WO2011120313A1 - 一种具有抗肿瘤活性的联苯化合物及其制备方法 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的联苯化合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2011120313A1
WO2011120313A1 PCT/CN2010/079862 CN2010079862W WO2011120313A1 WO 2011120313 A1 WO2011120313 A1 WO 2011120313A1 CN 2010079862 W CN2010079862 W CN 2010079862W WO 2011120313 A1 WO2011120313 A1 WO 2011120313A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
benzyloxy
biphenyl
dimethoxy
antitumor activity
Prior art date
Application number
PCT/CN2010/079862
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
贺浪冲
张�杰
张彦民
贺怀贞
王嗣岑
李西玲
卢闻
王红英
Original Assignee
西安交通大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 西安交通大学 filed Critical 西安交通大学
Publication of WO2011120313A1 publication Critical patent/WO2011120313A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the invention relates to the field of biomedical technology, relates to an antitumor compound, in particular to a biphenyl compound having antitumor activity and a preparation method thereof.
  • Malignant tumors are one of the major diseases that currently seriously affect human health and threaten human life. According to statistics from the World Health Organization, there are currently about 10 million cancer patients in the world each year, and millions of people die of malignant tumors. Malignant tumors have become the second largest killer of humans after cardiovascular disease. Chemotherapy of tumors is one of the three basic methods for cancer prevention and treatment. After decades of development, the research on chemotherapy drugs for tumor treatment has achieved great success, and a large number of clinical anti-tumor drugs with different mechanisms of action have been obtained. However, due to the different degrees of toxic side effects of chemotherapy drugs and the emergence of drug resistance, tumor chemotherapy often fails to achieve the desired results. Therefore, the research and development of new anti-tumor drugs is one of the hot and difficult problems in the field of pharmacy. Summary of the invention
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a biphenyl compound having antitumor activity and a preparation method thereof, which exhibit antitumor activity in vitro and in vivo, and can be applied to preparation of an antitumor drug.
  • a biphenyl compound having antitumor activity the chemical structural formula of which is: Wherein R1 and R2 are monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, and the substituent is one or more of hydrogen, hydroxy, amino, and flavonoid.
  • a preparation method of a biphenyl compound having antitumor activity comprises the following steps: 1) reacting isovanillin with liquid bromine under the catalysis of iron powder to obtain 2-bromoisovanillin;
  • 4-oxooxy-3-benzyloxy-2-bromobenzoic acid is acylated to form 4-decyloxy-3-benzyloxy-2-bromobenzoyl chloride, and then with decylamine The reaction gives 4-methoxy-3-benzyloxy-2-bromophenyl hydrazide;
  • the compound of the chloroacetyl substituted aniline is a compound of a chloroacetyl halogen-substituted aniline, a chloroacetoxy-substituted aniline or a chloroacetamido-substituted aniline.
  • the biphenyl compound having antitumor activity is applied to the preparation of an antitumor drug.
  • the invention is applied to the preparation of an anti-colorectal cancer, lung cancer, liver cancer, breast cancer or pancreatic cancer drug.
  • the present invention has the following beneficial technical effects:
  • the biphenyl compound provided by the present invention is a novel antitumor activity compound which induces apoptosis and inhibits proliferation in colorectal cancer, lung cancer, liver cancer, breast cancer or pancreatic cancer cell lines in vitro, in vivo. Liver cancer and colorectal cancer have tumor suppressive effects and can be applied to the preparation of antitumor drugs.
  • the preparation method of the biphenyl compound provided by the invention has the advantages that the raw material source is easy to obtain, the reaction condition is mild, the reaction process is simple, and the reagent used is cheap and easy to obtain.
  • Figure 1 is a synthetic route diagram of a biphenyl compound having antitumor activity
  • compound 1 is isovanillin
  • compound 2 is 2-bromoisovanillin
  • compound 3 is 4-decyloxy-3-benzyloxy-2-bromobenzaldehyde
  • compound 4 is 4-decyloxy Benzyloxy-2-bromobenzoic acid
  • compound 5 is 4-decyloxy-3-benzyloxy-2-bromophenyl hydrazide
  • compound 6 is 5,5,-dimethoxy -6,6-dibenzyloxybiphenyl-2,2,-dinonanoyl hydrazide
  • compound 7 is 5,5,-dimethoxy-6,6-dihydroxybiphenyl-2, V - Diterpene hydrazide
  • compound 8 is a monohydroxy etherified biphenyl compound
  • compound 9 is a biphenyl compound having antitumor activity.
  • a is Fe, NaOAc, AcOH, Br2; b is BnCl, K2C03; c is NaH2P04, NaC102, 30% H202; d is S0C12, DMF (cat), CH2C12, CH2C12, 30% CH3NH2; e is Cu, DMF; It is H2, Pd/C; g is K2C03, CH3COCH3; h is K2C03, CH3COCH3.
  • the present invention provides a biphenyl compound having antitumor activity, and the biphenyl compound is It exhibits antitumor activity both in vitro and in vivo and can be applied to the preparation of antitumor drugs.
  • the invention is described in detail below with reference to the drawings and embodiments, which are illustrative and not restrictive.
  • the biphenyl compound having antitumor activity provided by the invention has the chemical structural formula:
  • R1 and R2 may be the same or different, and R1 and R2 are a mono-, di- or tri-substituted group on the benzene ring, and the substituent is one or more of hydrogen, a hydroxyl group, an amino group and a halogen.
  • the preparation method of the biphenyl compound having antitumor activity will be described in detail below with reference to the synthetic route shown in Fig. 1 and specific synthetic examples.
  • the palladium/carbon catalyst was filtered, and the palladium/carbon was washed successively with absolute ethanol, dichloromethane, ethyl acetate and DMF, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give an off-white 5,5,-dimethoxy-6,6- Dihydroxybiphenyl-2,V-dioxanoylamine (7) 2.01 g, yield 97%;
  • Example 2 A compound of the formula wherein hydrogen is hydrogen and R 2 is a 4-hydroxy group is prepared by the following procedure:
  • Steps 1) to 6) are the same as in Example 1, that is, from the compound isovaleric acid (1) to the compound 5,5,-dimethoxy-6,6-dihydroxybiphenyl-2, 2, -2
  • the preparation steps of the hydrazide amide (7) are the same; then, in the difference of the two phenol hydroxyl etherification processes, the two phenolic hydroxyl groups are sequentially reacted with chloroacetanilide and chloroacetyl 4-hydroxyaniline, specifically:
  • Steps 1) to 6) are the same as in Example 1, that is, from the compound isovaleric acid (1) to the compound 5,5,-dimethoxy-6,6-dihydroxybiphenyl-2, 2, -2
  • the preparation steps of the hydrazide amide (7) are the same; then, in the difference of the two phenol hydroxyl etherification processes, the two phenolic hydroxyl groups are followed by 2-chloro-N-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)acetamide and 2 -Chloro-N-(3-chloro-4-fluoro-5-aminophenyl)acetamide reaction, specifically:
  • the biphenyl compound provided by the invention has an anti-tumor effect and has an inhibitory effect on tumor cells in vitro. Proliferative effect; cytotoxic activity in human non-small cell lung cancer cells (A549), human colon cancer cells (Caco-2), human squamous carcinoma cells (A431), which can be used for the treatment of these cancers; Compared to taspine, individual compounds showed higher inhibition of tumor cell proliferation activity.
