲基叔丁基醚加入到反应液中，继续搅拌10min，自然冷却至室温，析出固体，搅拌6h，抽滤，滤饼用乙醇与甲基叔丁基醚混合溶液洗涤，其中乙醇与甲基叔丁基醚的体积比为1∶4，再在60℃减压干燥4h，得到马来酸阿塞那平粗品。
上述三氯化铝可以用红铝/无水氯化锌、红铝/碘、红铝/乙酸、红铝/吗啡啉、红铝/三氟化硼、红铝/硫酸替代；优选的是红铝/无水三氯化铝。
上述四氢呋喃可以用二氧六环、苯、二甲苯、三甲苯、氯苯或乙醚中任一种溶剂或者任几种溶剂替代；其中优选的是四氢呋喃。
附图说明：
图1现有技术制备阿塞那平的方法中的最后一个步骤
本发明提供了一种阿塞那平新的制备方法，用红铝(Red-Al，二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠)或红铝与其他试剂组成的复合还原剂代替四氢铝锂，不仅反应工艺温和可控、生产成本低，而且具有较好的产品收率，可以在工业生产中大规模应用，具有较好的实施价值和社会经济效益。
下面实验和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实施例一反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂并[4，5-C]吡咯-1-酮(化合物1)制备阿塞那平的方法
0℃，氮气保护搅拌下，将11.2g(83.8mmol)的AlCl3，投入到干燥的240mL的四氢呋喃中，滴加70％红铝甲苯溶液与四氢呋喃的混合溶液，其中红铝甲苯溶液与四氢呋喃分别为52mL和60ml；滴加结束后，再滴加入反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂□并[4，5-C]吡咯-1-酮(化合物1，20g，66.8mmol)溶于160mL四氢呋喃的溶液，滴加结束后，保温搅拌30min，升温至66℃，搅拌反应5h，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2为展开剂，TLC(GF254)检测原料点消失；冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯300mL，搅拌30min，再向反应体系中滴加入1mol/L的氢氧化钠溶液250mL，搅拌10min，分出有机相，水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用200mL水、200mL食盐水洗涤，向有机相中加入400mL水，用2N的盐酸溶液调节pH值至1左右，搅拌30min，分液，水相用100mL乙酸乙酯洗涤。再向水相中加入200mL乙酸乙酯，用2N的氢氧化钠溶液调节pH值至10左右，搅拌30min，分液，水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用100mL水、100mL食盐水洗涤。50℃减压回收溶液，得到阿塞那平的粘稠残余物(化合物2)。
将此残液溶于40mL无水乙醇中，加热至70℃，加入马来酸(5.6g，48.1mmol)，搅拌30min后，在此温度下将160mL甲基叔丁基醚加入到反应液中，继续搅拌10min，自然冷却至室温，析出固体，搅拌6h。抽滤，滤饼用30mL乙醇与甲基叔丁基醚混合溶液洗涤，其中乙醇与甲基叔丁基醚的体积比为1∶4，再在60℃减压干燥4h，得到马来酸阿塞那平粗品18.8g，收率：70％，化学纯度大于99％。
1H-NMR(CDCl3-d1)：3.01(s，3H，CH3)，3.71-3.83(m，2H，CH)，3.90-3.99(m，4H，CH2)，6.78-7.73(m，7H，ArH)
实施例二反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂并[4，5-C]吡咯-1-酮(化合物3)制备阿塞那平的方法
0℃，氮气保护搅拌下，将AlCl3(8.2g，61.7mmol)投入到240mL干燥的四氢呋喃中，滴加70％红铝甲苯溶液(38.3mL，133.6mmol)与四氢呋喃(50mL)的混合溶液，控制滴加速度，使温度低于5℃，滴加结束后，再滴加入反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂□并[4，5-C]吡咯-1-酮(化合物1，20g，66.8mmol)的四氢呋喃溶液(160mL)，滴加结束后，保温搅拌30min，升温至66℃，搅拌反应5h，以石油醚∶乙酸乙酯为展开剂，其中石油醚∶乙酸乙酯体积比为1∶2，TLC(GF254)检测原料点消失，冷却至室温，向反应液中加入300mL乙酸乙酯，搅拌30min，再向反应体系中滴加入1mol/L的氢氧化钠溶液250mL，搅拌10min，分出有机相，水相用乙酸乙酯100mL萃取，合并有机相，用200mL水、200mL食盐水洗涤，向有机相中加入400mL水，用2N的盐酸溶液调节pH值至1左右，搅拌30min，分液，水相用100mL乙酸乙酯洗涤，再向水相中加入200mL乙酸乙酯，用2N的氢氧化钠溶液调节pH值至10左右，搅拌30min，分液，水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用100mL水、100mL食盐水洗涤，50℃减压回收溶液，得到阿塞那平的粘稠残余物(化合物2)。
将此残液溶于40mL无水乙醇中，加热至70℃，加入马来酸(5.6g，48.1mmol)，搅拌30min后，在此温度下将160mL甲基叔丁基醚加入到反应液中，继续搅拌10min，自然冷却至室温，析出固体，搅拌6h；抽滤，滤饼用30mL乙醇和甲基叔丁基醚混合溶液洗涤，其中乙醇∶甲基叔丁基醚的体积比为1∶4，再60℃减压干燥4h，得到马来酸阿塞那平粗品18.2g，两步收率：67.8％，化学纯度大于99％。
1H-NMR(CDCl3-d1)：3.05(s，3H，CH3)，3.67-3.81(m，2H，CH)，3.92-3.99(m，4H，CH2)，6.75-7.78(m，7H，ArH)。
Claims (3)
