CN102093381A - 6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是一种药物技术领域的6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物及其制备方法和应用。该化合物分子结构式如下:该化合物的制备方法:采用2-溴-4,5-二苄氧基苯胺为原料与4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯乙炔进行Sonogashira偶联反应,经重氮化水解得化合物,再经环合和脱保护等反应步骤制备3-烷氧基-1,8,9-三羟基-6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮化合物,以下实施例中Sonogashira偶联反应所用的钯催化剂为二氯化钯,双三苯基瞵二氯化钯;羰基成环反应催化剂为二氯化钯。该化合物具有雌激素受体拮抗剂活性,用于治疗乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌等与雌性激素有关的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种药物技术领域的化合物及其制备方法,特别是一种6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
雌激素(estrogen)是一种女性激素,由内分泌产生的甾体类化合物,主要促进女性生殖器官发育和第二性征的出现。其主要由卵巢分泌,可分为雌酮(E1)、雌二醇(E2)和雌三醇(E3)。其中E2的生物活性最强。雌激素扩散进入靶细胞与雌激素受体((estrogen receptor,ER)结合,影响靶组织的生长期、分化与功能。雌激素通过雌激素受体发挥重要的生理效应。雌激素或其受体的代谢及功能紊乱可诱发许多疾病或加速疾病进程,如:乳腺增生、乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌等,这些疾病不仅严重影响了患者的生理和心理健康,而且极大地降低了他们的生活质量。利用雌激素受体拮抗剂可以治疗上述和雌激素相关人疾病。
乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌为女性常见的三大恶性肿瘤,2010年美国国家卫生统计中心报告,美国妇女新增乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌的病倒分别为207090,55670和21880人,死亡人数分别为39840,12160和13850。近年来,随着我国生活水平的提高、人口的老龄化、激素替代治疗的广泛应用,妇女在乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌的发病率逐年升高。临床上绝大多数乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌是雌激素依赖性。许多文献报道这三大恶性肿瘤与雌激素(Estrogen)和雌激素受体(Estrogen Receptor,ER)有关,是影响乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌发生和发展的重要因素之一。ER有两种亚型分别为ERa和ERβ。当雌激素与ER结合后,ER空间结构发生改变形成二聚体,与雌激素反应元件(estrogen receptor element,ERE)结合产生生物学效应,调节ER目标基因。
抗雌激素疗法是ER依赖性乳腺癌内分泌疗法的重要手段之一。抗雌激素药物通过与内源性雌激素竞争ER结合位点而抑制雌激素的作用,达到治疗肿瘤的目的。
目前临床使用的的非甾体类抗雌激素药物他莫昔芬(tamoxifen,TAM)治疗乳腺癌具有良好的疗效,但对某些组织有雌激素样作用,即其部分激动活性,导致一些非理想的作用,如子宫内膜增生和增加子宫内膜癌的发病率。近年来国外开发的新抗雌激素药物ICI 182780,因其与雌激素受体(ER)有高亲和力和高活性,但其疗效需进一步进行研究。抗雌激素药物研发加速了内分泌治疗的多样性,目前内分泌治疗是非手术治疗乳腺癌的的主要手段。相对于手术治疗,内分泌治疗更为女性患者所青睐。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足,提供一种6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物及其制备方法和应用。本发明利用具有雌激素受体拮抗剂活性,适合于制备药物,主要用于治疗乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌等与雌性激素有关的疾病。
本发明是通过以下技术方案实现的:
本发明涉及6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物,其分子结构式如下:
其中:
R分别为:烷基、烯基、炔基和二烯烃基,最多为具有20个碳原子的直链或支链烷基、烯基、炔基和二烯烃基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基和壬基;
或者R分别为:乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基和庚烯基;
或者R分别为:丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基;
或者R分别为:1,3-丁二烯烃基、1,3-戊二烯烃基和1,3-己二烯基等二烯烃基;
或者R分别为:1,3-丁二烯烃基、1,3-戊二烯烃基和1,3-己二烯基等二烯烃基;