  • MTT assay was used to detect the growth inhibition of tumor cells by the test biphenyl compounds:
  • Human non-small cell lung cancer cells A549), human colon cancer cells (Caco-2), human skin squamous carcinoma cells (A431) in logarithmic growth phase, digested with 0.25% trypsin for 3 to 5 minutes, and evenly blown After dilution into a single cell suspension with a concentration of 1 10 4 ⁇ 2 10 4 / 1 ⁇ , inoculate in a 96-well culture plate in parallel, inoculate a volume of 200 L per well; in a 37 ° C 5% CO 2 incubator Cultivate for 24 hours;
  • Inhibition rate% (negative control group 0D value - medication group 0D value) / negative control cell 0D value X 100%
  • the half-inhibitory concentration of taspine on human non-small cell lung cancer cells (A549), human colon cancer cells (Caco-2), and human squamous carcinoma cells (A431) (IC 5 ). They are: 9.70 ⁇ , 0.51 ⁇ , 0.61 ⁇ ;
  • the inhibition results of the biphenyl compound to be tested on tumor cells are:
  • the half-inhibitory concentration ( IC 5 ) of 2,-dioxanoylamine on human non-small cell lung cancer cells ( ⁇ 549), human colon cancer cells (Caco-2) and human squamous carcinoma cells (A431) are: 194.39 ⁇ , 33.14 ⁇ , 25.06 ⁇ ; although the half-inhibitory concentration (IC 5 ) of the biphenyl compound is higher than that of the taspine base compared to the positive control, it inhibits tumor cell proliferation compared to the negative control. The effect is still very obvious.
  • Drinking water, litter and squirrel cages are sterilized by high-pressure steam in double-layer cloth. After the ultraviolet light is irradiated in the buffer chamber, the outer cloth is removed and enters the animal room.
  • tumor cells to be inoculated were digested with 0.25% trypsin, and the number of viable cells was counted after trypan blue staining, diluted in sterile physiological saline to make the cell density 2.5 ⁇ 107 ⁇ ml 1 , and each mouse was subcutaneously inoculated. 0.2 mL was placed under the right forelimb.
  • the tumor tissue volume to be transplanted reached 100 mm 3 , they were randomly divided into groups of 6 tumor-bearing mice.
  • the negative control group was 0.5% CMC-Na saline group (sterilized), 0.2 mL per mouse; the positive control group was gefitinib, the dose was 50 mg ⁇ kg- 1 ; biphenyl dose of the compounds into large dose group 15mg ⁇ kg-1, the dose of 10mg ⁇ kg- 1, a small dose of 5mg -kg 1, each group were gavage. It was administered once a day for 14 days. Tumor volume and body weight were measured every 3 days.
  • each group of rats was weighed one by one, and the neck was sacrificed, dissected, and the tumor was peeled off, the tumor weight was weighed, and the tumor was examined for necrosis, infection, and abnormality of each organ. , Calculate the average tumor weight and tumor inhibition rate.
  • Tumor inhibition rate (%) (average tumor weight in the control group - mean tumor weight in the experimental group) / average tumor weight in the control group X 1 00%
  • Biphenyl compound (6-(2-(3-chloro-4-fluoro-aniline)-2-carboethoxy)-5,5,-dimethoxy-6,-((2-(3-chloro-) 4-fluoro-aniline) -2, 2, -dioxanoylamine)
  • Antitumor (rat 7721 liver cancer cells) effect Animal experiment results, as shown in Table 1:
  • Biphenyl compound (6-(2-(3-chloro-4-fluoro-aniline)-2-carboethoxy)-5,5,-dimethoxy-6,-((2-(3-chloro-) 4-fluoro-aniline) -2, 2, -dioxanoylamine)
  • Antitumor (rat HT-29 colon cancer) effect Animal experiment results, as shown in Table 1:
  • the biphenyl compound provided by the present invention is a compound capable of inhibiting tumor, and can be used for Preparation of anti-tumor drugs.
  • biphenyl compound having antitumor activity or a pharmaceutically acceptable salt, derivative, prodrug or stereoisomer thereof, for use in the preparation of an antitumor drug;
  • biphenyl compound having antitumor activity or a pharmaceutically acceptable salt, derivative, prodrug or stereoisomer thereof as one of the pharmaceutical compositions combined with a pharmaceutically acceptable excipient or a dilute agent for antitumor Preparation of the drug.
