CN102120731B - 一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的新方法。其步骤包括先制备中间体(VI)，随后在氢化条件下发生两次官能团转化生成2-(N，N-二甲基甲酰亚胺基)-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈(VIII)，所得到的(VIII)与3-氯-4-氟苯胺发生关环重排反应生成吉非替尼(I)。该方法步骤短，每步反应的收率高，中间体提纯方便，目标产物纯度高，极其适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的制备方法。
背景技术
吉非替尼(I)，英文名称为Gefitinib；商品名称为易瑞沙，Iressa；化学名称为4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉，是由英国Astra Zeneca公司研发的世界上首个针对表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的可以口服的小分子抑制剂，具有抗增殖活性如抗肿瘤活性，目前临床主要用于非小细胞肺癌的治疗。2002年首次于日本上市，2003年获美国FDA批准，2005年经国家食品药品监督管理局批准正式在中国上市，现已在超过30个国家获准上市。研究结果证明，吉非替尼(I)能选择性地阻断表皮生长因子受体酪氨酸激酶，从而有效地切断表皮生长因子受体向细胞内发出信号，可以使一些肺癌患者的肿瘤显著缩小，癌症症状明显缓解，这将有望为既往化学治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者带来新希望。
已知的最早报道吉非替尼(I)合成方法的是英国的捷利康制药公司的Gibson等人在专利WO9633980上描述的。其合成路线如下式表述：
该路线以6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮为原料，用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱甲基得到6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，在酚羟基上乙酰化后，再经氯代得到关键中间体4-氯喹唑啉。随后其发生苯胺化、脱乙酰基化，最后通过吗啉丙基醚化得到目标产物吉非替尼(I)。但是这种方法存在很多弊端。如选择性脱甲基不仅收率很低，而且要使用大量不易回收的甲磺酸和L-蛋氨酸，对环境污染大。此外该线性路线不仅步骤较长，且总收率很低，特别是一些关键中间体需通过柱层析进行分离。如最后一步醚化，存在着N-烷基化副反应，必须通过柱层析才能将产物分离，这都极大地限制了其工业化生产。
此外，阿斯利康制药(英国)有限公司的Gilday在专利WO2004024703报道了新的合成路线，如下式表述：
该路线从3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，先将醛基转化为氰基，再经过醚化、硝化、还原、水解、环化和氯代，最后经苯胺化得到目标产物。该方法虽然克服了专利WO9633980路线的许多弊端，但是步骤很长，某些步骤收率很低，导致生产成本相对较高。
江苏吴中苏医医药的朱崇泉等人在CN1733738报道了利用3，4-二甲氧基苯甲酸为原料的合成路线：
此路线使用了易得的原料3，4-二甲氧基苯甲酸，可以选择性地脱甲基，但是有多步路线需要在很高的温度下进行。此外，氯代这一步副反应较多，收率不理想；而最后一步收率也不能令人满意。
Gilday等人在WO2005023783报道了一种利用Dimroth重排反应来合成吉非替尼(I)的新方法：
但是这种方法也存在着缺陷：如最后一步重排过程需要长时间在很高的温度下进行，在此高温下，原料脒很容易分解导致收率下降。该路线也未有对目标产物进行进一步的提纯。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的新方法。本方法具有成本低廉、环境友好、反应步骤短、操作简单、收率高、产物纯度高等优点，特别适合工业化生产。
本发明具体包括如下步骤：1-溴-3-氯丙烷与吗啉的反应通过更合理的后处理方式后能高收率地生成3-吗啉丙基氯(II)，所得到的(II)与2-羟基-3-甲氧基苯腈(IV)反应生成3-(3-吗啉丙氧基)-4-甲氧基苯腈(V)，所得到的(V)经硝化生成2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VI)，所得到(VI)在适当的氢化条件下，发生第一次双官能团化转化生成2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯甲酰胺(VII)和2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VII’)的混合物，所得到的(VII)和(VII’)的混合物在适当的溶剂和含氯试剂存在下发生第二次双官能团化转化生成2-(N，N-二甲基甲酰亚胺基)-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈(VIII)，所得到的(VIII)在适当的溶剂和酸存在下在一定的温度下与3-氯-4-氟苯胺发生关环重排反应生成目标产物4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)。