或者R部分或完全氟化或被1-10个卤原子、羟基、C1-C4烷氧基、C6-C12芳基,其中所述芳基被1-3个卤原子取代;直链或支链部分或完全氟化烷基优先是三氟甲基或五氟乙基;对于芳基,合适的是经取代或未经取代的碳环或杂环基团,如苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、喹啉基,这些团选自卤素羟基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、羰基、酯基、硝基、氰基取代。
本发明涉及6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物的制备方法,包括步骤如下:
第一步,4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯乙炔与2-溴-4,5-二苄氧基苯胺在钯催化剂作用下进行Sonogashira偶联反应得2-[(4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯胺;
所述第一步,具体为:4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯乙炔与2-溴-4,5-二苄氧基苯胺,在氮气保护下采用钯催化剂和有机碱三乙胺作用下进行Sonogashira偶联反应得2-[(4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯胺;反应温度为0-80℃,优选为室温。
所述钯催化剂,如二氯化钯或者双三苯基膦二氯化钯等。
第二步,2-[(4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯胺进行重氧化水解得化合物2-[(4-甲氧基-2,6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯酚;
所述第二步,具体为:2-[(4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯胺在酸性条件下在-15℃~0℃下滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化后在0℃~100℃下水解得化合物2-[(4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯酚。
所述酸性条件,如:无机酸或者有机酸等。
所述重氮化温度优选为-7℃~-5℃,水解温度优选为50℃~60℃。
第三步,2-[(4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯酚在催化剂钯作用下与一氧化碳进行羰基环合反应得化合物2-[(4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯基)-5,6-二苄氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯;
所述第三步中的羰基环合反应,其反应温度在20℃~120℃,优选为75~85℃,压力为在2-15大气压,优选为4-6大气压。
所述催化剂钯,如为二氯化钯等。
第四步,2-[(4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯基)-5,6-二苄氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯在Pd-C催化剂进行加氢反应得2-[(2,6-二羟基-4-烷氧基苯基)-5,6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯;
所述第四步中的加氢反应,其反应温度在0℃~100℃,优选为20~40℃,压力为在5~50大气压,优选为10~20大气压。
第五步,2-[(2,6-二羟基-4-烷氧基苯基)-5,6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯在酸催化下进行内酯化得3-烷氧基-1,8,9-三羟基-6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮。
所述第五步中的内酯化,其温度在20℃~120℃,优选为80~90℃。
本发明涉及6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物的应用,本发明6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物具有雌激素受体拮抗剂活性,该化合物适合于制备药物,用于治疗乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌等与雌性激素有关的疾病。
附图说明
图1E2调节的转录活性分析曲线示意图。
图2MCF-7细胞增殖曲线示意图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的实施例作详细说明:以下实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,给出了详细的实施方式和过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。下面实施例中,未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。
以下实施例采用2-溴-4,5-二苄氧基苯胺为原料与4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯乙炔进行Sonogashira偶联反应,经重氮化水解得化合物,再经环合和脱保护等反应步骤制备3-烷氧基-1,8,9-三羟基-6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮化合物,以下实施例中Sonogashira偶联反应所用的钯催化剂为二氯化钯,双三苯基膦二氯化钯;羰基成环反应催化剂为二氯化钯,以下合成路线中Bn表示苄基:
实施例1