  • the anti-tumor drug When the anti-tumor drug is prepared, it can be prepared into various dosage forms by means commonly used in the pharmaceutical field, and can be an oral dosage form and an injection, including a capsule, a tablet, a granule, a dispersible tablet, a soft capsule, and an injection. , lyophilized powder for injection or sterile powder for injection.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

一种具有抗肿瘤活性的联苯化合物及其制备方法 技术领域
本发明涉及生物医药技术领域， 涉及一种抗肿瘤的化合物， 特别 涉及一种具有抗肿瘤活性的联苯化合物及其制备方法。 背景技术
恶性肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之 一。世界卫生组织的统计资料显示， 目前全世界每年约有一千万肿瘤 患者，数百万人死于恶性肿瘤。 恶性肿瘤已经成为仅次于心血管疾病 的人类第二大杀手。 肿瘤的化学治疗是肿瘤防治的三个基本手段之 一， 经过数十年的发展， 用于肿瘤治疗的化疗药物研究取得了巨大的 成功，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是由于 化疗药物本身不同程度的毒副作用以及肿瘤的耐药性的产生常常会 使肿瘤的化学治疗达不到预期的效果。 因此， 新的抗肿瘤药物的研究 与开发是目前药学领域的热点与难点问题之一。 发明内容
本发明解决的问题在于提供一种具有抗肿瘤活性的联苯化合物 及其制备方法， 该联苯化合物在体外和体内都表现出抗肿瘤活性， 能 够应用于抗肿瘤药物的制备。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种具有抗肿瘤活性的联苯化合物， 其化学结构式为： 其中， Rl 、 R2为单取代、 双取代或三取代， 取代基为氢、 羟基、 氨基、 面素中的一种或几种。
一种具有抗肿瘤活性的联苯化合物的制备方法， 包括以下步骤： 1 )异香草醛在铁粉催化作用下， 与液溴反应得到 2-溴代异香草 醛；
2 )将 2-溴代异香草醛通过苄基保护反应， 得到 4-曱氧基 -3-苄 氧基 -2-溴苯曱醛；
3 )在 PH为 5 ~ 6条件下， 用亚氯酸钠和过氧化氢的二元氧化体 系， 将 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱醛氧化为 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酸；
4 )将 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酸通过酰化反应生成 4-曱氧 基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酰氯， 然后再与曱胺反应得到 4-曱氧基 -3-苄 氧基 -2-溴苯曱酰曱胺；
5 ) 4_曱氧基 -3-苄氧基 _2_溴苯曱酰曱胺通过 Ul lmann反应得到 苄基保护的联苯双酰胺化合物： 5, 5， -二曱氧基 -6， 6， -二苄氧基联 苯 -2， 2， -二苯曱酰曱胺；
6 ) 5, 5' -二曱氧基 -6， 6， -二苄氧基联苯 -2， 2， -二苯曱酰曱胺 通过催化氢化脱去苄基保护基，得到带有两个酚羟基的联苯双酰胺化 合物： 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2， 2， -二苯曱酰曱胺；
7 ) 5, 5' -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2， 2， -二苯曱酰曱胺的 1个酚羟基与含有卤素取代乙酰苯胺的化合物通过醚化反应， 得到单 羟基醚化的联苯化合物。
8 )单羟基醚化的联苯化合物的另一个羟基与含有卤素取代乙酰 苯胺的化合物通过醚化反应， 得到目标化合物。
所述的氯乙酰取代苯胺的化合物为氯乙酰卤素取代苯胺、氯乙酰羟基 取代苯胺或氯乙酰氨基取代苯胺的化合物。 所述的具有抗肿瘤活性的联苯化合物应用于抗肿瘤药物的制备。
所述是应用于抗结直肠癌、肺癌、肝癌、乳腺癌或胰腺癌药物的制备。
与现有技术相比， 本发明具有以下有益的技术效果：
本发明提供的联苯化合物是一种新的具有抗肿瘤活性的化合物， 其在体外对结直肠癌、 肺癌、 肝癌、 乳腺癌或胰腺癌细胞系具有诱导 凋亡和抑制增殖作用， 在体内对肝癌和结直肠癌具有肿瘤抑制作用， 可应用于抗肿瘤药物的制备。
本发明提供的联苯化合物的制备方法， 具有原料来源易得，反应条件 温和， 反应过程操作简单， 所用试剂便宜易得的优点。 附图说明
图 1为具有抗肿瘤活性的联苯化合物的合成路线图；
其中， 化合物 1为异香草醛， 化合物 2为 2-溴代异香草醛， 化合物 3 为 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱醛，化合物 4为 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酸， 化合物 5为 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酰曱胺， 化 合物 6为 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二苄氧基联苯 -2， 2， -二曱酰曱胺， 化合物 7为 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2 , V -二曱酰曱胺， 化合物 8为单羟基醚化的联苯化合物，化合物 9为具有抗肿瘤活性的 联苯化合物。
图中标注的反应条件具体为：
a为 Fe， NaOAc, AcOH, Br2; b 为 BnCl， K2C03; c 为 NaH2P04， NaC102, 30% H202; d 为 S0C12, DMF (cat) , CH2C12, CH2C12, 30% CH3NH2 ; e为 Cu， DMF; f 为 H2， Pd/C; g为 K2C03, CH3COCH3; h为 K2C03, CH3COCH3。
具体实施方式
本发明提供一种具有抗肿瘤活性的联苯化合物，该联苯化合物在 体外和体内都表现出抗肿瘤活性， 能够应用于抗肿瘤药物的制备。 下 面结合附图和实施例对本发明做详细说明，所述是对本发明的解释而 不是限定。
本发明 供的具有抗肿瘤活性的联苯化合物， 其化学结构式为：
Figure imgf000006_0001
其中， R1 和 R2可以相同或不同， Rl 、 R2为苯环上的单取代、 双取代或三取代， 取代基为氢、 羟基、 氨基、 卤素中的一种或几种。 下面结合图 1 所示的合成路线和具体的合成实施例来详细说明具有 抗肿瘤活性的联苯化合物的制备方法。
实施例 1 结构式中 Ri、 R2均为 3-氯 -4-氟的卤素的化合物， 通 过以下步骤制备：
2-氯 -N-(3-氯 -4-氟苯）乙酰胺的
1 )异香草醛化 ( 1 )通过溴化反应制备合物 2_溴代异香草醛 ( 2 ) 将 20.0 g ( 0.132 mol )异香草醛（ 1 )、 21.59 g ( 0.263 mol ) 乙酸钠和 0.68 g ( 0.012 mol ) 的铁粉置于 500 mL三颈瓶中， 加入 120 ml冰乙酸， 室温搅拌 30 min;
