CN101085771B

CN101085771B - 一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法

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Publication number: CN101085771B
Application number: CN200710069584A
Authority: CN
Inventors: 石岳崚; 陶伟峰; 谢立龙; 樊友斌; 吕建国; 邓莉平
Original assignee: ZHEJIANG SUPOR PHARMACEUTICALS CO Ltd
Current assignee: ZHEJIANG SUPOR PHARMACEUTICALS CO Ltd
Priority date: 2007-07-17
Filing date: 2007-07-17
Publication date: 2010-05-26
Anticipated expiration: 2027-07-17
Also published as: CN101085771A

Abstract

一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，属化学制药技术领域，主要按以下步骤进行：①以4-氯丁醛为原料，与偏重亚硫酸钠进行加合反应得到4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠；②将4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠与1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐在醇-水混合溶液中，在催化剂作用下反应后，经碱中和、溶剂萃取浓缩得到3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚；③将3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚与二甲胺反应，在相转移催化剂作用下得到利扎曲坦；④将利扎曲坦与苯甲酸在溶剂中成盐制得苯甲酸利扎曲坦，经乙醇精制得到苯甲酸利扎曲坦精品。本发明制备条件温和，操作简易，成本低，适合于工业化生产。

Description

一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法

技术领域

本发明涉及一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，属化学制药技术领域。

背景技术

苯甲酸利扎曲坦化学名为N，N-二甲基-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基乙胺苯甲酸盐，具有如通式I所示的结构，是一种抗

通式I

偏头痛药物。临床上该药物通过刺激大脑血管壁的后接点5-HT_1B受体引起大脑的血管收缩，同时刺激三叉神经末端突触前5-HT_1D受体抑制神经肽的释放，是目前治疗偏头痛有效和常用的药物，具有吸收快、起效快、耐受性良好的优点。

现有苯甲酸利扎曲坦的制备方法，如专利EP497512所述，是以对硝基溴苄和1，2，4-三唑钠为起始原料，制备路线中将得到的1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑与4-氯丁醛缩二甲醇进行Fischer反应合成吲哚环即2-[5-(1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，并以甲醛/氰基硼氢化钠甲基化后成盐得到苯甲酸利扎曲坦。此法中Fischer反应及甲基化反应两步产物均需要用色谱方法进行提纯，使用大量的溶剂，制备周期较长，制备效率低；甲基化反应中使用的催化剂氰基硼氢化钠价格昂贵，成本高，不适合规模化生产。制备方法又如专利WO2004/014877所述，通过1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑与α-氧代-δ-1，5-戊内酯缩合反应形成腙化合物，此腙经Fischer反应得到吲哚并α-吡喃酮，之后进行水解、酯化、胺基化、成盐得到苯甲酸利扎曲坦。该法虽然不需进行色谱层析，但步骤繁琐，总收率低，同样不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种成本低，收率较高，操作简易，反应条件温和的适于工业化生产的苯甲酸利扎曲坦的制备方法。

本发明为一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于按以下步骤进行：

①以4-氯丁醛为原料，与偏重亚硫酸钠进行加合反应得到4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠；

②将4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠与1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐在醇-水混合溶液中，在催化剂作用下反应后，经碱中和、溶剂萃取浓缩得到3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚；

③将3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚与二甲胺反应，在相转移催化剂作用下得到利扎曲坦；

④将利扎曲坦与苯甲酸在溶剂中成盐制得苯甲酸利扎曲坦，经乙醇精制得到苯甲酸利扎曲坦精品。

所述步骤①中加合反应的反应温度可为10～35℃，反应时间为0.5～1小时；4-氯丁醛与偏重亚硫酸钠的摩尔比为1∶1～1.2。

所述步骤②中的醇-水混合溶液可为体积比为2.5～3.5∶1的乙醇-水混合溶液或体积比为2.5～3.5∶0.2～0.5∶1的乙醇-甲醇-水混合溶液。

所述步骤②中的催化剂可为磷酸氢二钠或多聚磷酸，浓硫酸。

所述步骤②中中和用的碱可为氢氧化钠或碳酸钾；萃取用的溶剂可为乙酸乙酯或氯仿，二氯甲烷。

所述步骤②中的反应温度可为75℃～85℃，反应时间为4～6小时；反应物的摩尔比为4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠∶1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐＝1～1.3∶1。

所述步骤③中的二甲胺可为二甲胺水溶液或二甲胺醇溶液，浓度为30～40％；其加入的摩尔量为3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚的5.5～7.5倍。

