CN103664901B - 一种苯甲酸利扎曲坦制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的苯甲酸利扎曲坦的制备方法。该制备方法以吲哚啉为起始原料,经过三氮唑甲基化,脱氢,上侧链,还原,成盐五步反应,得到苯甲酸利扎曲坦。该方法的创新之处在于采用了一种全新的方法构建吲哚环,避免了现有路线中使用的fisher吲哚合成法而带来的产品杂质含量高,难于纯化的缺点。该方法的优点为:操作简便,反应条件温和,无昂贵试剂,产品纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种全新的苯甲酸利扎曲坦的制备方法,属于化学制药技术领域。
背景技术
苯甲酸利扎曲坦化学名为N,N-二甲基-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基乙胺苯甲酸盐,其结构式如下所示:
该药物是一种抗偏头痛药物,系美国默克公司研制,1998年10月在荷兰首次上市的第4个获准上市的曲坦类药物。临床上该药物通过刺激大脑血管壁的后接点5-HT1B受体引起大脑的血管收缩,同时刺激三叉神经末端突触前5-HT1B受体抑制神经肽的释放,是目前治疗偏头痛有效和常用的药物,具有吸收快,起效快,耐受性良好的优点。
现有苯甲酸利扎曲坦的制备方法,如专利EP497512所述,是以对硝基苄溴和1,2,4-三唑钠为起始原料,制备路线中将得到的1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑与4-氯丁醛缩二甲醇进行fisher反应合成吲哚环即2-[5-(1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺,并以甲醛/腈基硼氢化钠甲基化后成盐得到苯甲酸利扎曲坦。此法中fisher反应及甲基化反应两步均需要采用色谱方法进行提纯,使用大量的溶剂,制备周期较长,制备效率较低;甲基化反应中使用的催化剂腈基硼氢化钠价格昂贵,成本高,不适合规模化生产。其路线如下所示:
Merck公司在此基础上研制了一条改进的工艺路线,以4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯胺为原料,经重氮化得重氮盐,还原后得4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯肼,再与二甲氨基丁醛缩二甲醇发生缩合反应,最后加热条件下fisher关环得N,N-二甲基-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基乙胺,即利扎曲坦。此路线的所有反应皆在一个容器内完成,因此被称为“一锅合成法”。该法仍难以避免fisher法进行关环构建吲哚环。其路线如下所示:
Merck工艺小组利用钯催化的吲哚化反应开发出了一条新路线,如下所示路线由胺开始,化合物在氯化碘和碳酸钙下反应生成碘代苯胺。与双三乙硅基保护的炔丁醇在钯催化下得到,在甲醇中去硅烷得到β-吲哚乙醇,化合物转化为甲磺酰酯再用二甲胺处理得到利扎曲坦。此法需要用到昂贵的钯催化剂,以及氯化碘、双三乙基硅基等特殊试剂。反应条件苛刻,操作复杂。其路线如下所示:
制备方法又如专利WO2004、014877所述,通过1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑与α-氧代-γ-1,5-戊内酯缩合反应形成腙中间体,此腙经过fisher反应得到吲哚并α-吡喃酮,之后进行水解、酯化、胺基化、成盐得到苯甲酸利扎曲。该法虽然不需要进行色谱层析,但步骤繁琐,总收率低,不适合工业化生产。
由上所述,现有的苯甲酸利扎曲坦工艺路线都存在一定的问题,而在能够工业化生产前提下,现有路线都不能避开fisher吲哚合成法。而众所周知,fisher吲哚合成具有以下缺点:产率低,区域选择性低,副产物多,尤其难以避免大量的聚合性副产物的产生。这对于产品的提纯造成了极大的挑战。
本发明从解决这些问题的角度出发,设计了一条全新的工艺路线,采取全新的方法构建吲哚环,完全避开了fisher吲哚合成法。大大减少了杂质的产生,并且整条路线操作简单,均使用常规试剂,产品纯度高。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低,收率较高,操作简便,反应条件温和的适于工业化生产的苯甲酸利扎曲坦的制备方法。
本发明为一种全新的苯甲酸利扎曲坦的制备方法,工艺流程如下:
其特征在于按以下步骤进行:
a、在质子酸或路易斯酸存在下,将原料1(吲哚啉)与三氮唑甲醇反应,得到中间体2(5-((1-氢-1,2,4-三唑-1-基)甲基)二氢吲哚)。
b、将中间体2溶于合适的溶剂中,与脱氢剂反应,得到中间体3(5-((1-氢-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-1-氢吲哚)
c、将中间体3溶于二氯甲烷中,先与草酰氯反应0.5~5小时,再与干燥二甲胺气体反应,得到中间体4(2-(5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺)
d、将中间体4溶于无水四氢呋喃中,与四氢铝锂反应,得到游离的利扎曲坦。