1.一种马来酸阿塞那平的制备方法，其特征在于该法包括如下步骤：(1)在0℃，氮气保护搅拌下，将1-5当量AlCl3投入到干燥的5-50体积倍的四氢呋喃中，滴加70％红铝甲苯溶液与四氢呋喃的混合溶液，其中红铝甲苯与四氢呋喃的溶液体积比为1:1～20；
(2)定量称取反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂并[4,5-C]吡咯-1-酮或反式-11-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂并[4,5-C]吡咯-1-酮溶于四氢呋喃中制成混合溶液A；
(3)向上述1步骤溶液中滴入混合溶液A；滴加结束后，保温搅拌30min，升温至66℃，搅拌反应5h，以石油醚：乙酸乙酯＝1：2为展开剂，TLC检测原料点消失；冷却至室温，向反应液中加入1-20体积倍的乙酸乙酯，搅拌30min，再向反应体系中滴加入1mol/L的氢氧化钠溶液，调pH至10-14，搅拌10min，分出有机相，水相加入适量的乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水、食盐水洗涤，向有机相中加入水，用2N的盐酸溶液调节pH值至1，搅拌30min，分液，水相用乙酸乙酯洗涤；再向水相中加入乙酸乙酯，用2N的氢氧化钠溶液调节pH值至10，搅拌30min，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水、食盐水洗涤；50℃减压回收溶液，得到阿塞那平的粘稠残余物；将此残余物溶于无水乙醇中，加热至70℃，加入马来酸，搅拌30min后，在此温度下将甲基叔丁基醚加入到反应液中，继续搅拌10min，自然冷却至室温，析出固体，搅拌6h，抽滤，滤饼用乙醇与甲基叔丁基醚混合溶液洗涤，其中乙醇与甲基叔丁基醚的体积比为1：4，再在60℃减压干燥4h，得到马来酸阿塞那平粗品。
2.如权利要求1所述的马来酸阿塞那平的制备方法，其特征在于，所述方法如下：
0℃，氮气保护搅拌下，将11.2g、83.8mmol的AlCl3，投入到干燥的240mL的四氢呋喃中，滴加70％红铝甲苯溶液与四氢呋喃的混合溶液，其中红铝甲苯溶液与四氢呋喃分别为52mL和60mL；滴加结束后，再滴加入20g、66.8mmol反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂并[4，5-C]吡咯-1-酮溶于160mL四氢呋喃的溶液，滴加结束后，保温搅拌30min，升温至66℃，搅拌反应5h，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2为展开剂，TLC检测原料点消失；冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯300mL，搅拌30min，再向反应体系中滴加入1mol/L的氢氧化钠溶液250mL，搅拌10min，分出有机相，水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用200mL水、200mL食盐水洗涤，向有机相中加入400mL水，用2N的盐酸溶液调节pH值至1，搅拌30min，分液，水相用100mL乙酸乙酯洗涤；再向水相中加入200mL乙酸乙酯，用2N的氢氧化钠溶液调节pH值至10，搅拌30min，分液，水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用100mL水、100mL食盐水洗涤；50℃减压回收溶液，得到阿塞那平的粘稠残余物；
将此残液溶于40mL无水乙醇中，加热至70℃，加入5.6g、48.1mmol马来酸，搅拌30min后，在此温度下将160mL甲基叔丁基醚加入到反应液中，继续搅拌10min，自然冷却至室温，析出固体，搅拌6h；抽滤，滤饼用30mL乙醇与甲基叔丁基醚混合溶液洗涤，其中乙醇与甲基叔丁基醚的体积比为1∶4，再在60℃减压干燥4h，得到马来酸阿塞那平粗品18.8g，收率：70％，化学纯度大于99％。
3.如权利要求1所述的马来酸阿塞那平的制备方法，其特征在于，所述方法如下：
0℃，氮气保护搅拌下，将8.2g、61.7mmolAlCl3投入到240mL干燥的四氢呋喃中，滴加38.3mL、133.6mmol70％红铝甲苯溶液与50mL四氢呋喃的混合溶液，控制滴加速度，使温度低于5℃，滴加结束后，再滴加入20g、66.8mmol反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂并[4，5-C]吡咯-1-酮的160mL四氢呋喃的溶液，滴加结束后，保温搅拌30min，升温至66℃，搅拌反应5h，以石油醚∶乙酸乙酯为展开剂，其中石油醚∶乙酸乙酯体积比为1∶2，TLC检测原料点消失，冷却至室温，向反应液中加入300mL乙酸乙酯，搅拌30min，再向反应体系中滴加入1mol/L的氢氧化钠溶液250mL，搅拌10min，分出有机相，水相用乙酸乙酯100mL萃取，合并有机相，用200mL水、200mL食盐水洗涤，向有机相中加入400mL水，用2N的盐酸溶液调节pH值至1，搅拌30min，分液，水相用100mL乙酸乙酯洗涤，再向水相中加入200mL乙酸乙酯，用2N的氢氧化钠溶液调节pH值至10，搅拌30min，分液，水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用100mL水、100mL食盐水洗涤，50℃减压回收溶液，得到阿塞那平的粘稠残余物；
将此残液溶于40mL无水乙醇中，加热至70℃，加入5.6g、48.1mmol马来酸，搅拌30min后，在此温度下将160mL甲基叔丁基醚加入到反应液中，继续搅拌10min，自然冷却至室温，析出固体，搅拌6h；抽滤，滤饼用30mL乙醇和甲基叔丁基醚混合溶液洗涤，其中乙醇∶甲基叔丁基醚的体积比为1∶4，再60℃减压干燥4h，得到马来酸阿塞那平粗品18.2g，两步收率：67.8％，化学纯度大于99％。
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