本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：
本发明所述从1-溴-3-氯丙烷制备3-吗啉丙基氯(II)的反应中，吗啉与1-溴-3-氯丙烷的摩尔比在1∶2～3∶1之间，反应温度为50～110℃。
上述的从1-溴-3-氯丙烷制备3-吗啉丙基氯(II)的反应的后处理中，通过加入适当的酸使产物成盐从有机相进入水相，所选用的酸为：盐酸、硫酸、乙酸、草酸、酒石酸。
1-溴-3-氯丙烷制备3-吗啉丙基氯(II)的反应的后处理中，当产物成盐进入水相后，需要加入适当的有机溶剂，随后碱化使产物进入有机相，所选用的溶剂为：石油醚、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、正己烷、环己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯。
从1-溴-3-氯丙烷制备3-吗啉丙基氯(II)的反应后处理中，当碱化完成后，产物游离进入有机相，除去有机溶剂后即以高收率得到产物(II)。而在WO2005023783中公开的方法是通过减压蒸馏来提纯产物，该方法无法得到单纯产物，只能得到产物与大量溶剂的混合物，而且收率不到38％。
上述从1-溴-3-氯丙烷制备化合物(II)的反应的操作过程大致如下：
在三口瓶中混合1-溴-3-氯丙烷、吗啉于热甲苯中搅拌12～48小时。冷却后，在体系中加酸使产物成盐进入水相。萃取除去有机相，水相中加入适当的有机溶剂，加碱使产物游离，并进入有机相。分离出有机相后减压蒸去有机溶剂后即得化合物(II)。化合物(II)可以不经提纯直接做下一步反应，也可以通过减压蒸馏提纯。
本发明所述的从2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(III)制备2-羟基-3-甲氧基苯腈(IV)的反应中，2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(III)与硫酸羟胺在适当的溶剂下进行，所述原料(III)与硫酸羟胺的摩尔比在2∶1～1∶2之间，反应温度为50～100℃。
在上述的从2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(III)制备2-羟基-3-甲氧基苯腈(IV)的反应中添加适当的甲酸盐可以加速反应的进行，所选用的甲酸盐为：甲酸钠、甲酸钾、甲酸钙、甲酸铵。
上述的从2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(III)制备2-羟基-3-甲氧基苯腈(IV)的反应是在适当的溶剂下进行的，所选用的溶剂为：甲酸、乙酸、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、三氯甲烷。
上述从化合物(III)制备化合物(IV)的反应的操作过程大致如下：
在三口瓶中加入化合物(III)，甲酸盐以及适当溶剂，加热至适当温度后，向体系中慢慢加入硫酸羟胺，随后反应1～10小时。冷却后加水使产物析出，烘干后既得化合物(IV)。化合物(IV)可以不经提纯直接做下一步反应，也可以通过重结晶提纯。
本发明所述的从3-吗啉丙基氯(II)以及2-羟基-3-甲氧基苯腈(IV)制备3-(3-吗啉丙氧基)-4-甲氧基苯腈(V)的反应中，反应在适当溶剂以及在碱的作用下反应，反应温度为40～100℃。
所述的从3-吗啉丙基氯(II)以及2-羟基-3-甲氧基苯腈(IV)制备3-(3-吗啉丙氧基)-4-甲氧基苯腈(V)的反应是在碱作用下进行的，所选用的碱为：三乙胺、二异丙基乙基胺、吗啉、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾。
所述的从3-吗啉丙基氯(II)以及2-羟基-3-甲氧基苯腈(IV)制备3-(3-吗啉丙氧基)-4-甲氧基苯腈(V)的反应是在适当的溶剂下进行的，所选用的溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜。
上述从化合物及化合物(IV)制备化合物(V)的反应的操作过程大致如下：
在三口瓶中加入化合物(II)，化合物(IV)，适当碱，以及适当溶剂，加热至适当温度后，反应1～5小时。向体系中加入水和有机溶剂进行萃取，有机相经干燥后减压除去有机溶剂后即得化合物(V)。化合物(V)可以不经提纯直接做下一步反应，也可以通过重结晶提纯。
