CN103755706B - 一种合成叶酸的环保制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成叶酸的环保制备方法。该方法利用2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶和甘油在复合催化作用下形成2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶，进而和对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸反应制备叶酸。本发明减免了亚硝基的还原，避免了丙酮的氯代，同时高纯度的甘油为制备高纯度的中间体提供了保障。本发明所用原料价廉易得，工艺流程短，反应操作简便，并且反应选择性高，产品成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成叶酸的环保制备方法，属于叶酸合成技术领域。
背景技术
叶酸，又称维生素M，或蝶酰谷氨酸，属于维生素的基本品种之一，其结构式如式（Ⅰ）所示：
由其结构可知叶酸有三个基本构成部分：即蝶啶内核、对氨基苯甲酸残基、谷氨酸，叶酸是核酸、蛋白质、嘌呤、嘧啶碱、胆碱和蛋氨酸等细胞形成和行使正常功能所必需的。
叶酸以其在植物绿叶中含量丰富而得名，其在动物组织肝脏中含量也较为丰富，故从肝脏提取曾作为叶酸最初的制备方法。现多采用化学合成方法，其传统合成方法是使用N-对氨基苯甲酰谷氨酸和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐以及1,1,3-三氯丙酮来制备叶酸粗品，再经酸溶精制和碱溶精制来制备叶酸纯品。但是所需的1,1,3-三氯丙酮原料很难得到高纯度的产品，提纯又十分困难，例如ZL90105852提供的1,1,3-三氯丙酮的制备方法，使丙酮在三乙胺-二乙胺催化作用下和氯气氯代反应，产品含量仅为40-50%。EP234503公开的塔式法得到的1,1,3-三氯丙酮含量也仅有45-62%。目前市售1,1,3-三氯丙酮的含量一般只有50%左右，叶酸工业化生产也主要使用该50%的1,1,3-三氯丙酮来制备叶酸粗品，其中的1,3-二氯丙酮、1,1-二氯丙酮和1,1,3,3-四氯丙酮会参与反应，由此得到的叶酸很难达到国际药典要求，尤其是蝶酸，欧盟药典要求叶酸成品中蝶酸的含量小于等于0.6%。另外，由低纯度的1,1,3-三氯丙酮为起始原料制备叶酸，需要繁琐的酸、碱精制过程，产生大量废水，造成严重的环境污染。此外有报道使用α，β-二溴丙醛在乙酸-乙酸钠缓冲溶液中和N-对氨基苯甲酰谷氨酸、2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐反应制备叶酸粗品，经过精制得到含有两分子结晶水的叶酸，但是该合成路线工艺复杂，条件苛刻，原料不稳定并且也不容易获得，成本高，无工业化价值。
发明内容
针对叶酸生产现有技术的不足，本发明提供一种环保、简便的合成叶酸的制备方法。
本发明首次提出一种利用甘油和2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶制备叶酸的新方法，不用低纯度的1,1,3-三氯丙酮为起始原料，避免酸、碱精制过程产生的大量废水造成的环境污染。
本发明的技术方案如下：
一种合成叶酸的环保制备方法，包括步骤如下：
（1）以2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶为起始原料，在溶剂中、复合催化剂存在下作用，与甘油成环反应，生成2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶（Ⅲ）；
所述溶剂为1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、四氯化碳、氯苯、2-甲基四氢呋喃或甲氧基环戊烷之一或组合；
所述复合催化剂为无机酸催化剂、路易斯酸催化剂与烃基取代的卤化铵相转移催化剂的组合；
（2）向步骤（1）生成的2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶（Ⅲ）中加入对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸（Ⅳ），在pH值为5-6条件下，进行缩合反应制得叶酸。
根据本发明，优选的：
步骤（1）中的溶剂为1,2-二氯乙烷、氯苯或2-甲基四氢呋喃；
步骤（1）中的溶剂与2,5-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的质量比为8-15:1。
步骤（1）中所用的复合催化剂中，无机酸催化剂为硫酸、氢溴酸或磷酸与浓度30～37wt%盐酸的组合；所述路易斯酸催化剂为氯化亚铜、氯化锌、二水氯化锌或二水乙酸锌，路易斯酸与2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的物质的量比为1%-10%；相转移催化剂为四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或苄基三乙基溴化铵，相转移催化剂与2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的物质的量比为0.2%-8%。
进一步优选的，所述无机酸催化剂的质量百分比浓度为：85-95%硫酸，50-75%磷酸，25-50%氢溴酸。
进一步优选的，所述硫酸、氢溴酸或磷酸与盐酸的摩尔比为（0.3～0.7）：1。
步骤（1）中2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶、甘油、盐酸的摩尔比为1:（1.0-3.0）:（1.0-2.0）。进一步优选1:（1.5-2.5）:（1.2-1.6）。
步骤（1）中2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶与甘油成环反应的反应温度为0-100℃，反应时间为3-20小时。进一步优选，步骤（1）的反应温度为20℃至溶剂回流温度。