所述步骤③中的相转移催化剂可为四丁基溴化铵(TBAB)或四丁基硫酸氢铵(TBAHS)，三乙基苄基氯化铵(TEBA)。

所述步骤③中的反应温度可为35℃～50℃，反应时间为4.5～8小时。

所述步骤④中的溶剂可为乙醇或体积比为3～4∶1的乙醇-乙醚混合溶剂。

本发明经过反复试验，筛选出了一种比较新型的4-氯丁醛的保护形式做为中间体，即4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠，该中间体制备过程简单，容易操作，纯度高，成本低廉，克服了现有技术中采用的4-(N，N-二甲胺基)丁醛缩二乙醇或4-氯丁醛缩二甲醇等高沸点液体作为中间体的不利之处，避免工业化生产中高沸点物质减压蒸馏带来的问题，提高了生产上的安全性，同时缩短了生产周期，节约了能耗。因为该化合物中的两个磺酸钠基团容易脱去，与现有技术中4-氯丁醛的其他保护形式的化合物相比，大大提高了3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚的制备收率。经此法合成的苯甲酸利扎曲坦纯度较高，质量稳定。该工艺制备条件温和，操作简易，成本与文献报道相比可大幅度降低，总收率提高到55％～65％，适合于工业化生产。

具体实施方式

本发明所述苯甲酸利扎曲坦的具体合成路线如下：

上述路线中，通式I为苯甲酸利扎曲坦；通式II为4-氯丁醛；通式III为4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠；通式IV为1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐；通式V为3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚；通式VI为利扎曲坦。

以下结合实施例对本发明作进一步描述，但实施例不应解释为限定本发明的范围。

实施例1：

向反应瓶中投入106.8g(1.0mol)4-氯丁醛(II)(GC含量99.7％，市售)，室温下滴入偏重亚硫酸钠190.1g(1mol)溶于300ml水的溶液，搅拌30分钟后滤出固体。经干燥后得到289.2g(含量98.6％)4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠(III)，收率96.1％。

实施例2：

向反应瓶中投入106.8g(1.0mol)4-氯丁醛(II)(GC含量99.7％，市售)，室温下滴入偏重亚硫酸钠209.1g(1.1mol)溶于320ml水的溶液，搅拌30分钟后滤出固体。经干燥后得到288.9g(含量98.4％)4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠(III)，收率95.8％。

实施例3：

向反应瓶中投入225.5g(1mol)1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐(IV)、由实施例1中制备的4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠(III)330.5g(含量98.6％，1.1mol)、磷酸氢二钠30g、3∶1(v/v)乙醇-水溶液800ml，在氮气保护下加热至75℃～80℃，反应4.5小时。体系减压浓缩至原体积的1/3，加入250ml水、250ml二氯甲烷及少量碳酸钾。分出水层，用碳酸钾调节pH至7.5～8.0，随后以二氯甲烷萃取(3×250ml)。合并有机层，用饱和食盐水洗涤3次，浓缩至干。得到油状物190.3g 3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)，收率73％。

实施例4：

向反应瓶中投入225.5g(1mol)1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐(IV)、由实施例2制备的4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠(III)361.2g(含量98.4％，1.2mol)、多聚磷酸35g、3∶0.3∶1(v/v/v)乙醇-甲醇-水溶液800ml，在氮气保护下加热至75℃～80℃，反应5.5小时。体系减压浓缩至原体积的1/3，加入250ml水、250ml乙酸乙酯及少量40％氢氧化钠水溶液。分出水层，以40％氢氧化钠水溶液调节pH至7.5～8.0，随后以乙酸乙酯萃取(3×250ml)。合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤3次，浓缩至干。得到油状物214.8g 3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)，收率82.4％。

实施例5：

向反应瓶中投入225.5g(1mol)1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐(IV)、由实施例1制备的4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠(III)390.5g(含量98.6％，1.3mol)、浓硫酸25g、2.5∶1(v/v)乙醇-水溶液1000ml，在氮气保护下加热至85℃，反应6小时。体系减压浓缩至原体积的1/3，加入250ml水、250ml氯仿及少量碳酸钾。分出水层，以碳酸钾调节pH至7.5～8.0，随后以氯仿萃取(3×250ml)。合并氯仿层，用饱和食盐水洗涤3次，浓缩至干。得到油状物207g 3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)，收率79.4％。

实施例6：

向反应瓶中投入260.7g(1mol)3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)、880ml33％二甲胺水溶液、10g四丁基溴化铵(TBAB)、1.2L二氯甲烷，搅拌升温至40～45℃，反应5.5小时。降至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯1.5L搅拌萃取。分出有机层，以饱和食盐水洗涤2次。有机层以无水硫酸钠干燥，浓缩至有固体析出止，冷却至0～5℃，滤出固体。固体以少量乙酸乙酯洗涤，60℃烘干得224.4g利扎曲坦(VI)，收率83.3％。