本发明从3-(3-吗啉丙氧基)-4-甲氧基苯腈(V)制备2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VI)是在适当的有机溶剂下的反应，反应温度为0～40℃。
上述从3-(3-吗啉丙氧基)-4-甲氧基苯腈(V)制备2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VI)的反应所选用的溶剂为：水、四氢呋喃、甲酸、乙酸。
上述从化合物及化合物(V)制备化合物(VI)的反应的操作过程大致如下：
在三口瓶中将化合物(V)溶于适当溶剂，在冰浴下将硫酸与硝酸的混酸慢慢滴加入反应体系中，在适当温度反应1～2天。向体系中加入碱液使体系呈碱性，并加入有机溶剂进行萃取，有机相经干燥后减压除去有机溶剂后即得化合物(VI)。化合物(VI)可以不经提纯直接做下一步反应，也可以通过重结晶提纯。
本发明从2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VI)制备2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯甲酰胺(VII)和2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VII’)的混合物的反应需要金属试剂，在一定的有机溶剂下通过通氢气或者是通过转移氢化来进行的。
上述反应所选用的金属试剂为：钯碳、铂碳、雷尼镍、铁粉、锌粉，金属试剂与原料(VI)的摩尔比为0.03∶1～5∶1。
上述反应中如有必要的话，需要添加含氮试剂，所选用的含氮试剂为：甲酸铵、氯化铵、碳酸铵、硫酸铵、水合肼，含氮试剂与原料(VI)的摩尔比为1∶1～8∶1。
上述反应所选用的溶剂为：水、甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、环己烯、环己二烯、水合肼。
所述的反应温度为0～100℃。反应压力为1～5大气压。
本发明所述从化合物(VI)制备化合物(VII)和化合物(VII’)的混合物的反应的操作过程大致如下：
在三口瓶中加入化合物(VI)、金属催化剂以及适当溶剂，如有必要的话，还需添加含氮试剂。在氢气环境下，在适当的温度以及压力下反应12～72小时。过滤除去金属试剂后，减压除去溶剂。向体系中加入水和有机溶剂进行萃取，有机相经干燥后减压除去有机溶剂后即得化合物(VII)和化合物(VII’)的混合物。此混合物可以不经提纯直接做下一步反应。
本发明从2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯甲酰胺(VII)和2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VII’)的混合物制备2-(N，N-二甲基甲酰亚胺基)-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈(VIII)的反应需要使用含氯试剂，在一定的有机溶剂于-10～120℃温度下反应得到。
上述反应所选用的含氯试剂为以下一种或两种的混合：选自氯化亚砜、草酰氯、乙酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚铜、氯化铜、氯化锌、氯化镁、氯化钠、氯化锂。
上述反应所选用的溶剂为以下的一种或两种的混合：选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈。
本发明所述从化合物(VII)和化合物(VII’)的混合物制备化合物(VIII)的反应的操作过程大致如下：
在三口瓶中加入化合物(VII)和化合物(VII’)的混合物、含氯试剂以及适当溶剂，在适当温度下反应6～36小时。向体系中加水萃取，除去水层。有机相用碱液中和后，经干燥后减压除去有机溶剂后即得化合物(VIII)。化合物(VIII)可以不经提纯直接做下一步反应，也可以通过重结晶提纯。
本发明从2-(N，N-二甲基甲酰亚胺基)-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈(VIII)制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的反应中，原料(VIII)与3-氯-4-氟苯胺的摩尔比在0.6∶1～1∶4之间，反应温度为40～150℃。
本发明从2-(N，N-二甲基甲酰亚胺基)-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈(VIII)制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的反应是在适当的溶剂下进行的，所选用的溶剂为以下的一种或两种的混合：选自水、甲酸、乙酸、丙酸、甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、三甲苯、DMSO、DMF、DMA、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳。