2-[(4-甲氧基-2,6-二苄氧基苯)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯胺的制备
在100ml反应瓶中加入2-乙炔-5-甲氧基-1,3-二苄氧基苯(7.4g,21.45mmol),2-溴-4,5-二苄氧基苯胺6(9.6g,25mmol)和乙腈(100ml),在氮气保护下搅拌1小时,再依次加入双三苯基膦二氯化钯(265mg,0.38mmol),碘化亚铜(73mg,0.38mmol)和三乙胺(18ml),在氮气保护室温下反应18小时,过滤,浓缩,用乙酸乙酯萃取,有机层用水和饱和的食盐水各洗涤1次,用硫酸镁干燥,浓缩,用乙醇重结晶得固体,2-[(4-甲氧基-2,6-二苄氧基苯)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯胺12.7g,收率91.5%,钯催化剂进行回收使用,熔点191-193℃。
实施例2
2-[(4-甲氧基-2,6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯酚的制备
在250ml反应瓶中加入2-[(4-甲氧基-2,6-二苄氧基苯)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯胺(10.0g,15.46mmol)和20%硫酸(40mmol)冷却至-5℃,在-7℃~-5℃下滴加亚硝酸钠(1.2g,17.3mmol)和水(10ml)溶液,反应4小时后,升温至55℃~60℃反应1小时,冷却,过滤,用异丙醇重结晶得白色固体,2-[(4-甲氧基-2,6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯酚8.9g,收率88.9%,溶点:148℃~150℃。
实施例3
2-[(4-甲氧基-2,6-二苄氧基苯基)-5,6-二苄氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯的制备
在500ml高压反应釜中加入2-[(4-甲氧基-2,6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯酚(6.5g,10.0mmol),碘化亚铜(191mg,1.0mmol),脲素(75mg,1.0mmol),二氯化钯(175mg,1.0mmol),四溴化碳(25g,75.3mmol),碳酸铯(25.5g,75.3mmol),甲醇(160ml),四氢呋喃(80ml),通入一氧化碳换气,在5大气压下,80℃下反应5小时,冷却,用氮气置换釜内气体后,用氯化铵水溶液(15ml)中止反应,对催化剂进行回收,反应液用乙酸乙酯萃取,有机层用饱和的氯化铵水溶液和饱和的食盐水各洗涤1次,用硫酸镁干燥,浓缩,用乙醇重结晶得固体2-[(4-甲氧基-2,6-二苄氧基苯基)-5,6-二苄氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯4.7g,收率86.6%,溶点:141℃~142℃。
实施例4
2-[(2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-5,6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯的制备
在250ml高压反应釜中加入2-[(4-甲氧基-2,6-二苄氧基苯基)-5,6-二苄氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯(4.0g,5.6mmol),四氢呋喃(125ml),10%Pd-C催化剂(400mg),用氢气置换空气后,在10大气压下进行常温加氢反应,反应24小时,过滤催化剂,用乙酸乙酯萃取,有机层用水和饱和食盐水各洗涤1次,用硫酸镁干燥,浓缩,用乙醇重结晶得固体2-[(2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-5,6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯1.83g,收率94.4%,溶点:149℃~151℃分解。
实施例5
3-甲氧基-1,8,9-三羟基-6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮(蟛蜞菊内酯)(化合物1)的制备
在50ml反应瓶中加入2-[(2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-5,6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯(1.8g,5.2mmol)和冰乙酸(15ml),滴加10%硫酸(25ml),在80℃~85℃下反应20小时,冷却至室温,用乙酸乙酯萃取,有机层用水和饱和食盐水各洗涤1次,用硫酸镁干燥,浓缩,用甲醇重结晶得灰白色固体蟛蜞菊内酯1.56g,收率95.5%,溶点:307℃~310℃分解。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=7.23(s,1H),7.15(s,1H),6.55(d,Jm=1.9HZ,1H),6.4(d,Jm=2.2Hz,1H),3.77(s,3H);13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):δ=162.2,158.9,157.8,155.3,154.8,148.9,145.4,144.3,113.8,104.6,101.7,98.9,98.1,96.7,93.2,55.7;MS[C16H10O7]m/z(M+-1)calcd.313,found 313。
实施例6
3-乙氧基-1,8,9-三羟基-6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮(化合物2)