所述步骤a中的质子酸或路易斯酸选自下列物质的一种或多种:浓盐酸、17%盐酸、冰醋酸、70%醋酸、50%醋酸、20%醋酸、多聚磷酸、浓硫酸、70%硫酸、50%硫酸、20%硫酸、三氟化硼、三氯化铝、三氯化铁、四氯化锡、二溴化铜、四氯化钛、二氯化锌、二氯化汞、三氟醋酸、硝酸银、强酸性阳离子树脂、草酸。优选:冰醋酸。
所述步骤a中的反应物的摩尔比为原料1:三氮唑甲醇=1:1~5,优选:1:1.5;酸的用量为体积比酸:原料1为1:1~20,优选:1:10;反应温度为20~80℃,优选:80℃;反应时间为2~5h,优选:3h。
所述步骤b中的有机溶剂选自下列物质的一种或多种:甲苯、二氧六环、冰醋酸、二氯甲烷。优选:甲苯。
所述步骤b中的脱氢剂选自下列物质的一种或多种:二腈基苯二氯化钯/羟基磷灰石、二氧化锰、二氯二氰基苯醌、氧气、钯碳,优选:二腈基苯二氯化钯/羟基磷灰石。
所述步骤b中的脱氢剂用量为:中间体2:脱氢剂(摩尔比)=1:0.05~1,优选:1:0.05;反应温度为50~120℃,优选:110℃;反应时间为2~24h,优选:6h。
所述步骤c中的反应物的摩尔比为中间体3:草酰氯=1:1~1.5,优选:1:1.1;反应温度为:-20~20℃,优选:-5~0℃。
所述步骤d中的反应物的摩尔比为中间体4:四氢铝锂=1:4~10,优选:1:5;反应温度为-20~20℃,优选:-5~0℃。
由上述可以看出,本发明针对苯甲酸利扎曲坦的合成设计了一条全新的工艺路线。通过对中间体2(5-((1-氢-1,2,4-三唑-1-基)甲基)二氢吲哚)的脱氢而完成吲哚环的构建,这是完全不同于传统工艺中所采取的fisher合成法的。传统工艺所采用的fisher吲哚合成法产率低,区域选择性低,副产物多,尤其难以避免大量的聚合性副产物的产生,得到的产品甚至通过柱层析也难以达到质量标准。
本发明对于三氮唑甲基引入反应,筛选了大量的质子酸或路易斯酸,最终选择冰醋酸作为最优的酸,产物通过柱层析、水解得到高纯度的中间体2。对于中间体2的脱氢,也进行了许多的摸索,最终确定用5%二腈基苯二氯化钯/羟基磷灰石来进行催化氢化,使得该步反应定量,并且,催化剂可以重复利用。总之,本发明所涉及的路线反应条件温和,操作简单,均使用常规试剂,产品纯度高。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述,但实施例不应解释为限定本发明的范围。
实施例1化合物2的合成
将吲哚啉(1)(10.00g,0.083mol)加入1L圆底烧瓶中,加入冰乙酸100ml,常温搅拌0.5h,加入三氮唑甲醇(16.61g,0.167mol),80℃回流搅拌反应3h,TLC显示反应完全,停止反应冷却至室温,在冰浴下加入40%氢氧化钠水溶液(100ml)和100ml甲醇,70℃回流0.5h,二氯甲烷(75mL×3)萃取,饱和食盐水(150ml×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析得黄色油状物7.74g(2),收率46.6%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.978(s,1H),7.937(s,1H),7.040(s,1H),6.985(d,1H,J=8.0Hz),6.609(d,1H,J=8.0Hz),5.193(s,2H),3.574(t,2H,J=16.8Hz),3.010(t,2H,J=16.4Hz)
实施例2化合物3的合成
将化合物2(5.00g,0.025mol)加入干燥的100ml圆底烧瓶中,加入重蒸甲苯50ml以及二腈基苯二氯化钯/羟基磷灰石(7.50g,2.5mmol),氩气置换保持整个反应体系无水,110℃回流反应6h,TLC显示反应完全,过滤回收二腈基苯二氯化钯/羟基磷灰石,浓缩滤液得白色固体4.94g(3),收率98.8%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.461(s,1H),8.006(s,1H),7.975(s,1H),7.599(s,1H),7.384(d,1H,J=8.0Hz),7.254(s,1H),7.117(d,1H,J=8.0Hz),6.544(s,1H),5.193(s,2H)。
实施例3化合物4的合成
将化合物3(4.00g,0.020mol)溶于THF分子筛(50ml)中,在-5℃滴加草酰氯(2.82g,0.022mol),有黄色固体出现,放热明显,滴毕,室温搅拌0.5h,在冰浴下通入过量经过氢氧化钾干燥管干燥的二甲胺气体,溶液变为浅黄,pH=9,加入30ml水稀释,二氯甲烷(50ml×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水(100ml)洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析(二氯甲烷:甲醇100:1+1%三乙胺)得棕黄色油状物4.66g(4),收率78.6%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.137(s,1H),8.332(s,1H),8.215(s,1H),8.013(s,1H),7.998(s,1H),7.534(d,1H,J=8.0Hz),7.212(d,1H,J=8.0Hz),5.473(s,2H),3.098(s,6H).