搅拌完成后，在温度控制为 23 ~ 25°C的条件下，滴加预先将 7. OmL ( 0.14 mol ) 液溴与 30 mL冰乙酸混合配制成的溶液， 滴完后控温 23 ~ 25°C继续搅拌 3 h;
然后加入 250 mL冰水， 搅拌 lh; 过滤， 固体蒸干， 乙醇重结晶， 得灰白色 2-溴代异香草醛（ 2 ) 固体产品 24.59 g, 产率 81%; 其理化性质为： mp 206-207°C; 质谱为: EI -MS (m/z): 230.9 ( [M+H] +) , 核磁共振氢谱为: NMR (300MHz, CDC13)； δ pm 4.01 (s， 3H), 6.07 (s， 1H), 6.93 (d, 7=8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, 7=8.5 Hz, 1H), 10.26 (s， 1H)。
2 ) 2_溴代异香草醛（ 1 )苄基保护反应制备化合物 4_曱氧基 -3- 苄氧基 -2-溴苯曱醛（3 )
将 6.90 g ( 0.030 mol ) 2-溴代异香草醛（ 1 ) 悬浮于 120 mL无 水乙醇中， 然后加入 12.44 g ( 0.090 mol )无水碳酸钾和 5.20 mL ( 0.045 mol ) 氯化苄， 于 78°C加热回流反应 4 h ；
待冷却至室温后过滤， 滤液减压回收乙醇， 然后加入 140ml 乙酸 乙酯萃取： 有机相依次用水、 2mol/LNa0H溶液、 2mol/L盐酸、 饱和 氯化钠水溶液洗涤， 最后有机相再用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶 剂， 得淡黄色 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱醛 ( 3 )粗品 9.12 g, 产 率 95%;
其理化性质为： mp 79-81 °C； 质语为： EI-MS(m/z): 320.9 ( [M+H] +)； 核磁共振氢谱为： 1 H醒 R (300MHz, CDC13) δ ppm 3.96 (s， 3H), 5.03 (s， 2H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.35-7.54 (m， 5H) , 7.76 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 10.27 (s， 1H) 。
3 ) 4_曱氧基 _3-苄氧基 _2_溴苯曱醛 ( 3 )氧化制备化合物 4_曱 氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酸 ( 4 )
将 9.60 g ( 0.030 mol ) 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱醛 ( 3 )溶 于 100 mL 四氢呋喃 （ THF ), 然后加入 40 mL蒸馏水和 2.16 g ( 0.018mol, 溶解后 PH为 5 ~ 6 ) NaH2P04, 室温搅拌均匀；
室温滴加预先将 8.96 g NaC102 ( 0.099 mol )和 6.8 mL 30% H202 ( 0.066 mol )溶于 25 ml蒸馏水配成的溶液， 滴完后再室温搅拌 3 h; 减压回收 THF, 然后加入 160ml 乙酸乙酯萃取， 用 1 mol/L NaOH 溶液洗至有机相无吸收；收集合并水相，并用浓盐酸酸化至 PH为 3 ~ 4, 析出白色固体； 过滤， 烘干， 得白色 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯 曱酸 ( 4 ) 固体产品 9.37 g, 产率 93%;
其理化性质为： mp 159-161 °C; 质谱为: EI-MS (m/z): 336.9 ( [M+H] +) , 核磁共振氢谱为： 1 H醒 R (300MHz, CDC13) δ pm 3.94 (s， 3H), 5.03 (s， 2H), 6.93 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.37-7.56 (m， 5H) , 7.87 (d, J=9.1 Hz, 1H) 。
4 ) 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酸（ 4 )通过两步反应制备化合 物 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酰曱胺（ 5 )
将 5.04 g (0.015 mol) 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酸（ 4 ) 溶于 50 mL 二氯曱烷中， 依次逐滴加入 4.37 mL (0.060 mol)氯化亚 砜和催化量的 N, N-二曱基曱酰胺（丽 F), 室温下搅拌反应 3h; 反应 完全后， 减压蒸除溶剂， 将包含化合物 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯 曱酰氯的残余物溶于 25 mL无水二氯曱烷；
在冰浴条件下， 将所得到的上述溶液逐滴加到 10.31 mL (0.090 mmol) 30%的曱胺水溶液中， 滴加完成后室温反应 4 h; 反应完全后， 减压蒸除溶剂， 用 150 mL 乙酸乙酯萃取： 然后依次用水、 饱和碳酸 氢钠溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相， 最后有机相用无水硫酸钠 干燥后减压蒸去溶剂， 残留物经硅胶柱层析分离（洗脱剂按体积比为 氯仿： 曱醇 =30: 1 )得到白色固体 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酰 曱胺（5 ) 4.46 g, 产率 85%;
其理化性质为： mp 142-144°C; 质谱为: EI-MS (m/z): 350.9 ( [M+H] +) , 核磁共振氢谱为： 1 H醒 R (300MHz， CDC13) δ ppm 3.00 (d, 7=4.3 Hz, 3H), 3.89 (s， 3H) , 5.01 (s， 2H) , 6.13 (br， 1H), 6.91 (d, 7=7.2 Hz, 1H), 7.37-7.56 (m， 5H) , 7.55 (d, 7=7.0 Hz, 1H) 。
5 ) 4_曱氧基 -3_苄氧基 -2_溴苯曱酰曱胺 ( 5 )通过 Ullmann反应 去苄基保护基制备化合物 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二苄氧基联苯 -2， 2， -二曱酰曱胺（6)
将 3.49 g ( 0. OlOmol ) 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酰曱胺 ( 5 ) 溶于 25 mL无水 N, N-二曱基曱酰胺， 置于 100 mL三颈瓶中， 加入 6.40 g ( 0.10 mol )新处理（盐酸活化） 的铜粉， 在氮气保护下控温 150~ 160°C回流 4小时；
待冷却至室温后， 过滤， 滤液减压回收 N, N-二曱基曱酰胺， 加 120 mL氯仿萃取： 再依次用 2mol/L盐酸、 饱和氯化钠水溶液洗涤有 机相， 并将有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂， 残留物经硅胶 柱层析分离（洗脱剂按体积比为石油醚： 乙酸乙酯 =1: 1 )得白色 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二苄氧基联苯 -2， 2， -二曱酰曱胺（6) 1.95 g, 产 率 72%;