步骤（2）中，pH值调节剂为碱，所述碱选择氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的一种或其组合。步骤（2）中，通过加碱中和步骤（1）反应体系的酸来实现pH值=5-6的条件。
步骤（2）中，2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶（Ⅲ）与对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸（Ⅳ）摩尔比为1：0.95-1.05。步骤（2）中反应温度为0℃至溶剂的回流温度。
步骤（2）中升温至40-45℃搅拌反应3-4小时。
根据本发明优选的，将步骤（2）得到的产物，进一步进行后处理，得到叶酸纯品。产品后处理按现有技术即可。本发明提供以下优选的后处理方案：
在步骤（2）完成后继续步骤（3）对步骤（2）的反应物进行后处理，方法如下：
步骤（2）反应结束，冷却至20℃，将反应液倒至水中，过滤，滤饼用适量质量浓度50%的乙醇于50-60℃打浆处理20-40分钟，过滤得叶酸纯。所得滤液分层，水层用活性炭脱色后套用，有机层回收溶剂再利用。所述叶酸纯品的HPLC纯度97%以上。
根据本发明，一种更为详细的优选技术方案如下：
在装有搅拌、温度计、氮气导管、十字接头的分水器和回流冷凝管的反应器中，按照配比，加入溶剂1,2-二氯乙烷、氯苯或2-甲基四氢呋喃250～280g，再加入90%硫酸14～16g或75%磷酸20～22g、氯化亚铜或二水氯化锌5～12g，再加入0.4～0.5mol的甘油和0.18～0.2mol的2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶，氮气保护下，回流除水反应7-9小时。冷却至20-25℃，加入烃基取代的卤化铵相转移催化剂0.6～1.2g、质量浓度35%的盐酸31～32g，于20-25℃搅拌反应3-4小时，生成2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶（Ⅲ）。于20-25℃温度下用15-25wt%氢氧化钠溶液调节pH值为5-6，加入0.18～0.2mol的对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，升温至40-45℃搅拌反应3-4小时，反应中保持反应体系pH值为5-6，制得叶酸。反应完毕，冷却至20-25℃，将反应液倒至水中，过滤，滤饼经50wt%乙醇50-60℃打浆处理20-40分钟，过滤得叶酸纯品。
本发明合成路线如下：
式II化合物:2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶；
式III化合物:2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶；
式IV化合物:对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，结构式如下：
本发明利用2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶（Ⅱ）和甘油在复合酸性催化作用下形成2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶（Ⅲ），进而和对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸（Ⅳ）反应制备叶酸。甘油脱水生成两种烯醇，以其中一种烯醇为例，反应机理描述如下：
本发明的叶酸制备方法至今未见国内外文献报道。
本发明的技术特点及优良效果：
本发明是一种新的简便的叶酸合成方法，该方法直接利用2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶（Ⅱ）和甘油在酸性催化作用下形成2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶（Ⅲ），进而和对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸（Ⅳ）反应制备叶酸。本发明了利用甘油替代不易获得并且纯度较低的1,1,3-三氯丙酮，直接和2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶在酸性催化条件下成环制备关键中间体2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶（Ⅲ），然后和对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸脱氯化氢缩合反应制备叶酸。本发明避免使用1,1,3-三氯丙酮，同时减免了亚硝基的还原，制备工艺简便，反应易于操作，原料易得，产品纯度高，废水量少，为一条安全环保的叶酸工业化生产方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
原料2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶（Ⅱ）是工业生产2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的原料，为市售产品，也可由氰基乙酸甲酯（乙酯）和硝酸胍在甲醇钠甲醇溶液中成环、亚硝酸钠亚硝基化反应制得；对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸（Ⅳ）为市售产品，也可由对硝基苯甲酰氯和谷氨酸钠缩合、硝基还原反应制得。产品的纯度通过高效液相色谱检测，标示为HPLC。
实施例1：叶酸的制备
