CN102010347B - 一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物及其制备方法，该联苯化合物在体外和体内都表现出抗肿瘤活性，其在体外对结直肠癌、肺癌、肝癌、乳腺癌或胰腺癌细胞系具有诱导凋亡和抑制增殖作用，在体内对肝癌和结直肠癌具有肿瘤抑制作用，能够应用于抗肿瘤药物的制备。本发明提供的联苯化合物的制备方法，具有原料来源易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜易得的优点。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，涉及一种抗肿瘤的化合物，特别涉及一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。世界卫生组织的统计资料显示，目前全世界每年约有一千万肿瘤患者，数百万人死于恶性肿瘤。恶性肿瘤已经成为仅次于心血管疾病的人类第二大杀手。肿瘤的化学治疗是肿瘤防治的三个基本手段之一，经过数十年的发展，用于肿瘤治疗的化疗药物研究取得了巨大的成功，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是由于化疗药物本身不同程度的毒副作用以及肿瘤的耐药性的产生常常会使肿瘤的化学治疗达不到预期的效果。因此，新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点与难点问题之一。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种用于抗肿瘤的联苯化合物及其制备方法，该联苯化合物在体外和体内都表现出抗肿瘤活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物，其化学结构式为：
其中，R1、R2为单取代、双取代或三取代，取代基为氢、羟基、氨基、卤素中的一种或几种，R3为二乙基或异丙基。
所述的R1、R2为卤素的双取代，R3为二乙基。
所述的R1、R2为卤素的双取代，R3为异丙基。
所述的R1、R2为三氟甲基的单取代，R3为二乙基。
所述的R1、R2为三氟甲基的单取代，R3为二乙基。
一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)异香草醛在铁粉催化作用下，与液溴反应得到2-溴代异香草醛；
2)将2-溴代异香草醛通过苄基保护反应，得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛；
3)在PH为5～6条件下，用亚氯酸钠和过氧化氢的二元氧化体系，将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛氧化为4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸；
4)将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸通过酰化反应生成4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰氯，然后再与二乙胺或异丙胺反应得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰胺；
5)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰胺通过Ullmann反应得到苄基保护的联苯双酰胺化合物：5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二苯甲酰胺；
6)5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二苯甲酰胺通过催化氢化脱去苄基保护基，得到带有两个酚羟基的联苯双酰胺化合物：5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰胺；
7)5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰胺的2个酚羟基与含有卤素取代乙酰苯胺的化合物通过醚化反应，得到目标化合物。
所述的制备方法具体包括以下步骤：
1)异香草醛在铁粉催化作用下，以乙酸/乙酸钠为PH缓冲体系，控温23～25℃滴加液溴的冰乙酸溶液，反应结束后用冰水将产物析出，再用乙醇重结晶得到2-溴代异香草醛；
2)将2-溴代异香草醛悬浮于无水乙醇中，然后加入无水碳酸钾和氯化苄，加热后于78℃回流反应4h；
待冷却至室温后过滤，滤液减压回收乙醇，然后加入乙酸乙酯萃取，并依次用水、NaOH溶液、盐酸、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，并将有机相用无水硫酸钠干燥并减压去除溶剂，得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛；
3)将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛加入到四氢呋喃和水体积比为5∶2的混合溶剂中，以PH为5～6的磷酸二氢钠为缓冲体系，以亚氯酸钠和过氧化氢摩尔比为3∶2的二元氧化体系作为氧化剂，室温搅拌充分反应；
反应完成后减压回收四氢呋喃，并加入乙酸乙酯萃取，用2mol/L的NaOH溶液充分洗涤有机相，收集合并水相用浓盐酸酸化至PH为3～4，析出4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸；
4)以N，N-二甲基甲酰胺作为催化剂，将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸与氯化亚砜通过酰化反应生成4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰氯；然后与二乙胺或异丙胺在室温充分反应，再用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，减压蒸去有机相，残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿∶甲醇＝30∶1的体积比为洗脱剂洗脱得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰胺；
5)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰胺在无水N，N-二甲基甲酰胺中，加入与其摩尔比为10∶1的铜粉，在氮气保护下于150～160℃加热回流反应；
待冷却至室温后，过滤，滤液减压回收N，N-二甲基甲酰胺，加入氯仿萃取，再依次用盐酸、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，并将有机相用无水硫酸钠干燥后减压去除溶剂，残留物经硅胶柱层析分离，以体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗脱剂，得到5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二苯甲酰胺；
