CN101172953B - 沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物合成，具体涉及一种沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法，该制备方法包括以下步骤：酯化反应→水解反应→酯化反应→溴化反应，酯化反应所用的酯化剂为碱金属羧酸盐，溶剂为非质子极性溶剂，水解反应所用碱为金属氢氧化物或碳酸化合物，溶剂为水、醇类、或者醇和水的混合液，酯化反应所用的催化剂为硫酸、无水氯化氢、三氟化硼、对甲苯磺酸或固体酸，溴化反应所用的溴化剂有三溴化磷、溴代丁二酰亚胺、氢溴酸。本发明方法每步都为常规单元反应，反应简便，收率高；溴化反应过程中，不会存在溴化深度问题，生成物杂质较少，提纯容易。
Description
技术领域
本发明涉及一种沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法，属于化学制药领域。
背景技术
高血压是最常见的一类心脑血管疾病。近年来，随着国内人民生活水平的日益提高，心血管疾病已逐渐发展成为严重威胁人们生命的隐形杀手，因此，国内沙坦类药物的需求也持续升温。目前中国抗高血压药物市场上，沙坦类药物是一类血管紧张素II受体拮抗剂，与普利类血管紧张素I受体拮抗剂、地平钙离子拮抗剂相比，具有降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、患者依从性好等优点，目前已经成为国外治疗高血压药物的一线首选药物。
替米沙坦是一种高选择性的血管紧张素II1型受体(AT1)拮抗剂，已经被批准用于治疗高血压，可以单独使用，也可以与其他降压药组成复方制剂使用。因为替米沙坦的半衰期很长，使得在24小时的用药间歇期间，药物都能有效地降低血压。大量的设计完善的临床实验和临床实践表明，无论是单独使用还是与其他的药物合用，替米沙坦都能提供长时间的降压作用，并在各类高血压患者中具有良好的耐受性，包括老年患者，肾功能不全的患者。由于替米沙坦在用药间期降压效果持续存在，患者的耐受性良好，所以替米沙坦可以作为原发性高血压患者一线治疗药物。
目前文献报道制备该中间体的方法如下：
其方法有如下缺点：
(1)在溴化过程中，溴化深度难以控制，有较多二溴产物生成；
(2)由于生成物中有未反应的原料，二溴副产物，要经过多次重结晶提纯产物，但是三者极性较近，所以提纯困难，收率较低。
发明内容
本发明的目的是提供一种沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法，该制备方法可以解决上述制备方法所带来的技术缺陷问题。
本发明的技术解决方案包括以下步骤：酯化反应→水解反应→酯化反应→溴化反应，其合成路线为：
本发明的酯化反应(1)所用的酯化剂为碱金属羧酸盐，溶剂为非质子极性溶剂。
本发明所述的碱金属羧酸盐为甲酸钠、醋酸钠、丙酸钠、苯甲酸钠、甲酸钾或醋酸钾，所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚。
本发明水解反应(2)所用碱为金属氢氧化物或碳酸化合物，溶剂为水、醇类、或者醇和水的混合液。
本发明所述的金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，所述的碳酸化合物为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钙，所述的醇类为乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇或甘油。
本发明的酯化反应(3)所用的催化剂为硫酸、无水氯化氢、三氟化硼、对甲苯磺酸或固体酸；此反应是平衡过程，反应可以通过连续分水以完成反应，共沸除水所用带水剂有：烷烃的甲苯、苯、二甲苯、环己烷；卤代烃的氯苯、二氯苯、氟苯、溴苯；醇类的叔丁醇；反应也可以用除水剂除水，除水剂有：有机酸酐、分子筛、硅胶、氧化铝、五氧化二磷、氧化钙、硫酸镁、硫酸钠、硫酸钙、氯化钙、硝酸镁。
本发明的溴化反应(4)所用的溴化剂有三溴化磷、溴代丁二酰亚胺、氢溴酸，溶剂常用卤代烃的氯苯、二氯苯、氟苯、溴苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷。
本发明所述的溴化剂可以为溴化钠与浓磷酸的混合物或者磷与溴素的混合物。
本发明具有以下有益效果：
(1)每步都为常规单元反应，反应简便，收率高；
(2)溴化反应过程中，不会存在溴化深度问题，生成物杂质较少，提纯容易。
具体实施方式
酯化反应(1)：化合物(II)的制备
化合物(I)在非质子极性溶剂溶液体系下与羧酸盐生成化合物(II)。酯化所用的酯化剂为碱金属羧酸盐，如甲酸钠、醋酸钠、丙酸钠、苯甲酸钠、甲酸钾，醋酸钾。溶剂为非质子极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚。