在装有搅拌、温度计、氮气导管、十字接头的分水器和回流冷凝管的烧瓶中，加入250克1,2-二氯乙烷，15克90%硫酸，5.2克氯化亚铜，46克（0.5摩尔）甘油，30.2克（0.2摩尔）2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶，氮气保护下，回流除水反应7-9小时（约分出水16-17克）。冷却至室温20℃，加入0.6克四丁基氯化铵，32克35%的浓盐酸，20℃搅拌回流反应3小时。生成2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶（Ⅲ）。20℃下用20%氢氧化钠调节pH值为5-6，加入50.5克（0.19摩尔）对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，升温至40-45℃搅拌反应4小时，同时滴加20%的氢氧化钠水溶液保持pH值为5-6，2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶与对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸缩合反应制备叶酸。反应完毕，冷却至20℃，将反应液体倒至450克水中，过滤，滤饼经150克50%乙醇60℃打浆处理30分钟，过滤得到叶酸80.6克，HPLC纯度97.9%，收率92.2%。滤液分层，水层用活性炭脱色后套用，有机层回收1,2-二氯乙烷。
实施例2：叶酸的制备
在装有搅拌、温度计、氮气导管、十字接头的分水器和回流冷凝管的烧瓶中，加入260克氯苯，15克90%硫酸，6.8克二水氯化锌，36.8克（0.4摩尔）甘油，30.2克（0.2摩尔）2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶，氮气保护下，回流除水反应11小时（约分出水16-17克）。冷却至室温20℃，加入0.6克四丁基氯化铵，32克35%的浓盐酸，20℃搅拌反应3小时。20℃下用20%氢氧化钠调节pH值为5-6，加入53.0克（0.2摩尔）对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，升温至40-45℃搅拌反应4小时，同时滴加20%的氢氧化钠水溶液保持pH值为5-6。反应完毕，冷却至20℃，将反应液体倒至450克水中，过滤（滤液回收溶剂），滤饼经150克50%乙醇60℃打浆处理30分钟，过滤得到叶酸78.7克，HPLC纯度97.5%，收率90.1%。
实施例3：叶酸的制备
在装有搅拌、温度计、氮气导管、分水器和回流冷凝管的烧瓶中，加入250克2-甲基四氢呋喃，21克75%磷酸，11克二水氯化锌，36.8克（0.4摩尔）甘油，30.2克（0.2摩尔）2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶，氮气保护下，回流除水反应11小时（约分出水16-17克）。冷却至室温20℃，加入0.6克四丁基氯化铵，32克35%的浓盐酸，20℃搅拌反应3小时。20℃下用20%氢氧化钠调节pH值为5-6，加入53.0克（0.2摩尔）对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，升温至40-45℃搅拌反应4小时，同时滴加20%的氢氧化钠水溶液保持pH值为5-6。反应完毕，冷却至20℃，将反应液体倒至450克水中，过滤（滤液回收溶剂），滤饼经150克50%乙醇60℃打浆处理30分钟，过滤得到叶酸71.3克，HPLC纯度98.1%，收率81.6%。
实施例4：叶酸的制备
在装有搅拌、温度计、氮气导管、分水器和回流冷凝管的烧瓶中，加入250克2-甲基四氢呋喃，21克75%磷酸，11克二水氯化锌，36.8克（0.4摩尔）甘油，30.2克（0.2摩尔）2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶，氮气保护下，回流除水反应11小时（约分出水16-17克）。冷却至室温20℃，加入1.0克四丁基溴化铵，32克35%的浓盐酸，20℃搅拌反应3小时。20℃下用20%氢氧化钠调节pH值为5-6，加入53.0克（0.2摩尔）对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，升温至40-45℃搅拌反应4小时，同时滴加20%的氢氧化钠水溶液保持pH值为5-6。反应完毕，冷却至20℃，将反应液体倒至450克水中，过滤（滤液回收溶剂），滤饼经150克50%乙醇60℃打浆处理30分钟，过滤得到叶酸71.8克，HPLC纯度98.3%，收率82.2%。
实施例5：叶酸的制备
在装有搅拌、温度计、氮气导管、十字接头的分水器和回流冷凝管的烧瓶中，加入260克氯苯，15克90%硫酸，6.8克二水氯化锌，36.8克（0.4摩尔）甘油，30.2克（0.2摩尔）2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶，氮气保护下，回流除水反应11小时（约分出水16-17克）。冷却至室温20℃，加入1.2克苄基三乙基氯化铵，32克35%的浓盐酸，20℃搅拌反应3小时。20℃下用20%氢氧化钠调节pH值为5-6，加入53.0克（0.2摩尔）对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，升温至40-45℃搅拌反应3.5小时，同时滴加20%的氢氧化钾水溶液保持pH值为5-6。反应完毕，冷却至20℃，将反应液体倒至450克水中，过滤（滤液回收溶剂），滤饼经150克50%乙醇60℃打浆处理30分钟，过滤得到叶酸74.5克，HPLC纯度97.0%，收率85.2%。
实施例6：叶酸的制备
在装有搅拌、温度计、氮气导管、分水器和回流冷凝管的烧瓶中，加入280克甲氧基环己烷，21克75%磷酸，11克二水氯化锌，36.8克（0.4摩尔）甘油，30.2克（0.2摩尔）2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶，氮气保护下，回流除水反应11小时（约分出水16-17克）。冷却至室温20℃，加入1.0克四丁基溴化铵，32克35%的浓盐酸，20℃搅拌反应3小时。20℃下用20%氢氧化钠调节pH值为5-6，加入53.0克（0.2摩尔）对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，升温至40-45℃搅拌反应3小时，同时滴加20%的氢氧化钠水溶液保持pH值为5-6。反应完毕，冷却至20℃，将反应液体倒至450克水中，过滤（滤液回收溶剂），滤饼经150克50%乙醇60℃打浆处理30分钟，过滤得到叶酸64.6克，HPLC纯度97.5%，收率73.9%。