6)将5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二苯甲酰胺溶于无水甲醇中，然后加入钯/碳催化剂，氢气密闭体系中室温充分搅拌反应，然后过滤；
依次用无水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF洗涤过滤钯/碳催化剂，收集滤液，减压条件下去除溶剂得到5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰胺；
7)将5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰胺溶于无水丙酮中，加入无水碳酸钾于室温搅拌充分，然后加入与氯乙酰于56℃加热回流，进行醚化反应；
反应完全后，减压去除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用2mol/L盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，并将有机相用无水硫酸钠干燥后减压去除溶剂，残留物经硅胶柱层析分离，以体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗脱剂，得到目标化合物。
所述的具有抗肿瘤活性的联苯化合物应用于抗肿瘤药物的制备。
所述是应用于抗结直肠癌、肺癌、肝癌、乳腺癌或胰腺癌药物的制备。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明提供一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物，该联苯化合物是一种新的具有抗肿瘤活性的化合物，其在体外对结直肠癌、肺癌、肝癌、乳腺癌或胰腺癌细胞系具有诱导凋亡和抑制增殖作用，在体内对肝癌和结直肠癌具有肿瘤抑制作用，可应用于抗肿瘤药物的制备。
本发明提供的联苯化合物的制备方法，具有原料来源易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜易得的优点。
附图说明
图1为具有抗肿瘤活性的联苯化合物的合成路线图；
其中，化合物1为异香草醛，化合物2为2-溴代异香草醛，化合物3为4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛，化合物4为4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸，化合物5为4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰胺，化合物6为5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二甲酰胺，化合物7为5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰胺，化合物8为用于抗肿瘤的联苯化合物。
图中标注的反应条件具体为：
a为Fe，NaOAc，AcOH，Bt2；b为BnCl，K2CO3；c为NaH2PO4，NaClO2，30％ H2O2；d为SOCl2，DMF(cat)，CH2Cl2，CH2Cl2，30％ CH3NH2；e为Cu，DMF；f为H2，Pd/C；g为K2CO3，CH3COCH3。
具体实施方式
本发明提供一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物，该联苯化合物在体外和体内都表现出抗肿瘤活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备。下面结合附图和实施例对本发明做详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的联苯化合物，其化学结构式为：
其中，R1和R2可以相同或不同，R1、R2为苯环上的单取代、双取代或三取代，取代基为氢、羟基、氨基、卤素中的一种或几种，R3为二乙基或异丙基。
下面结合图1所示的合成路线和具体的合成实施例来详细说明具有抗肿瘤活性的联苯化合物的制备方法。
实施例1 结构式中R1、R2均为3-氯-4-氟取代，R3为二乙基的化合物，通过以下步骤制备：
2-氯-N-(3-氯-4-氟苯)乙酰胺的制备
1)异香草醛化(1)通过溴化反应制备合物2-溴代异香草醛(2)
将20.0g(0.132mol)异香草醛(1)、21.59g(0.263mol)乙酸钠和0.68g(0.012mol)的铁粉置于500mL三颈瓶中，加入120ml冰乙酸，室温搅拌30min；
搅拌完成后，在温度控制为23～25℃的条件下，滴加预先将7.0mL(0.14mol)液溴与30mL冰乙酸混合配制成的溶液，滴完后控温23～25℃继续搅拌3h；
然后加入250mL冰水，搅拌1h；过滤，固体蒸干，乙醇重结晶，得灰白色2-溴代异香草醛(2)固体产品24.59g，产率81％；
其理化性质为：mp 206-207℃；质谱为：EI-MS(m/z)：230.9([M+H]+)，核磁共振氢谱为：1H NMR(300MHz，CDCl3)；δppm 4.01(s，3H)，6.07(s，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，10.26(s，1H)。
2)2-溴代异香草醛(2)苄基保护反应制备化合物4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛(3)
将6.90g(0.030mol)2-溴代异香草醛(2)悬浮于120mL无水乙醇中，然后加入12.44g(0.090mol)无水碳酸钾和5.20mL(0.045mol)氯化苄，于78℃加热回流反应4h；
待冷却至室温后过滤，滤液减压回收乙醇，然后加入140ml乙酸乙酯萃取：有机相依次用水、2mol/LNaOH溶液、2mol/L盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤，最后有机相再用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得淡黄色4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛(3)粗品9.12g，产率95％；
其理化性质为：mp 79-81℃；质谱为：EI-MS(m/z)：320.9([M+H]+)；核磁共振氢谱为：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.96(s，3H)，5.03(s，2H)，6.98(d，J＝9.2Hz，1H)，7.35-7.54(m，5H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，10.27(s，1H)。