其理化性质为： mp 176-180°C; 质谱为: EI-MS (m/z): 540.1 ([M]+)， 核磁共振氢谱为: 醒 R (300MHz, CDCls) δ ppm 2.65 (d, 7=4.6 Hz, 6H), 3.87 (s， 6H) , 4.73 (d, 7=10.9 Hz, 1H), 4.82 (d, 7=10.8 Hz, 1H), 6.94-7.19 (m， 12H), 7.33 (d, 7=8.4 Hz, 2H) 。
6)化合物 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2， 2， -二曱酰曱 胺（ 7 ) 的制备
将 3. llg (5.76匪 ol)化合物 5， 5， -二曱氧基 _6，6， -二苄氧基联 苯 -2， 2， -二曱酰曱胺（ 6 )溶于 100 mL无水曱醇中， 然后加入 0.31 g 10%的钯 /碳催化剂 （其中钯的质量比为 10%), 氢气密闭体系中室 温充分搅拌至无化合物 （ 6 );
滤过钯 /碳催化剂， 依次用无水乙醇、 二氯曱烷、 乙酸乙酯、 DMF 洗涤钯 /碳， 减压蒸去溶剂得灰白色 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基 联苯 -2, V -二曱酰曱胺（7) 2.01 g, 产率 97%;
其理化性质为： mp 166-168 °C; 质谱为: EI-MS (m/z): 360.1 ([M]+)， 核磁共振氢谱为: 醒 R (300MHz, CDCls) δ pm 2.74 (d, 7=4.2 Hz, 6H), 3.92 (s， 6H) , 6.89 (d, 7=8.4 Hz, 2H) , 7.16 (d, 7=8.5 Hz, 2H)。
7 ) 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2, V -二曱酰曱胺（7) 羟基醚化制备化合物 6- (2- (3-氯 -4-氟-苯胺） -2-羰乙氧基) -6， -羟 基- 5， 5， -二曱氧基 _2， 2， -二曱酰曱胺
将 3.60 g(10 mmol)化合物 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2， 2，-二曱酰曱胺溶于（ 7 )200 mL无水丙酮中，加入 4.15 g (30匪 ol) 无水碳酸钾，室温搅拌 30分钟后，加入 2.44 g (llmmol)的 2-氯 -N- (3- 氯 -4-氟苯）乙酰胺， 56°C加热回流反应 8小时；
反应完全后， 减压蒸除溶剂， 残余物溶于 250 mL 乙酸乙酯中， 依次用 2mol/L盐酸、 饱和氯化钠水溶液洗涤有机相， 最后有机相用 无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂， 残留物经硅胶柱层析分离（洗脱剂 按体积比为石油醚： 乙酸乙酯 =1: 1 )得白色 6- (2- (3-氯 -4-氟-苯 胺） _2_羰乙氧基)- 6， -羟基 _5，5， -二曱氧基 _2，2， -二曱酰曱胺 4.41 g, 产率 83%;
8) 6_(2_(3 -氯 _4_氟-苯胺） _2_羰乙氧基）- 6， -羟基 -5， 5， -二曱 氧基 _2， 2， -二曱酰曱胺（8)羟基醚化制备化合物 6， 6， -二（2_(3_ 氯- 4-氟-苯胺） -2-羰乙氧基) -5， 5， -二曱氧基 _2，2， -二曱酰曱胺（9) 将 5.31 g(10 mmol)化合物 6- (2- (3-氯 -4-氟-苯胺） -2-羰乙氧 基) -6， -羟基 -5，5， -二曱氧基 -2，2， -二曱酰曱胺（8 ) 200 mL无水 丙酮中， 加入 4.15 g (30 匪 ol)无水碳酸钾， 室温搅拌 30分钟后， 加入 2.44 g(ll匪 ol)的 2 -氯 -N_(3 -氯 -4-氟苯）乙酰胺， 56°C加热回 流反应 8小时；
反应完全后， 减压蒸除溶剂， 残余物溶于 250 mL 乙酸乙酯中， 依次用 2mol/L盐酸、 饱和氯化钠水溶液洗涤有机相， 最后有机相用 无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂， 残留物经硅胶柱层析分离（洗脱剂 按体积比为石油醚： 乙酸乙酯 =1: 1 )得白色 6， 6， -二（2-(3-氯 -4- 氟 -苯胺） -2-羰乙氧基） -5， 5， -二曱氧基 -2， 2， -二曱酰曱胺 6.21g, 产率 85%;
其理化性质为： mp 129-131 °C； 质谱为: EI-MS (m/z)： 733.2 ( [M] +) , 核磁共振氢谱为: 1HNMR (300MHz, CDC 13) δ pm 2.74 (s， 3H), 2.75 (s， 3H), 3.86 (s， 6H) , 4.08 (s， 1H), 4.11 (s, 1H), 4.16 (s， 1H), 4.18 (s, 1H), 6.87 (d, J=7.8 Hz, 2H) , 7.10 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.74 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.68 (s， 2H) 。
所得联苯化合物 6， 6， -二 (2- (3-氯 -4-氟-苯胺） -2-羰乙氧 基) -5， 5， -二曱氧基 -2， 2， _二曱酰曱胺相当于图 1所示的化合物（ 9 ), 其结构式如下：
Figure imgf000012_0001
实施例 2 结构式中 为氢、 R2为 4-羟基的化合物， 通过以下 步骤制备：
步骤 1 ) ~ 6 )与实施例 1相同， 也即从化合物异香草酸化 ( 1 ) 到化合物 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2， 2， -二曱酰曱胺（7) 的制备步骤相同； 之后在两个酚羟基醚化过程不同中， 两个酚羟基先 后与氯乙酰苯胺和氯乙酰 4-羟基苯胺反应， 具体为：
将 3.60 g(10 mmol)化合物 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2， 2，-二曱酰曱胺溶于（ 7 )200 mL无水丙酮中，加入 4.15 g (30匪 ol) 无水碳酸钾，室温搅拌 30分钟后，加入 1.86 g(ll匪 ol)的 2_氯- N- (苯 基）乙酰胺， 56°C加热回流反应 8小时；
反应完全后， 减压蒸除溶剂， 残余物溶于 250 mL 乙酸乙酯中， 依次用 2mol/L盐酸、 饱和氯化钠水溶液洗涤有机相， 最后有机相用 无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂， 残留物经硅胶柱层析分离（洗脱剂 按体积比为石油醚： 乙酸乙酯 =1: 1 )得白色 6- (2- (苯胺）-2-羰乙氧 基)- 6， -羟基 _5，5， -二曱氧基 _2，2， -二曱酰曱胺 4.02 g, 产率 84%; 将 4.78g(10匪 ol)化合物 6_ (苯胺） -2 -羰乙氧基) -6， -羟基 -5， 5， -二曱氧基 -2， 2， -二曱酰曱胺（8 ) 200 mL无水丙酮中， 加入 4.15 g (30 mmol)无水碳酸钾， 室温搅拌 30分钟后， 加入 2.44 g(llmmol) 的 2-氯 -N- (4-羟基苯）乙酰胺， 56°C加热回流反应 8小时；
反应完全后， 减压蒸除溶剂， 残余物溶于 250 mL 乙酸乙酯中， 依次用 2mol/L盐酸、 饱和氯化钠水溶液洗涤有机相， 最后有机相用 无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂， 残留物经硅胶柱层析分离（洗脱剂 按体积比为石油醚： 乙酸乙酯 =1: 1 )得白色 6- (2_ (4-羟基苯胺） _2_羰乙氧基） _5， 5， -二曱氧基 _6， _苯胺_2_羰乙氧基）_2， 2， -二曱 酰曱胺 5.59g, 产率 87%;