本发明所述从化合物(VIII)制备化合物(I)的反应的操作过程大致如下：
在三口瓶中将化合物(VIII)、3-氯-4-氟苯胺溶于适当溶剂，在适当温度下反应1～24小时。减压除去溶剂后，向体系中加水和有机溶剂进行萃取，除去水层。有机层用碱液洗至中性后，减压除有机溶剂同时得到化合物(I)。
本发明的优点在于使用廉价易得的原料，如3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(III)、1-溴-3-氯丙烷以及吗啉，通过缩合、硝化、以及两次双官能团化转化和关环重排，方便地制备了目标产物4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(I，吉非替尼)。不仅步骤短，且每步反应的收率都很高，此外中间体提纯非常方便，目标产物纯度高，极其适合工业化生产。
本发明的优点还在于，通过关环重排的方法，避免了目前常规采用的先合成取代的3，4-二氢喹唑啉-4-酮，再氯代后苯胺化的合成方法，简化了实验操作，减少了环境污染，提高了收率。
本发明的另一个优点在于，关环重排反应的前体2-(N，N-二甲基甲酰亚胺基)-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈(VIII)可以从2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VI)经过两次双官能团化转化方便的制备，这使得操作更为简化，也使得产率大大增加，从而大大降低了成本。
本发明的其它优点在于，在3-吗啉丙基氯(II)的合成中，通过对后处理方法的改进，使得产物3-吗啉丙基氯(II)的产率大大提高，从而节约了成本。
总之，本发明的优点在于，使用的所有试剂更易得，更廉价，更环保。反应路线简洁易操作，条件温和，收率高，所有中间体提纯都很方便，目标产物纯度很高。故目前的发明特别适合工业化生产。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例一 3-吗啉丙基氯(II)的合成
将193克吗啉溶于580毫升甲苯中，升温至85℃。将159克1-溴-3-氯丙烷慢慢滴入以上混合液中，在85℃下搅拌1天。
在冰浴下，向反应液中慢慢滴加500毫升18％盐酸水溶液，充分搅拌后，分出水层。同样在冰浴下，向水层中慢慢滴加250毫升50％氢氧化钠水溶液。水层用乙酸乙酯萃取3次后除去水层。有机层经无水硫酸钠干燥后，减压除去有机溶剂后得147克产物，收率90％。
实施例二 2-羟基-3-甲氧基苯腈(IV)的合成
将150克3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(III)、205克甲酸钠溶于1.5升甲酸中。当体系加热至85℃时，于6小时内慢慢向以上混合液中添加97克硫酸羟胺，随后反应6小时。
冷却至室温后，向反应体系中加入5升饱和食盐水，过滤出固体。经烘干后，得到145克白色固体，收率99％。
实施例三 3-(3-吗啉丙氧基)-4-甲氧基苯腈(V)的合成
将89克2-羟基-3-甲氧基苯腈(IV)、108克3-吗啉丙基氯(II)、141克碳酸钾溶于1升DMF中。加热至75℃后反应4小时。
在反应混合液中加入1.5升水，用2升乙酸乙酯萃取3次。有机层经无水硫酸钠干燥后，除去有机溶剂得165克粘稠液，收率99％。
实验例四 2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VI)的合成
将217克3-(3-吗啉丙氧基)-4-甲氧基苯腈(V)溶于350毫升醋酸中，在冰浴下，慢慢滴加450毫升70％硫酸与90毫升65％硝酸混合液。随后反应1天。
向混合液中加入2升水，慢慢滴加50％氢氧化钠水溶液至pH＝11。随后用2升二氯甲烷萃取水层。有机层经无水硫酸钠干燥后，除去有机溶剂，得250克黄色固体，收率99％。
实施例五 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯甲酰胺(VII)和2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VII’)的混合物的合成
将138克2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VI)，135克甲酸铵溶于1升甲酸中，加入15克10％钯碳，在氢气氛下室温下反应3天。
过滤除去金属试剂，减压除去溶剂。向体系中加入1升水和1升乙酸乙酯，充分震荡后，除去水层。有机层经无水硫酸钠干燥后，减压除去有机溶剂，得131克黄色粘稠物，收率99％。
实施例六 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯甲酰胺(VII)和2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VII’)的混合物的合成