实施例4游离利扎曲坦的合成
将四氢铝锂(2.97g,0.078mol)的无水四氢呋喃溶液(75ml)置于-10℃,缓慢滴入化合物4(4.66g,0.015mol)的四氢呋喃溶液(50ml)中,注意保持反应体系无水,控制内温不超过0℃。滴毕,继续0℃下反应4h。在反应液中缓缓加入160ml的10%氢氧化钠溶液,有大量气泡产生。浓缩蒸去四氢呋喃,二氯甲烷萃取,再用1mol/L的稀盐酸溶液200ml萃取有机层,收集水层用饱和碳酸钠溶液调至pH=10,二氯甲烷萃取(50ml×3),饱和食盐水(150ml)洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩得淡黄色油状物3.23g(利扎曲坦),收率76.5%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.289(s,1H),7.994(s,1H),7.968(s,1H),7.564(s,1H),7.331(d,1H,J=8.0Hz),7.103(d,1H,J=8.0Hz),7.065(s,1H),5.430(s,2H),2.931(t,2H,J=15.6Hz),2.633(t,2H,J=16.0Hz),2,346(s,6H)。
实施例5苯甲酸利扎曲坦的合成
将利扎曲坦(2.16g,8.0mmol)溶于10.8ml乙醇中,80℃回流搅拌20min,溶清后加入苯甲酸(1.17g,9.6mmol)继续回流30min,转至室温搅拌1h,析出大量白色固体,-5℃析晶12h,过滤,干燥得白色固体3.10g(苯甲酸利扎曲坦),收率98.9%
Claims (7)
1.一种制备苯甲酸利扎曲坦的方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
a、在冰醋酸存在下,将原料1吲哚啉与三氮唑甲醇反应,得到中间体2为5-((1-氢-1,2,4-三唑-1-基)甲基)二氢吲哚,
b、将中间体2溶于合适的溶剂中,与脱氢剂反应,得到中间体3为5-((1-氢-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-1-氢吲哚,
c、将中间体3溶于二氯甲烷中,先与草酰氯反应0.5~5小时,再与干燥二甲胺气体反应,得到中间体4为2-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺,
d、将中间体4溶于无水四氢呋喃中,与四氢铝锂反应,得到游离的利扎曲坦,
e、将游离利扎曲坦溶解于乙醇中,于30~50℃下与苯甲酸反应2~5h,冷却析晶,过滤,得到苯甲酸利扎曲坦,
。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤a中的反应物的摩尔比为原料1:三氮唑甲醇=1:1~5;酸的用量为体积比酸:原料1为1:1~20;反应温度为20~80℃;反应时间为2~5h。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤b中的有机溶剂选自下列物质的一种或多种:甲苯、二氧六环、冰醋酸、二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤b中的脱氢剂选自下列物质的一种或多种:二腈基苯二氯化钯/羟基磷灰石、二氧化锰、二氯二氰基苯醌、氧气、钯碳。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤b中的脱氢剂的摩尔用量比为:中间体2:脱氢剂=1:0.05~1;反应温度为50~120℃;反应时间为2~24h。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤c中的反应物的摩尔比为中间体3:草酰氯=1:1~1.5;反应温度为:-20~20℃。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤d中的反应物的摩尔比为中间体4:四氢铝锂=1:4~10;反应温度为-20~20℃。
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