所得联苯化合物 6- ( 2- ( 4-羟基苯胺 ) -2-羰乙氧基 ) -5, 5， - 二曱氧基 -6， -苯胺 -2-羰乙氧基) -2， 2， -二曱酰曱胺相当于图 1所示 的化合物 （9 )
Figure imgf000013_0001
实施例 3 结构式中 ^为 3-氯 -4-羟基、 R2为 3-氯 -4-氟 -5-氨基 的化合物， 通过以下步骤制备：
步骤 1 ) ~ 6 ) 于实施例 1相同， 也即从化合物异香草酸化 ( 1 ) 到化合物 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2， 2， -二曱酰曱胺（7) 的制备步骤相同； 之后在两个酚羟基醚化过程不同中， 两个酚羟基先 后与 2-氯 -N- (3-氯 -4-羟基苯）乙酰胺和 2-氯 -N- (3-氯 -4-氟 -5-氨基 苯）乙酰胺反应， 具体为：
将 3.60 g(10 mmol)化合物 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2， 2，-二曱酰曱胺溶于（ 7 )200 mL无水丙酮中，加入 4.15 g (30匪 ol) 无水碳酸钾，室温搅拌 30分钟后，加入 2.42g(ll匪 ol)的 2_氯- N-(3- 氯 -4-羟基苯）乙酰胺， 56°C加热回流反应 8小时；
反应完全后， 减压蒸除溶剂， 残余物溶于 250 mL 乙酸乙酯中， 依次用 2mol/L盐酸、 饱和氯化钠水溶液洗涤有机相， 最后有机相用 无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂， 残留物经硅胶柱层析分离（洗脱剂 按体积比为石油醚： 乙酸乙酯 =1: 1 )得白色 6- (2- (3-氯 -4-羟基-苯 胺） _2_羰乙氧基)- 6， -羟基 _5， 5， -二曱氧基 _2， 2， -二曱酰曱胺 4.41 g, 产率 81%;
将 5.44g(10 mmol)化合物 6- (2- (3-氯 -4-羟基-苯胺） -2-羰乙氧 基) -6， -羟基 -5， 5， -二曱氧基 -2， 2， -二曱酰曱胺（8 ) 200 mL无水 丙酮中， 加入 4.15 g (30 匪 ol)无水碳酸钾， 室温搅拌 30分钟后， 加入 2.61 g(ll匪 ol)的 2_氯- N- (3-氯 -4-氟- 5-氨基苯）乙酰胺， 56°C 力口热回 υ反应 8小时；
反应完全后， 减压蒸除溶剂， 残余物溶于 250 mL 乙酸乙酯中， 依次用 2mol/L盐酸、 饱和氯化钠水溶液洗涤有机相， 最后有机相用 无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂， 残留物经硅胶柱层析分离（洗脱剂 按体积比为石油醚： 乙酸乙酯 =1: 1 )得白色 6- (2- (3-氯 -4-羟基-苯 胺） -2-羰乙氧基） -5， 5， -二曱氧基 -6， -(2- (3-氯 -4-氟 -5-氨基 苯） -2， 2， -二曱酰曱胺 6.27g, 产率 84%;
所得联苯化合物 6_ (2- (3 -氯 _4_羟基-苯胺） _2 -羰乙氧基 ) -5, 5，
-二曱氧基 -6， -(2- (3-氯 -4-氟 -5-氨基苯 )-2， 2， -二曱酰曱胺相当于 图 1所示的 （ 9 ), 其结构式如下：
Figure imgf000014_0001
联苯化合物的抗肿瘤活性验证实验
a、 联苯化合物的体外抗肿瘤作用：
本发明提供的联苯化合物具有抗肿瘤作用 ,对肿瘤细胞有体外抑 制增殖作用； 在人非小细胞肺癌细胞 （ A549 ), 人结肠癌细胞 (Caco-2), 人皮肤鳞癌细胞（A431 )上具有细胞毒活性， 可用于这 些癌症的治疗； 与阳性对照药塔斯品碱相比， 个别化合物显示了更高 的抑制肿瘤细胞增殖活性。
抗肿瘤验证釆用 MTT法检测待测联苯化合物对肿瘤细胞的生长抑 制：
将处于对数生长期的人非小细胞肺癌细胞 ( A549 ), 人结肠癌细 胞（Caco-2), 人皮肤鳞癌细胞（ A431 ), 用 0.25%的胰酶消化 3 ~ 5分 钟， 吹打均匀后稀释成浓度为1 104~2 104个/1^的单细胞悬液， 平 行接种于 96孔培养板中， 每孔接种体积为 200 L; 于 37°C 5%C02培 养箱中培养 24 小时；
然后以含 0.25%DMS0 (N, N-二曱基亚砜） 的水溶液为阴性对照， 以塔斯品碱作为阳性对照， 待测样品加入 4个不同浓度的塔斯品碱联 苯衍生物( 4 X 10— 7mol/L; 2 χ 10— 6mol/L; 1 χ 10— 5mol/L; 5 χ 10— 5mol/L ), 每个浓度设 5个复孔， 继续培养 48小时；
然后每孔均加入 5 mg/ml的 MTT工作液 10 L, 混匀， 37°C培养箱 孵育 4小时后取出，小心吸弃培养液， 每孔加入 150μ 1 DMS0, 振荡 10 min, 酶联免疫检测仪测量各孔 490讓处的紫外吸收值（0D值） ， 然后 计算细胞抑制率， 并根据抑制率求出 IC5。值； 细胞抑制率的计算公式 为：
抑制率％= (阴性对照组 0D值-用药组 0D值） /阴性对照细胞 0D值 X 100%
检测结果显示： 与阴性对照相比， 联苯化合物对上述 3种肿瘤细 胞均具有不同程度的体外抑制作用。
作为阳性对照药塔斯品碱对人非小细胞肺癌细胞（ A549 ), 人结 肠癌细胞 ( Caco-2 ), 人皮肤鳞癌细胞 ( A431 )的半数抑制浓度 ( IC5。 ) 分别为： 9.70μΜ, 0.51 μΜ, 0.61 μΜ;
待测联苯化合物对肿瘤细胞的抑制结果为：
化合物 （6，6， -二（2- (3-氯- 4-氟-苯胺） _2_羰乙氧基）- 5， 5， - 二曱氧基 -2，2， -二曱酰曱胺）对人非小细胞肺癌细胞（ Α549 ), 人 结肠癌细胞（ Caco-2 ),人皮肤鳞癌细胞（ A431 )的半数抑制浓度（ IC5。 ) 分别为： 13.07 μΜ, 3.47 μΜ, 15.03 μΜ;
化合物 （6_(2_(3_氯_4_氟_苯胺）_2_羰乙氧基）_6， -羟基 _5，5， -二曱氧基 -2， 2， -二曱酰曱胺）对人非小细胞肺癌细胞（ Α549 ), 人 结肠癌细胞（ Caco-2 ),人皮肤鳞癌细胞（ A431 )的半数抑制浓度（ IC5。 ) 分别为： 73.51 μΜ, 20.33 μΜ, 217.42 μΜ;
化合物（6_(2_(3_氯_4_氟_苯胺)_2_羰乙氧基)_5，5， -二曱氧基 -6， -(2-吗啡 -4-乙氧基）-2， 2， -二曱酰曱胺）对人非小细胞肺癌细 胞（Α549 )、 人结肠癌细胞（Caco-2)和人皮肤鳞癌细胞（A431 ) 的 半数抑制浓度（ IC5。）分别为： 194.39 μΜ, 33.14 μΜ, 25.06 μΜ; 虽然与阳性对照相比， 联苯化合物的半数抑制浓度（IC5。）是高 于塔斯品碱的， 但是与阴性对照相比， 其抑制肿瘤细胞增殖的效果还 是非常明显的。
b、 联苯化合物的体内抗肿瘤作用：
1 )溶液及试药的配制
( 1 ) 0.4 %台盼蓝溶液
精密称取台盼蓝 4g, 加少量三蒸水研磨， 加三蒸水至 lOOmL, 滤 紙过滤，得 4 %台盼蓝母液， 4°C保存。使用时， 用 PBS稀释至 0.4 %。
(2)供试液的配制
称取 11号， 加入已灭菌的 0.5% CMC-Na生理盐水溶液， 超声 15 分钟， 配制成浓溶液的溶液， 稀译至所需浓度， 用前摇匀。
2) SPF级动物房的消毒及饲养管理 洁净动物房设在空气过滤十万级环境中 ,放置层流架作为棵鼠的 饲养条件。 启用前， 先用 2%新洁而灭全面擦拭， 然后按消毒区域的 容积用高锰酸钾 15g/m2加福尔马林 15mL混和熏蒸。最后经紫外灯照 射， 细菌培养阴性才能使用。 启用后常规消毒为： 进动物房前后紫外 灯照射 30min, 每 2周用 2%新洁而灭擦拭墙壁、 天花板， 每一个月 用过氧乙酸喷射消毒。每三个月用曱醛和高锰酸钾熏蒸一次， 每三个 月将层流架的过滤材料拆下进行清洗。