同理,用2-乙炔-5-乙氧基-1,3-二苄氧基苯代替2-乙炔-5-甲氧基-1,3-二苄氧基苯为原料,按照实施例1-5所描绘的方法制备得3-乙氧基-1,8,9-三羟基-6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=7.23(s,1H),7.15(s,1H),6.57(d,Jm=2.1HZ,1H),6.43(d,Jm=2.1Hz,1H),3.93(m,2H);1.37(m,3H);13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):δ=162.6,160.2,157.6,155.9,154.5,149.9,145.6,144.4,113.8,104.7,101.8,98.6,98.1,96.7,93.4,65.3,14.7;MS[C17H12O7]m/z(M+-1)calcd.327,found 327。
实施例7
3-正丁氧基-1,8,9-三羟基-6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮(化合物3)
同理,用2-乙炔-5-正丁氧基-1,3-二苄氧基苯代替2-乙炔-5-甲氧基-1,3-二苄氧基苯为原料,按照实施例1-5所描绘的方法制备得3-正丁氧基-1,8,9-三羟基-6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=7.23(s,1H),7.16(s,1H),6.59(s,1H),6.42(s,1H),4.01(t,2H);1.71(m,2H);1.42(m,2H);0.92(t,3H).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):δ=162.5,160.6,157.8,156.2,154.7,150.2,145.8,144.8,113.9,104.9,101.8,98.9,98.3,96.8,93.9,70.7,33.9,20.8,14.8;
MS[C19H16O7]m/z(M+-1)calcd.355,found 355.
实施例8
DNA转染和荧光素酶报告基因检测(转染野生型雌激素受体ER表达质粒)
细胞培养和转染。HEK 293细胞为人胚肾细胞,比较容易转染,是一个常用的表达研究外源基因的细胞株,由于缺乏雌激素受体ER,将野生型雌激素受体ER表达质粒、报告基因质粒和雌激素应答元件质粒(pGL3-(ERE)×3-Luc)转染到HEK293细胞,转染按照公司(Invitrogen)提供的步骤,使用Lipofectamin 2000进行转染。实验过程包括以下内容:将2×104HEK 293细胞接种于24孔的细胞培养盘,用DMEM培养基(100单位/ml青霉素,100mg/L链霉素和10%胎牛血清(FCS))在37℃培养24小时,用DNA的脂质复合物ERα质粒pcDNA3.1-ERα,pGL3-(ERE)×3-Luc质粒和报告基因(pRL-TK-Luc)加入Lipofectamin 2000试剂进行质粒共转染,转染24小时后,更换新鲜的DMEM-10%活性炭解吸的血清培养基,细胞用17β-雌二醇(E2)、纯雌激素抗拮剂-ICI 182780(ICI)和需测试的化合物处理20-24小时后,然后,通过溶解细胞获得细胞提取物并进行荧光素酶活性检测。所有这些步骤按照(Promega,Dual luciferase assay System,Madison,WI)进行。
实施例9
DNA转染和荧光素酶报告基因检测二(突变型雌激素受体ER表达质粒)
子宫内膜癌Ishikawa细胞含有内源性ER,Ishikawa细胞只需用报告基因质粒(pRL-TK-luc)和雌激素应答元件质粒(pGL3-(ERE)×3-Luc)进行共转染,进行所测试的化合物的进行活性测定。实验过程包括以下内容:5×104Ishikawa细胞接种于24孔的细胞培养盘中,用上述的DMEM培养基在37℃培养24小时,用雌激素应答元件质粒(pGL3(ERE)3)和pRL-TK-luc并加入Lipofectamin 2000试剂进行质粒共转染,转染24小时后,更换新鲜的DMEM 10%活性炭解吸的血清培养基,细胞用17β-雌二醇(E2)、纯雌激素抗拮剂-ICI和需测试的化合物处理,20-24小时后,对细胞进行采集并进行荧光素酶活性检测。
对由雌性激素17β-雌二醇诱导激活的雌激素受体转录活具有抑制作用的化合物被确定为具有雌激素受体抗拮活性,用上述两种方法测试所合成的6H-并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮化合物的雌激素受体抗拮活性。
本实施例目的是调查合成的6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮化合物雌激素受体抗拮活性,使用转染野生型ER质粒和内源突变型ER的转录活性的抑制分析,测试所合成的6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮化合物的抗ER拮抗活性,实验结果表明,大部分化合物具有抗ER的拮抗活性,其中取代基为C3-10的烷基、烯基的活性均较好。
实施例10
MCF-7细胞增殖试验
雌激素受体阳性的乳腺癌细胞MCF-7的含有内源性突变的ER,这些细胞的生长可以受雌激素激活,如17β-雌二醇。MCF-7细胞增殖试验可以进一步对由17β-雌二醇调节的转录活性的抑制分析筛选出具有雌激素抗拮活性的化合物进行确证。用MTT法或直接细胞计算法测定。MTT法是一种常用的检测细胞存活和生长的方法。其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中,而死细胞无此功能。