Claims (9)
1.一种合成叶酸的环保制备方法，包括步骤如下：
（1）以2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶为起始原料，在溶剂中、复合催化剂存在下作用，与甘油成环反应，生成2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶；
所述溶剂为1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、四氯化碳、氯苯、2-甲基四氢呋喃或甲氧基环戊烷之一或组合；
所述复合催化剂为无机酸催化剂、路易斯酸催化剂与烃基取代的卤化铵相转移催化剂的组合；
所用的复合催化剂中，无机酸催化剂为硫酸、氢溴酸或磷酸与浓度35~37wt%盐酸的组合；所述路易斯酸催化剂为氯化亚铜、氯化锌、二水氯化锌或二水乙酸锌；相转移催化剂为四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或苄基三乙基溴化铵；
（2）向步骤（1）生成的2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶中加入对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，在pH值为5-6条件下，进行缩合反应制得叶酸。
2.如权利要求1所述的合成叶酸的环保制备方法，其特征在于步骤（1）中的溶剂与2,5-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的质量比为8-15:1。
3.如权利要求1所述的合成叶酸的环保制备方法，其特征在于相转移催化剂与2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的物质的量比为0.2%-8%。
4.如权利要求1所述的合成叶酸的环保制备方法，其特征在于步骤（1）中2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶、甘油、盐酸的摩尔比为1:（1.0-3.0）:（1.0-2.0）。
5.如权利要求1所述的合成叶酸的环保制备方法，其特征在于步骤（1）中2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶、甘油、盐酸的摩尔比为1:（1.5-2.5）:（1.2-1.6）。
6.如权利要求1所述的合成叶酸的环保制备方法，其特征在于步骤（2）中，pH值调节剂为碱，所述碱选择氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的一种或其组合。
7.如权利要求1所述的合成叶酸的环保制备方法，其特征在于步骤（2）中，2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶（Ⅲ）与对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸（Ⅳ）摩尔比为1：0.95-1.05。
8.如权利要求1所述的合成叶酸的环保制备方法，其特征在于在步骤（2）完成后继续对步骤（2）的反应物进行后处理，方法如下：
步骤（2）反应结束，冷却至20℃，将反应液倒至水中，过滤，滤饼用适量质量浓度50%的乙醇于50-60℃打浆处理20-40分钟，过滤得叶酸纯品；所得滤液分层，水层用活性炭脱色后套用，有机层回收溶剂再利用。
9.如权利要求1所述的合成叶酸的环保制备方法，其特征在于步骤如下：
在装有搅拌、温度计、氮气导管、十字接头的分水器和回流冷凝管的反应器中，按照配比，加入溶剂1,2-二氯乙烷、氯苯或2-甲基四氢呋喃250~280g，再加入 90%硫酸14~16g或75%磷酸20~22g、氯化亚铜或二水氯化锌5~12g，再加入0.4~0.5mol的甘油和0.18~0.2mol的2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶，氮气保护下，回流除水反应7-9小时；冷却至20-25℃，加入烃基取代的卤化铵相转移催化剂0.6~1.2g、质量浓度35%的盐酸31~32g，于20-25℃搅拌回流反应3-4小时，生成2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶；于20-25℃温度下用15-25wt%氢氧化钠溶液调节pH值为5-6，加入0.18~0.2mol的对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，升温至40-45℃搅拌反应3-4小时，反应中保持反应体系pH值为5-6，制得叶酸；反应完毕， 冷却至20-25℃，将反应液倒至水中，过滤，滤饼经50wt%乙醇50-60℃打浆处理20-40分钟，过滤得叶酸纯品。
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Denomination of invention: A kind of environment-friendly preparation method of synthetic folic acid Effective date of registration: 20220729 Granted publication date: 20150812 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Co., Ltd. Dongying Kenli Sub-branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2022980011404 |
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