水解反应(2)：化合物(III)的制备
化合物(II)在碱性条件下水解得到化合物化合物(III)。所用碱为金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙；金属碳酸化合物，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙。溶剂为水；醇类，如乙醇，丙醇，丁醇，乙二醇、甘油；醇和水的混合液，其中醇和水的混合液较佳。
酯化反应(3)：化合物(IV)的制备
化合物(III)与叔丁醇在酸性条件下除水酯化得到化合物(IV)。所用催化剂有硫酸、无水氯化氢、三氟化硼、对甲苯磺酸、固体酸。此反应是平衡过程，反应可以通过连续分水以完成反应，共沸除水所用带水剂有：烷烃，如甲苯、苯、二甲苯、环己烷；卤代烃，如氯苯、二氯苯、氟苯、溴苯；醇类，如叔丁醇。反应也可以用除水剂除水，除水剂有：有机酸酐；硅铝酸盐，如分子筛、硅胶、氧化铝；无机氧化物，如五氧化二磷、氧化钙；硫酸盐，如硫酸镁、硫酸钠、硫酸钙；氯化钙、硝酸镁。
溴化反应(4)：化合物(V)的制备
化合物(IV)在溴化剂存在下得到产物化合物(V)。所用溴化剂有三溴化磷、溴代丁二酰亚胺、氢溴酸、溴化钠与浓磷酸的混合物或者磷与溴素的混合物。溶剂常用卤代烃，如氯苯、二氯苯、氟苯、溴苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷。
实施例1
酯化反应(1)：2’-氰基-联苯-4-乙酸苄酯(II)的制备
在50gN，N-二甲基甲酰胺中加入2’-氰基-4-溴甲基联苯13.6g(0.05mol)，醋酸钠4.9g(0.06mol)，升温至80℃反应。反应毕，真空减压蒸掉N，N-二甲基甲酰胺，所得固体直接进行下步反应。
水解反应(2)：4’-羟甲基-联苯-2-甲酸(III)的制备
在上述固体中加入氢氧化钠6g(0.15mol)，水3g，乙二醇50g，升温至100～120℃，反应过程有氨气放出，无气体放出后，停止反应。蒸掉乙二醇，加入50ml水使固体溶解，用盐酸调节Ph＝5～7，析出白色固体，抽滤，滤饼用水洗涤，烘干得到4’-羟甲基-联苯-2-甲酸。
酯化反应(3)：4’-羟甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯(IV)的制备
在叔丁醇50ml中加入4’-羟甲基-联苯-2-甲酸11.4g(0.05mol)，浓硫酸0.2g，硫酸镁5g，于60℃搅拌反应。反应毕，蒸掉溶剂，加入水20ml和二氯甲烷40ml，分出二氯甲烷层，干燥，直接进行下一步溴化反应。
溴化反应(4)：4’-溴甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯(V)的制备
在上述二氯甲烷溶液中加入溴代丁二酰亚胺8.8g(0.05mol)，三苯基磷13.1g(0.05mol)，升温回流反应。反应毕，蒸掉二氯甲烷，固体用甲苯-正己烷重结晶得到白色固体4’-溴甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯。
实施例2
酯化反应(1)：2’-氰基-联苯-4-乙酸苄酯(II)的制备
在50g乙腈中加入2’-氰基-4-溴甲基联苯13.6g(0.05mol)，醋酸钠4.9(0.06mol)，升温回流反应。反应毕，真空减压蒸掉乙腈，所得固体直接进行下步反应。
水解反应(2)：4’-羟甲基-联苯-2-甲酸(III)的制备
在上述固体中加入氢氧化钠6g(0.15mol)，水5g，甘油50g，升温至100～120℃，反应过程有氨气放出，无气体放出后，停止反应。蒸掉甘油，加入50ml水使固体溶解，用盐酸调节Ph＝5～7，析出白色固体，抽滤，滤饼用水洗涤，烘干得到4’-羟甲基-联苯-2-甲酸。
酯化反应(3)：4’-羟甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯(IV)的制备
将4’-羟甲基-联苯-2-甲酸11.4g(0.05mol)，叔丁醇10ml，环己烷50ml，浓硫酸0.2g，加热回流分水。反应毕，蒸掉溶剂，加入水20ml和二氯甲烷40ml，分出二氯甲烷层，干燥，直接进行下一步溴化反应。
溴化反应(4)：4’-溴甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯(V)的制备
在上述二氯甲烷溶液中加入三乙胺0.1g，降温0～5℃，滴加三溴化磷16.2g(0.06mol)，滴毕，保温30min，然后回流1h。反应毕，降至室温，加入20ml冰水，收集二氯甲烷相，蒸掉溶剂，固体用甲苯-正己烷重结晶得到白色固体4’-溴甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯。