每天饲喂全价营养饲料，饮水、 垫料及鼠笼均用双层包布包装高 压蒸汽灭菌消毒。经緩冲室紫外灯照射后去除外层包布，进入动物房。
进室前需风淋并用新洁而灭常规泡手、 消毒、 穿无菌衣、 带袜的 无菌裤、 戴口罩、 帽子， 并戴无菌手套。 每次操作完毕， 用新洁而灭 抹台面及地面。 常规每周换两次笼具， 投放 3—4天的饲料与饮水。
3 )接种
用 0.25%胰蛋白酶消化待接种的不同种类的肿瘤细胞， 台盼蓝 染色后计活细胞数， 稀释于无菌生理盐水中， 使细胞密度为 2.5 χ 107 · ml 1, 每只棵鼠皮下接种 0.2mL于右前肢腋下。
4 )分组给药
待移植肿瘤组织体积达到 100mm3时， 随机分组，每组 6只荷瘤棵 鼠。 其中阴性对照组为 0.5% CMC-Na生理盐水组（已灭菌）， 每只棵 鼠给药 0.2mL; 阳性对照组为吉非替尼组， 给药剂量为 50mg · kg-1; 联苯化合物组给药剂量分为大剂量 15mg · kg-1, 中剂量 10mg · kg—1, 小剂量 5mg -kg 1, 各组均灌胃给药。每天给药一次， 连续给药 14天。 肿瘤体积和棵鼠体重每 3天测一次。用游标卡尺测量肿瘤长径 a ( 匪 ） 及相垂直的短径 b ( 匪 ）， 并用公式 V ( mm3) = ( a b2 ) χ 1/2计算 体积。 给药过程中注意观察小鼠有无体重下降、 排稀便、 拒食等现象 并随时记录小鼠的异常情况。
5 )结果观察与疗效评价
疗程结束之次日， 将各组棵鼠逐个称体重， 断颈处死， 解剖， 逐 只剥取肿瘤， 称量瘤重， 并检查肿瘤有无坏死、 感染， 各个脏器有无 异常等情况。， 记算平均瘤重及肿瘤抑制率。
肿瘤抑制率（％) = (对照组平均瘤重 -实验组平均瘤重） /对照组平均瘤 重 X 1 00%
联苯化合物 ( 6_ (2- (3-氯- 4-氟-苯胺）- 2 -羰乙氧基) -5， 5， -二曱 氧基 -6， - ( (2- (3-氯 -4-氟-苯胺） -2， 2， -二曱酰曱胺）抗肿瘤（棵鼠 7721肝癌细胞）作用动物实验结果， 如表 1所示：
表 1抗肝癌模型对照结果
Figure imgf000018_0001
表 1的结果显示，联苯化合物对于构建的肝癌小鼠体内的肿瘤实 体具有明显的抑制作用， 抑瘤率达到了 41. 46% - 52. 20% , 并且抑瘤 效果表现为非剂量依赖。
联苯化合物（ 6_ (2- (3-氯- 4-氟-苯胺）- 2 -羰乙氧基) -5， 5， -二曱 氧基 -6， - ( (2- (3-氯 -4-氟-苯胺） -2， 2， -二曱酰曱胺）抗肿瘤（棵鼠 HT-29结肠癌细胞）作用动物实验结果， 如表 1所示：
表 1抗结肠癌模型对照结果
Figure imgf000019_0001
表 2的结果显示，联苯化合物对于构建的结肠癌小鼠体内的肿瘤 实体具有明显的抑制作用， 抑瘤率达到了 7. 33% ~ 24. 44% , 而且大剂 量的联苯化合物的抑瘤率与阳性对照的吉非替尼效果相当。
结合上述联苯化合物对体外肿瘤细胞系的抑制作用，以及联苯化 合物对体内构建的肿瘤模型的抑制效果， 可以得出， 本发明提供的联 苯化合物是一种能够抑制肿瘤的化合物， 可用于抗肿瘤药物的制备。
c、 本发明所述的抗肿瘤的药物的制备为：
所述的具有抗肿瘤活性的联苯化合物或其药物可接受的盐、衍生 物、 前药或立体异构体， 应用于抗肿瘤的药物的制备；
或者具有抗肿瘤活性的联苯化合物或其药物可接受的盐、 衍生 物、 前药或立体异构体作为药物组合物之一， 结合药物可接受的赋形 剂或稀译剂应用于抗肿瘤的药物的制备。
应用于抗肿瘤的药物的制备时，通过制药领域常用的手段可以制 备成多种剂型， 可以是口服剂型和注射剂， 包括胶嚢剂、 片剂、 颗粒 剂、 分散片、 软胶嚢、 注射液、 注射用冻干粉或注射用无菌分装粉。

Claims

权 利 要 求
1、 一种具有抗肿瘤活性的联苯化合物， 其特征在于， 其化学结 构式为：
Figure imgf000020_0001
其中， 、 R2为单取代、 双取代或三取代， 取代基为氢、 羟基、 氨基、 面素中的一种或几种。
2、一种具有抗肿瘤活性的联苯化合物的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤：
1 )异香草醛在铁粉催化作用下， 与液溴反应得到 2-溴代异香草 醛；
2 )将 2-溴代异香草醛通过苄基保护反应， 得到 4-曱氧基 -3-苄 氧基 -2-溴苯曱醛；
3 )在 PH为 5 ~ 6条件下， 用亚氯酸钠和过氧化氢的二元氧化体 系， 将 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱醛氧化为 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酸；
4 )将 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酸通过酰化反应生成 4-曱氧 基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酰氯， 然后再与曱胺反应得到 4-曱氧基 -3-苄 氧基 -2-溴苯曱酰曱胺；
5 ) 4_曱氧基 -3-苄氧基 _2_溴苯曱酰曱胺通过 Ul lmann反应得到 苄基保护的联苯双酰胺化合物： 5, 5， -二曱氧基 -6， 6， -二苄氧基联 苯 -2， 2， -二苯曱酰曱胺； 6 ) 5, 5' -二曱氧基 -6， 6， -二苄氧基联苯 -2， 2， -二苯曱酰曱胺 通过催化氢化脱去苄基保护基，得到带有两个酚羟基的联苯双酰胺化 合物： 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2， 2， -二苯曱酰曱胺；
7 ) 5, 5' -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2， 2， -二苯曱酰曱胺的 1 个酚羟基与氯乙酰取代苯胺的化合物通过醚化反应 ,得到单羟基醚化 的联苯化合物；
8 )单羟基醚化的联苯化合物的另一个羟基与氯乙酰取代苯胺的化 合物通过醚化反应， 得到目标化合物。
3、 如权利要求 2所述的具有抗肿瘤活性的联苯化合物的制备方 法， 其特征在于， 所述的氯乙酰取代苯胺的化合物为氯乙酰卤素取代 苯胺、 氯乙酰羟基取代苯胺或氯乙酰氨基取代苯胺的化合物。
4、 权利要求 1所述的具有抗肿瘤活性的联苯化合物应用于抗肿 瘤药物的制备。
5、 如权利要求 4所述的应用， 其特征在于， 所述是应用于抗结 直肠癌、 肺癌、 肝癌、 乳腺癌或胰腺癌药物的制备。
PCT/CN2010/079862 2010-04-02 2010-12-16 一种具有抗肿瘤活性的联苯化合物及其制备方法 WO2011120313A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010101378391A CN101792401B (zh) 2010-04-02 2010-04-02 一种具有抗肿瘤活性的联苯化合物及其制备方法
CN201010137839.1 2010-04-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011120313A1 true WO2011120313A1 (zh) 2011-10-06

Family

ID=42585345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2010/079862 WO2011120313A1 (zh) 2010-04-02 2010-12-16 一种具有抗肿瘤活性的联苯化合物及其制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN101792401B (zh)