实施例7：

向反应瓶中投入260.7g(1mol)3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)、800ml40％二甲胺水溶液、8g四丁基硫酸氢铵(TBAHS)、1.2L二氯甲烷，搅拌升温至40～45℃，反应6小时。降至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯1.5L搅拌萃取。分出有机层，以饱和食盐水洗涤2次。有机层以无水硫酸钠干燥，浓缩至有固体析出止，冷却至0～5℃，滤出固体。固体以少量乙酸乙酯洗涤，60℃烘干得216.8g利扎曲坦(VI)，收率80.5％。

实施例8：

向反应瓶中投入260.7g(1mol)3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)、1.0L33％二甲胺醇溶液、8g三乙基苄基氯化铵(TEBA)、5∶1(v/v)二氯甲烷-甲醇溶液1.2L，搅拌升温至40～45℃，反应6.5小时。降至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯1.5L搅拌萃取。分出有机层，以饱和食盐水洗涤2次。有机层以无水硫酸钠干燥，浓缩至有固体析出止，冷却至0～5℃，滤出固体。固体以少量乙酸乙酯洗涤，60℃烘干得211.1g利扎曲坦(VI)，收率78.4％。

实施例9：

向反应瓶中投入312.8g(1.2mol)3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)、1.2L33％二甲胺醇溶液、12g四丁基溴化铵(TBAB)、5∶1(v/v)二氯甲烷-甲醇溶液1.44L，搅拌升温至40～45℃，反应6小时。降至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯1.5L搅拌萃取。分出有机层，以饱和食盐水洗涤2次。有机层以无水硫酸钠干燥，浓缩至有固体析出止，冷却至0～5℃，滤出固体。固体以少量乙酸乙酯洗涤，60℃烘干得226.2g利扎曲坦(VI)，收率84％。

实施例10：

将所得利扎曲坦(VI)200g(0.74mol)溶于500ml热乙醇中，回流下滴加苯甲酸93g(0.76mol)溶于170ml乙醇的溶液，滴完后继续回流30分钟。冷却至0～5℃搅拌30分钟。滤出固体，以少量乙醇洗涤得266.8g苯甲酸利扎曲坦(I)粗品，收率92.1％。

粗品经乙醇重结晶得到苯甲酸利扎曲坦(I)精品259.9g，收率97.4％，m.p.178～180℃。

实施例11：

将所得利扎曲坦(VI)200g(0.74mol)溶于500ml3∶1(v/v)乙醇-乙醚热溶液中，回流下滴加苯甲酸93g(0.76mol)溶于170ml乙醇的溶液，滴完后继续回流30分钟。冷却至0～5℃搅拌30分钟。滤出固体，以少量乙醇洗涤得269.2g苯甲酸利扎曲坦(I)粗品，收率92.9％。

粗品经乙醇重结晶得到苯甲酸利扎曲坦(I)精品262.4g，收率97.5％，m.p.178～180℃。

Claims

1.一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于按以下步骤进行：

④将利扎曲坦与苯甲酸在溶剂中成盐制得苯甲酸利扎曲坦，经乙醇精制得到苯甲酸利扎曲坦精品；

所述步骤②中的催化剂为磷酸氢二钠或多聚磷酸或浓硫酸，所述步骤③中的相转移催化剂为四丁基溴化铵或四丁基硫酸氢铵或三乙基苄基氯化铵。

2.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤①中加合反应的反应温度为10～35℃，反应时间为0.5～1小时；4-氯丁醛与偏重亚硫酸钠的摩尔比为1∶1～1.2。

3.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤②中的醇-水混合溶液为体积比为2.5～3.5∶1的乙醇-水混合溶液或体积比为2.5～3.5∶0.2～0.5∶1的乙醇-甲醇-水混合溶液。

4.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤②中中和用的碱为氢氧化钠或碳酸钾；萃取用的溶剂为乙酸乙酯或氯仿或二氯甲烷。

5.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤②中的反应温度为75℃～85℃，反应时间为4～6小时；反应物的摩尔比为4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠∶1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐＝1～1.3∶1。

6.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤③中的二甲胺为二甲胺水溶液或二甲胺醇溶液，浓度为30～40％；其加入的摩尔量为3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚的5.5～7.5倍。

7.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤③中的反应温度为35℃～50℃，反应时间为4.5～8小时。

8.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤④中的溶剂为乙醇或体积比为3～4∶1的乙醇-乙醚混合溶剂。