CN101235039B - 蟛蜞菊内酯的化学全合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种医学化工技术领域的蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，采用2-溴-4，5-二苄氧基苯胺为原料与取代苯乙炔进行Sonogashira偶联反应，经重氮化水解得化合物2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯酚，再经环合和脱保护反应得蟛蜞菊内酯。本发明具有原料易得，工艺简单，成本低，适合工业化生产的特点，克服了现有合成方法的缺点。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药化工技术领域的合成方法，具体是一种蟛蜞菊内酯的化学全合成方法。
背景技术
蟛蜞菊内酯(wedelolactone)，化学名：7-甲氧基-5，11，12-三羟基苯骈呋喃香豆素，化学结构式如下，1956年由Govindachari等人首次从蟛蜞菊(WedeliaCalendulacea)植物中分离得到，具有抗炎、止血、治疗肺炎、肝硬化等功用，还可作为蛇毒的有效解毒剂，哈佛大学医学院的袁钧瑛教授发现蟛蜞菊内酯能够抑制脂多糖介入半胱天冬酶-11(Caspase-11)的诱导作用，可以用来治疗腐败性休克、中风和其它炎症方面的疾病。
蟛蜞菊内酯在化学结构上为一个多酚内酯，在碱性条件下容易分解，所以从天然产物中提取纯化比较困难，全合成制备方法已有报道。德国学者Wanzlick等1963年首次报道了由儿茶酚和4，5-二羟基-7-甲氧基香豆素为原料经催化环合制备蟛蜞菊内酯，但只提供了红外数据。印度学者Pandey等1989年报道了相似的合成方法，他们以蘑菇中提取的酚氧化酶酪氨酸酶(EC1.14.18.1)为催化剂在pH＝6.8条件下儿茶酚和4，5-二羟基-7-甲氧基香豆素反应环合得到蟛蜞菊内酯，该合成方法收率较高，但酶催化剂成本高，难实现工业化生产。
经对现有技术的文献检索发现，中国发明专利(CN1566116)以3，4-二基苯甲醛和2，4，6-三羟基苯甲醛为起始原料，会聚式地合成两个关键中间体取代苯乙炔和碘取代苯，通过Sonogashira偶联反应，再经环合和脱保护等反应步骤得蟛蜞菊内酯，该合成方法中的关键中间体取代苯乙炔不易得，合成成本高，操作工艺繁琐(均为柱层析)，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，使其具有原料易得，工艺简单，成本低，适合工业化生产的特点，克服了现有合成方法的缺点。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明采用合成方便且易得的2-溴-4，5-二苄氧基苯胺为原料与取代苯乙炔进行Sonogashira偶联反应，经重氮化水解得化合物2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯酚，再经环合和脱保护等反应步骤得蟛蜞菊内酯。
本发明方法包括以下步骤：
第一步，2-乙炔-5-甲氧基-1，3-二苄氧基苯与2-溴-4，5-二苄氧基苯胺在钯催化剂作用下进行Sonogashira偶联反应得2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯胺；
所述第一步，具体为：2-乙炔-5-甲氧基-1，3-二苄氧基苯与2-溴-4，5-二苄氧基苯胺，在氮气保护下采用钯催化剂和有机碱作用下进行Sonogashira偶联反应得2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯胺。反应温度为0-80℃，优选为室温。
所述钯催化剂，如二氯化钯、双三苯基膦二氯化钯等。
所述有机碱，如：三乙胺等。
第二步，2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯胺进行重氧化水解得化合物2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯酚；
所述第二步，具体为：2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯胺在酸性条件下在-15℃～0℃下滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化后在0℃～100℃下水解得化合物2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯酚。
所述酸性条件，如：无机酸、有机酸等。
所述重氮化温度优选为-7℃～-5℃，水解温度优选为50℃～60℃。
第三步，2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯酚在催化剂钯作用下与一氧化碳进行羰基环合反应得化合物2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)-5，6-二苄氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯；
所述第三步中的羰基环合反应，其反应温度在20℃～120℃，优选为75～85℃，压力为在2-15大气压，优选为4-6大气压。
所述催化剂钯，如为二氯化钯等。
第四步，2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)-5，6-二苄氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯在Pd-C催化剂进行加氢反应得2-[(2，6-二羟基-4-甲氧基苯基)-5，6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯；
所述第四步中的加氢反应，其反应温度在0℃～100℃，优选为20～40℃，压力为在5～50大气压，优选为10～20大气压。