实验过程包括以下内容:MCF-7细胞生长在RPMI-1640培养基(100单位/ml青霉素,100mg/L链霉素和10%胎牛血清(FCS))中。用于检测细胞在去除激素的培养基中生长情况,在去除激素的培养基中测试合成的6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮化合物在有或没有17β-雌二醇(10nM)存在下的细胞增殖实验。细胞在37℃下培养7天,培养基在第二天,第四天和第六天更新,在孵化期结束时,加入MTT(5mg/ml的PBS溶液)继续在37℃下培养2小时,由此产生的沉淀物用DMSO溶解,然后在570nm处用酶标仪波长定量分析。为了确保从MTT法得出的数据的准确性,进行细胞计数使用重复样品。合成的6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮化合物,显示在雌激素17β-雌二醇诱导的乳腺癌细胞MCF-7的生长产生不利影响的化合物被确定为具有雌激素受体抗拮活性。
实验结果显示,6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物可明显抑制由E2诱导的MCF7细胞生长,在没有E2诱导的情况下,对MCF7细胞生长没有影响。6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物可能通过抑制雌激素受体ER通路达到拮抗效果,实验结果表明,大部分化合物具有抗ER的拮抗活性,其中取代基为C3-10的烷基、烯基的活性均较好,目前3-正丁氧基-1,8,9-三羟基-6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮化合物的ER拮抗活性与ICI相当。
Claims (10)
1.一种6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物,其特征在于,其分子结构式如下:
其中:
R分别为:烷基、烯基、炔基和二烯烃基,最多为具有20个碳原子的直链或支链烷基、烯基、炔基和二烯烃基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基和壬基;
或者R分别为:乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基和庚烯基;
或者R分别为:丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基;
或者R分别为:1,3-丁二烯烃基、1,3-戊二烯烃基和1,3-己二烯基等二烯烃基;
或者R分别为:1,3-丁二烯烃基、1,3-戊二烯烃基和1,3-己二烯基等二烯烃基;
或者R部分或完全氟化或被1-10个卤原子、羟基、C1-C4烷氧基、C6-C12芳基,其中所述芳基被1-3个卤原子取代;直链或支链部分或完全氟化烷基优先是三氟甲基或五氟乙基;对于芳基,合适的是经取代或未经取代的碳环或杂环基团,如苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、喹啉基,这些团选自卤素羟基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、羰基、酯基、硝基、氰基取代。
2.一种根据权利要求1所述的6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物的制备方法,其特征在于,包括步骤如下:
第一步,4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯乙炔与2-溴-4,5-二苄氧基苯胺在钯催化剂作用下进行Sonogashira偶联反应得2-[(4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯胺;
第二步,2-[(4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯胺进行重氧化水解得化合物2-[(4-甲氧基-2,6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯酚;
第三步,2-[(4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯酚4在催化剂钯作用下与一氧化碳进行羰基环合反应得化合物2-[(4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯基)-5,6-二苄氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯;
第四步,2-[(4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯基)-5,6-二苄氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯在Pd-C催化剂进行加氢反应得2-[(2,6-二羟基-4-烷氧基苯基)-5,6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯;
第五步,2-[(2,6-二羟基-4-烷氧基苯基)-5,6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯在酸催化下进行内酯化得3-烷氧基-1,8,9-三羟基-6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮。
3.根据权利要求2所述的6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物的制备方法,其特征是,第一步为:4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯乙炔与2-溴-4,5-二苄氧基苯胺,在氮气保护下采用钯催化剂和有机碱三乙胺作用下进行Sonogashira偶联反应得2-[(4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯胺,反应温度为0-80℃。
4.根据权利要求2或者3所述的6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物的制备方法,其特征是,第一步中所述钯催化剂为二氯化钯或者双三苯基膦二氯化钯。