将13.8克2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VI)，10克水合肼以及100毫升甲醇相混合，加入2克10％钯碳，室温反应3天。
过滤除去金属试剂，减压除去溶剂。向体系中加入200毫升水和200毫升乙酸乙酯，充分震荡后，除去水层。有机层经无水硫酸钠干燥后，减压除去有机溶剂，得11.8克黄色粘稠物，收率89％。
实施例七 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯甲酰胺(VII)和2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VII’)的混合物的合成
将13.8克2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VI)，8.3克活化锌粉以及100毫升乙酸相混合，在氢气氛下室温下反应3天。
过滤除去金属试剂，减压除去溶剂。向体系中加入150毫升水和150毫升乙酸乙酯，充分震荡后，除去水层。有机层经无水硫酸钠干燥后，减压除去有机溶剂，得8.8克黄色粘稠物，收率66％。
实施例八 2-(N，N-二甲基甲酰亚胺基)-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈(VIII)的合成
将实施例五中所得的黄色粘稠物溶于2升二氯甲烷，向反应体系中分别加入90克五氯化磷的150毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液、7克氯化锌的50毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液，室温反应1天。
向反应体系中加入5升水，分离出有机层。有机层用20％氢氧化钠水溶液洗涤至中性，经无水硫酸钠干燥后，减压除去有机溶剂，得128克浅黄色固体，收率86％。
实施例九 2-(N，N-二甲基甲酰亚胺基)-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈(VIII)的合成
将13.1克2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯甲酰胺(VII)和2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VII’)的混合物溶于200毫升二氯甲烷，向反应体系中分别加入6.6克三氯氧磷的15毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液、1克氯化锌的5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液，室温反应1天。
向反应体系中加入500毫升水，分离出有机层。有机层用20％氢氧化钠水溶液洗涤至中性，经无水硫酸钠干燥后，减压除去有机溶剂，得9.5克浅黄色固体，收率64％。
实施例十 2-(N，N-二甲基甲酰亚胺基)-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈(VIII)的合成
将13.1克2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯甲酰胺(VII)和2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VII’)的混合物溶于200毫升二氯甲烷，向反应体系中分别加入10.2克氯化亚砜的15毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液、1克氯化锌的5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液，室温反应1天。
向反应体系中加入500毫升水，分离出有机层。有机层用20％氢氧化钠水溶液洗涤至中性，经无水硫酸钠干燥后，减压除去有机溶剂，得8.1克浅黄色固体，收率55％。
实施例十一 2-(N，N-二甲基甲酰亚胺基)-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈(VIII)的合成
将13.1克2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯甲酰胺(VII)和2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VII’)的混合物溶于200毫升N，N-二甲基甲酰胺，向反应体系中分别加入10.2克氯化亚砜的15毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液、1克氯化亚铜的5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液，室温反应1天。