WO (1) WO2011120313A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102010347B (zh) * 2010-11-19 2014-08-06 西安交通大学 一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物及其制备方法
CN101792401B (zh) * 2010-04-02 2011-11-16 西安交通大学 一种具有抗肿瘤活性的联苯化合物及其制备方法
WO2011120314A1 (zh) * 2010-04-02 2011-10-06 西安交通大学 一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物及其制备方法
CN103772228B (zh) * 2014-01-16 2016-01-20 华东理工大学 联苯双酰胺类化合物及其制备和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101234951A (zh) * 2008-02-04 2008-08-06 厦门大学 联苯类化合物及其制备方法和应用
CN101654401A (zh) * 2008-08-18 2010-02-24 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 不对称联苯类化合物、含有它的药物组合物及其用途
CN101735100A (zh) * 2009-12-04 2010-06-16 西安交通大学 一种塔斯品碱联苯衍生物及其制备方法
CN101792401A (zh) * 2010-04-02 2010-08-04 西安交通大学 一种具有抗肿瘤活性的联苯化合物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932617A (en) * 1998-02-06 1999-08-03 Woundfast Pharmaceuticals Inc. Wound-treating composition and method
CN100422189C (zh) * 2006-01-13 2008-10-01 西安交通大学 塔斯品碱的制备方法以及在制备治疗肿瘤药物中的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101234951A (zh) * 2008-02-04 2008-08-06 厦门大学 联苯类化合物及其制备方法和应用
CN101654401A (zh) * 2008-08-18 2010-02-24 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 不对称联苯类化合物、含有它的药物组合物及其用途
CN101735100A (zh) * 2009-12-04 2010-06-16 西安交通大学 一种塔斯品碱联苯衍生物及其制备方法
CN101792401A (zh) * 2010-04-02 2010-08-04 西安交通大学 一种具有抗肿瘤活性的联苯化合物及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZHANG JIE ET AL.: "Synthesis and Preliminary Biological Evaluation of Novel Taspine Derivatives as Anticancer Agents", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 45, 7 March 2010 (2010-03-07), pages 2798 - 2805, XP028302969, DOI: doi:10.1016/j.ejmech.2010.03.001 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101792401A (zh) 2010-08-04
CN101792401B (zh) 2011-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103961340B (zh) 一类lsd1抑制剂及其应用
WO2018028511A9 (zh) 杨梅素衍生物及制备方法，及其在治疗结肠炎、防治结肠炎癌转化和治疗结直肠癌中的应用
WO2011120313A1 (zh) 一种具有抗肿瘤活性的联苯化合物及其制备方法
KR102691700B1 (ko) 2-(5-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)피리딘-2-일)-n-벤질아세트아미드의 고체 형태
CN111454229B (zh) 二氢萘并异噁唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN103130632B (zh) 1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物及制备方法和用途
CN102911118B (zh) 一类苯并氮杂卓类衍生物及其制备方法和用途
CN110437223B (zh) 乐伐替尼酸的噻唑酮衍生物及其应用
CN101974016A (zh) 酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN103864765B (zh) 含有五元杂环的苯并氮杂卓类衍生物、其制备方法和用途
CN104926804B (zh) 一类具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法和用途
CN112679409B (zh) 一种4-吲哚-取代硫半脲衍生物及其制备方法和应用
CN104292211A (zh) 地氯雷他定类一氧化氮供体及其制备方法和用途
CN114315930A (zh) 化合物或其可药用盐、药物组合物及用途
CN108484623B (zh) 喜树碱衍生物及其制备方法与应用
CN102267952B (zh) 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途
CN102796140A (zh) 含有磷酸酯的异恶唑啉衍生物、其制备方法和用途
WO2011120314A1 (zh) 一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物及其制备方法
CN110526854A (zh) 一种ɑ,β-不饱和酮衍生物、制备方法及作为药物的用途
CN112641782B (zh) 一种fgfr4抑制剂的制剂组合物、制备方法及其用途
WO2014183670A1 (zh) 苯并咪唑酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN104230786B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的含吲哚结构的化合物及其合成方法
CN103880793B (zh) 含呋喃亚胺类化合物及其制备方法和用途
CN102786458A (zh) 吡咯甲酰胺衍生物、其制备方法和用途
CN103304556B (zh) 含有苯并吡喃的希夫碱类化合物、其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10848771

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10848771

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1