5.根据权利要求2所述的6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物的制备方法,其特征是,第二步为:2-[(4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯胺在酸性条件下在-15℃~0℃下滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化后在0℃~100℃下水解得化合物2-[(4-烷氧基-2,6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯酚。
6.根据权利要求2所述的6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物的制备方法,其特征是,第三步中所述的羰基环合反应,其反应温度在20℃~120℃,压力为在2-15大气压。
7.根据权利要求2所述的6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物的制备方法,其特征是,第三步中所述的催化剂钯为二氯化钯。
8.根据权利要求2所述的6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物的制备方法,其特征是,第四步中所述的加氢反应,其反应温度在0℃~100℃,压力为在5~50大气压。
9.根据权利要求2所述的6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物的制备方法,其特征是,第五步中所述的内酯化,其温度在20℃~120℃。
10.一种根据权利要求1所述的6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物的应用,其特征在于,所述的6H-苯并呋喃[3,2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物具有雌激素受体拮抗剂活性,用于治疗乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌等与雌性激素有关的疾病。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103588761A (zh) * | 2013-10-22 | 2014-02-19 | 湖南大学 | N-[1-(苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基]苯并吡喃-4-酰胺的制备与应用 |
US11802130B1 (en) | 2023-02-22 | 2023-10-31 | King Faisal University | Benzofuro[3,2-c]chromen-6-one compounds as antibacterial agents |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1990489A (zh) * | 2005-12-30 | 2007-07-04 | 上海安普生物科技有限公司 | 香豆草醚类化合物及其组合物的新用途 |
CN101235039A (zh) * | 2008-01-24 | 2008-08-06 | 上海交通大学 | 蟛蜞菊内酯的化学全合成方法 |
-
2011
- 2011-01-31 CN CN2011100332554A patent/CN102093381A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1990489A (zh) * | 2005-12-30 | 2007-07-04 | 上海安普生物科技有限公司 | 香豆草醚类化合物及其组合物的新用途 |
CN101235039A (zh) * | 2008-01-24 | 2008-08-06 | 上海交通大学 | 蟛蜞菊内酯的化学全合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
S.M.WONG ET AL: "Wedelolactone and coumestan derivatives as new antihepatotoxic and antiphlogistic principles", 《ARZNEIMITTELFORSCHUNG》, vol. 38, no. 5, 31 December 1988 (1988-12-31), pages 661 - 665 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103588761A (zh) * | 2013-10-22 | 2014-02-19 | 湖南大学 | N-[1-(苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基]苯并吡喃-4-酰胺的制备与应用 |
CN103588761B (zh) * | 2013-10-22 | 2015-05-27 | 湖南大学 | N-[1-(苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基]苯并吡喃-4-酰胺的制备与应用 |
US11802130B1 (en) | 2023-02-22 | 2023-10-31 | King Faisal University | Benzofuro[3,2-c]chromen-6-one compounds as antibacterial agents |
US11976080B1 (en) | 2023-02-22 | 2024-05-07 | King Faisal University | Benzofuro[3,2-c]chromen-6-one compounds as antibacterial agents |
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