实施例3：
酯化反应(1)：2’-氰基-联苯-4-乙酸苄酯(II)的制备
在50gN，N-二甲基甲酰胺中加入2’-氰基-4-溴甲基联苯13.6g(0.05mol)，醋酸钠6.6(0.08mol)，升温至80℃反应。反应毕，真空减压蒸掉N，N-二甲基甲酰胺，所得固体直接进行下步反应。
水解反应(2)：4’-羟甲基-联苯-2-甲酸(III)的制备
在上述固体中加入碳酸钠10.6g(0.1mol)，水3g，乙二醇50g，升温至100～120℃，反应过程有氨气放出，无气体放出后，停止反应。蒸掉乙二醇，加入50ml水使固体溶解，用盐酸调节Ph＝5～7，析出白色固体，抽滤，滤饼用水洗涤，烘干得到4’-羟甲基-联苯-2-甲酸。
酯化反应(3)：4’-羟甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯(IV)的制备
在叔丁醇50ml中加入4’-羟甲基-联苯-2-甲酸11.4g(0.05mol)，对甲苯磺酸0.2g，硫酸镁5g，于60℃搅拌反应。反应毕，蒸掉溶剂，加入水20ml和二氯甲烷40ml，分出二氯甲烷层，干燥直接进行下一步溴化反应。
溴化反应(4)：4’-溴甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯(V)的制备
在上述二氯甲烷溶液中加入红磷1.9g(0.06mol)，降温0～5℃，滴加溴素14.4g(0.09mol)，滴毕，升温回流2h。反应毕，降至室温，加入20ml冰水，收集二氯甲烷相，蒸掉溶剂，固体用甲苯-正己烷重结晶得到白色固体4’-溴甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯。
本发明不限于这些公开的实施例，本发明将覆盖技术方案所描述的范围，以及权利要求范围的各种变型和等效变化，在不偏离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域技术人员容易实现的任何修改或改进均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (6)
1.一种沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于该制备方法包括以下步骤：酯化反应(1)→水解反应(2)→酯化反应(3)→溴化反应(4)，其合成路线为：
酯化反应(1)所用的酯化剂为碱金属羧酸盐，溶剂为非质子极性溶剂，所述的碱金属羧酸盐为甲酸钠、醋酸钠、丙酸钠、苯甲酸钠、甲酸钾或醋酸钾，所述的非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚。
2.根据权利要求1所述的沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于水解反应(2)所用碱为金属氢氧化物或碳酸化合物，溶剂为水、醇类、或者醇和水的混合液。
3.根据权利要求2所述的沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于所述的金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，所述的碳酸化合物为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钙，所述的醇类为乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇或甘油。
4.根据权利要求1所述的沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于酯化反应(3)所用的催化剂为硫酸、无水氯化氢、三氟化硼、对甲苯磺酸或固体酸；此反应是平衡过程，反应通过连续分水以完成反应，共沸除水所用带水剂有：甲苯、苯、二甲苯、环己烷；氯苯、二氯苯、氟苯、溴苯；叔丁醇；反应用除水剂除水，除水剂有：有机酸酐、分子筛、硅胶、氧化铝、五氧化二磷、氧化钙、硫酸镁、硫酸钠、硫酸钙、氯化钙、硝酸镁。
5.根据权利要求1所述的沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于溴化反应(4)所用的溴化剂为三溴化磷、溴代丁二酰亚胺、氢溴酸，溶剂为氯苯、二氯苯、氟苯、溴苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷。
6.根据权利要求5所述的沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于所述的溴化剂为溴化钠与浓磷酸的混合物或者磷与溴素的混合物。
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