向反应体系中加入500毫升水，分离出有机层。有机层用20％氢氧化钠水溶液洗涤至中性，经无水硫酸钠干燥后，减压除去有机溶剂，得4.4克浅黄色固体，收率30％。
实施例十二 4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的合成
将实施例八中所得的浅黄色固体以及51克3-氯-4-氟苯胺溶于1升醋酸中，向反应体系中加入30克硫酸。随后升温至100℃反应过夜。减压除去溶剂后，在混合物中加入4升乙酸乙酯以及2升水，充分震荡后，将水层除去。有机层再用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性，后再用饱和食盐水洗一遍。减压除去有机溶剂，在此过程中固体析出。在溶剂还剩500毫升时，停止减压，将混合液放置室温，更多固体析出。过滤出固体，用乙酸乙酯洗3次，经烘干后得到118克苍白色固体，收率77％，HPLC纯度99％。
Claims (1)
1.一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的方法，
其特征包括吗啉和1-溴-3-氯丙烷反应得到化合物(II)，其中混合1-溴-3-氯丙烷、吗啉于甲苯中搅拌12～48小时，冷却后，在体系中加酸使产物成盐进入水相，萃取除去有机相，水相中加入有机溶剂，加碱使产物游离，并进入有机相，分离出有机相后减压蒸去有机溶剂后即得化合物(II)，吗啉与1-溴-3-氯丙烷的摩尔比在1∶2～3∶1之间，反应温度为50～110℃，所选用的酸为：盐酸、硫酸、乙酸，所选用的有机溶剂为：石油醚、乙醚、乙酸乙酯，所选用的碱为：氢氧化钠，
化合物(III)的甲酰基进行转化得到化合物(IV)，其中在三口瓶中加入化合物(III)，甲酸盐以及溶剂，加热至50～100℃后，向体系中慢慢加入硫酸羟胺，随后反应1～10小时，冷却后加水使产物析出，烘干后即得化合物(IV)，化合物(III)与硫酸羟胺的摩尔比在2∶1～1∶2之间，所选用的甲酸盐为：甲酸钠、甲酸钾，所选用的溶剂为：甲酸、乙酸，
化合物(II)和化合物(IV)在碱性条件下发生缩合得到化合物(V)，其中在三口瓶中加入化合物(II)，化合物(IV)，碱，以及溶剂，加热至40～100℃后，反应1～5小时，向体系中加入水和有机溶剂进行萃取，有机相经干燥后减压除去有机溶剂后即得化合物(V)，所选用的碱为：碳酸钠、碳酸钾，所选用的用于反应的溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜，所选用的用于萃取的有机溶剂为：乙酸乙酯，
化合物(V)经硝化后得到化合物(VI)，其中将化合物(V)溶于溶剂，在冰浴下将硫酸与硝酸的混酸慢慢滴加入反应体系中，在0～40℃的温度下反应1～2天，向体系中加入氢氧化钠水溶液使体系呈碱性，并加入有机溶剂进行萃取，有机相经干燥后减压除去有机溶剂后即得化合物(VI)，所选用的用于反应的溶剂为：甲酸、乙酸，所选用的用于萃取的有机溶剂为：二氯甲烷，
化合物(VI)在氢化条件下发生第一次双官能团化转化得到化合物(VII)和(VII’)的混合物，其中将138克2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VI)，135克甲酸铵溶于1升甲酸中，加入15克10％钯碳，在氢气氛下室温下反应3天；过滤除去金属试剂，减压除去溶剂；向体系中加入1升水和1升乙酸乙酯，充分震荡后，除去水层；有机层经无水硫酸钠干燥后，减压除去有机溶剂，得到黄色粘稠物，
化合物(VII)和化合物(VII’)的混合物，在适当的含氯试剂以及溶剂下发生第二次双官能团化转化得到化合物(VIII)，其中将所得的黄色粘稠物溶于2升二氯甲烷，向反应体系中分别加入90克五氯化磷的150毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液、7克氯化锌的50毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液，室温反应1天；向反应体系中加入5升水，分离出有机层；有机层用20％氢氧化钠水溶液洗涤至中性，经无水硫酸钠干燥后，减压除去有机溶剂，得浅黄色固体，
化合物(VIII)在酸性条件下与3-氯-4-氟苯胺发生关环重排反应得到目标化合物(I)，其中将化合物(VIII)、3-氯-4-氟苯胺溶于溶剂，在40～150℃的温度下反应1～24小时，减压除去溶剂后，向体系中加水和有机溶剂进行萃取，除去水层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性后，减压除有机溶剂同时得到化合物(I)，化合物(VIII)与3-氯-4-氟苯胺的摩尔比在0.6∶1～1∶4之间，所选用的用于反应的溶剂为：甲酸、乙酸，所选用的用于萃取的有机溶剂为：乙酸乙酯。
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