第五步，2-[(2，6-二羟基-4-甲氧基苯基)-5，6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯在酸催化下进行内酯化得蟛蜞菊内酯。
所述第五步中的内酯化，其温度在20℃～120℃，优选为80～90℃。
本发明采用化学全合成方法制备成蟛蜞菊内酯具有以下优点：本发明使用2-溴-4，5-二苄氧基苯胺代替不易得的碘取代苯进行Sonogashira偶联反应，经重氮化水解得中间体，其合成成本降低。羰基成环反应采用二氯化钯代替昂贵的二碘化钯，并且反应中所用的钯催化剂均进行回收再利用，大大降低成本；每步合成操作均采用重结晶的方法代替文献的柱层析，简化操作过程，可以实现工业化生产。
附图说明
图1为本发明方法合成线路图
具体实施方式
下面结合附图对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
如图1所示，本实施例采用2-溴-4，5-二苄氧基苯胺6为原料与取代苯乙炔2进行Sonogashira偶联反应，经重氮化水解得化合物5，再经环合和脱保护等反应步骤制备蟛蜞菊内酯1，本发明中Sonogashira偶联反应所用的钯催化剂为二氯化钯，双三苯基膦二氯化钯；羰基成环反应催化剂为二氯化钯，图中Bn表示苄基，OMe表示甲氧基。
以下为本发明实施例的详细描述。
实施例1
2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯胺7的制备
在100ml反应瓶中加入2-乙炔-5-甲氧基-1，3-二苄氧基苯2(7.4g，21.45mmol)，2-溴-4，5-二苄氧基苯胺6(9.6g，25mmol)和乙腈(100ml)，在氮气保护下搅拌1小时，再依次加入双三苯基膦二氯化钯(265mg，0.38mmol)，碘化亚铜(73mg，0.38mmol)和三乙胺(18ml)，在氮气保护室温下反应18小时，过滤，浓缩，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和的食盐水各洗涤1次，用硫酸镁干燥，浓缩，用乙醇重结晶得固体，2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯胺12.7g，收率91.5％，钯催化剂进行回收使用，熔点191-193℃。
实施例2
2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯酚5的制备
在250ml反应瓶中加入2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯胺(10.0g，15.46mmol)和20％硫酸(40mmol)冷却至-5℃，在-7℃～-5℃下滴加亚硝酸钠(1.2g，17.3mmol)和水(10ml)溶液，反应4小时后，升温至55℃～60℃反应1小时，冷却，过滤，用异丙醇重结晶得白色固体，2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯酚8.9g，收率88.9％，溶点：148℃～150℃。
实施例3
2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)-5，6-二苄氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯的制备
在500ml高压反应釜中加入2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯酚(6.5g，10.0mmol)，碘化亚铜(191mg，1.0mmol)，脲素(75mg，1.0mmol)，二氯化钯(175mg，1.0mmol)，四溴化碳(25g，75.3mmol)，碳酸铯(25.5g，75.3mmol)，甲醇(160ml)，四氢呋喃(80ml)，通入一氧化碳换气，在5大气压下，80℃下反应5小时，冷却，用氮气置换釜内气体后，用氯化铵水溶液(15ml)中止反应，对催化剂进行回收，反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和的氯化铵水溶液和饱和的食盐水各洗涤1次，用硫酸镁干燥，浓缩，用乙醇重结晶得固体2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)-5，6-二苄氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯4.7g，收率86.6％，溶点：141℃～142℃。
实施例4
2-[(2，6-二羟基-4-甲氧基苯基)-5，6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯的制备
在250ml高压反应釜中加入2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)-5，6-二苄氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯(4.0g，5.6mmol)，四氢呋喃(125ml)，10％Pd-C催化剂(400mg)，用氢气置换空气后，在10大气压下进行常温加氢反应，反应24小时，过滤催化剂，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和食盐水各洗涤1次，用硫酸镁干燥，浓缩，用乙醇重结晶得固体2-[(2，6-二羟基-4-甲氧基苯基)-5，6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯1.83g，收率94.4％，溶点：149℃～151℃分解。
实施例5
7-甲氧基-5，11，12-三羟基苯骈呋喃香豆素(蟛蜞菊内酯)1的制备
在50ml反应瓶中加入2-[(2，6-二羟基-4-甲氧基苯基)-5，6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯(1.8g，5.2mmol)和冰乙酸(15ml)，滴加10％硫酸(25ml)，在80℃～85℃下反应20小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和食盐水各洗涤1次，用硫酸镁干燥，浓缩，用甲醇重结晶得灰白色固体蟛蜞菊内酯1.56g，收率95.5％，溶点：307℃～310℃分解。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.23(s，1H)，7.15(s，1H)，6.55(d，Jm＝1.9HZ，1H)，6.4(d，Jm＝2.2Hz，1H)，3.77(s，3H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ＝162.2，158.9，157.8，155.3，154.8，148.9，145.4，144.3，113.8，104.6，101.7，98.9，98.1，96.7，93.2，55.7；MS[C16H10O7]m/z(M+-1)calcd.313，found 313。
Claims (8)
1.一种蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，其特征在于，采用2-溴-4，5-二苄氧基苯胺为原料与2-乙炔-5-甲氧基-1，3-二苄氧基苯进行Sonogashira偶联反应，经重氮化水解得化合物2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯酚，再在催化剂钯作用下与一氧化碳进行环合和脱保护反应得2-[(2，6-二羟基-4-甲氧基苯基)-5，6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯，在酸催化下进行内酯化反应得蟛蜞菊内酯。
2.根据权利要求1所述的蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，其特征是，包括以下步骤：
第一步，2-乙炔-5-甲氧基-1，3-二苄氧基苯与2-溴-4，5-二苄氧基苯胺在钯催化剂作用下进行Sonogashira偶联反应得2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯胺；反应中使用的有机碱为三乙胺；
第二步，2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯胺在酸性条件下用亚硝酸钠进行重氮化、水解得化合物2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯酚；所述酸性条件是指无机酸、或有机酸条件，所述重氮化温度为-7℃～-5℃，水解温度为50℃～60℃；
第三步，2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯酚在催化剂钯作用下与一氧化碳进行羰基环合反应得化合物2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)-5，6-二苄氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯；
第四步，2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)-5，6-二苄氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯在Pd-C催化剂进行加氢反应得2-[(2，6-二羟基-4-甲氧基苯基)-5，6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯；
第五步，2-[(2，6-二羟基-4-甲氧基苯基)-5，6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯在酸催化下进行内酯化反应得蟛蜞菊内酯。
3.根据权利要求2所述的蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，其特征是，所述第一步，具体为：2-乙炔-5-甲氧基-1，3-二苄氧基苯与2-溴-4，5-二苄氧基苯胺，在氮气保护下采用钯催化剂和有机碱作用下进行Sonogashira偶联反应得2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯胺，反应温度为0-80℃。
4.根据权利要求3所述的蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，其特征是，所述钯催化剂为二氯化钯或双三苯基膦二氯化钯；所述有机碱为三乙胺。
5.根据权利要求2所述的蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，其特征是，所述第三步中的羰基环合反应，其反应温度在20℃～120℃，压力为在2-15大气压；所述催化剂钯为二氯化钯。
6.根据权利要求2或5所述的蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，其特征是，所述第三步中的羰基环合反应，其反应温度为75～85℃，压力为4-6大气压。
7.根据权利要求2所述的蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，其特征是，所述第四步中的加氢反应，其反应温度在0℃～100℃，压力为在5～50大气压；
所述第五步中的内酯化，其温度在20℃～120℃。
8.根据权利要求2或7所述的蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，其特征是，所述第四步中的加氢反应，其反应温度为20～40℃，压力为10～20大气压；
所述第五步中的内酯化，其温度为80～90℃。
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