3)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛(3)氧化制备化合物4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸(4)
将9.60g(0.030mol)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛(3)溶于100mL四氢呋喃(THF)，然后加入40mL蒸馏水和2.16g(0.018mol，溶解后PH为5～6)NaH2PO4，室温搅拌均匀；
室温滴加预先将8.96g NaClO2(0.099mol)和6.8mL 30％H2O2(0.066mol)溶于25ml蒸馏水配成的溶液，滴完后再室温搅拌3h；
减压回收THF，然后加入160ml乙酸乙酯萃取，用2mol/L NaOH溶液洗至有机相无吸收；收集合并水相，并用浓盐酸酸化至PH为3～4，析出白色固体；过滤，烘干，得白色4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸(4)固体产品9.37g，产率93％；
其理化性质为：mp 159-161℃；质谱为：EI-MS(m/z)：336.9([M+H]+)，核磁共振氢谱为：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.94(s，3H)，5.03(s，2H)，6.93(d，J＝9.2Hz，1H)，7.37-7.56(m，5H)，7.87(d，J＝9.1Hz，1H)。
4)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸(4)通过两步反应制备化合物4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰二乙胺(5)
将5.04g(0.015mol)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸(4)溶于50mL二氯甲烷中，依次逐滴加入4.37mL(0.060mol)氯化亚砜和催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，室温下搅拌反应3h；反应完全后，减压蒸除溶剂，将包含化合物4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰氯的残余物溶于25mL无水二氯甲烷；
在冰浴条件下，将所得到的上述溶液逐滴加到含有3.09mL(0.030mmol)二乙胺的无水二氯甲烷溶液中，滴加完成后室温反应4h；反应完全后，减压蒸除溶剂，用150mL乙酸乙酯萃取：然后依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，最后有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂按体积比为氯仿∶甲醇＝30∶1)得到白色固体4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰二乙胺(5)4.46g，产率85％；
质谱为：EI-MS(m/z)：390.9([M+H]+)，核磁共振氢谱为：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.62(t，J＝6.7Hz，3H)，1.21(t，J＝6.7Hz，3H)，3.01(q，J＝7.0Hz，2H)，3.14(q，J＝7.2Hz，2H)，5.01(s，2H)，6.13(br，1H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37-7.56(m，5H)，7.55(d，J＝7.0Hz，1H)。
5)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰二乙胺(5)通过Ullmann反应去苄基保护基制备化合物5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二甲酰二乙胺(6)
将3.49g(0.010mol)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰二乙胺(5)溶于25mL无水N，N-二甲基甲酰胺，置于100mL三颈瓶中，加入6.40g(0.10mol)新处理(盐酸活化)的铜粉，在氮气保护下控温150～160℃回流4小时；
待冷却至室温后，过滤，滤液减压回收N，N-二甲基甲酰胺，加120mL氯仿萃取：再依次用2mol/L盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，并将有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂按体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得白色5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二甲酰二乙胺(6)1.95g，产率72％；
质谱为：EI-MS(m/z)：624.1([M]+)，核磁共振氢谱为：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.64(t，J＝6.7Hz，6H)，1.18(t，J＝6.7Hz，6H)，3.05(q，J＝7.0Hz，2H)，3.09(q，J＝7.2Hz，2H)，4.73(d，J＝10.9Hz，1H)，4.82(d，J＝10.8Hz，1H)，6.94-7.19(m，12H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)。
6)化合物5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰二乙胺(7)的制备
将3.11g(5.76mmol)化合物5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二甲酰二乙胺(6)溶于100mL无水甲醇中，然后加入0.31g 10％的钯/碳催化剂(其中钯的质量比为10％)，氢气密闭体系中室温充分搅拌至无化合物(6)；
滤过钯/碳催化剂，依次用无水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF洗涤钯/碳，收集滤液，减压蒸去溶剂得灰白色5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰二乙胺(7)2.01g，产率97％；
质谱为：EI-MS(m/z)：444.1([M]+)，核磁共振氢谱为：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.61(t，J＝6.7Hz，6H)，1.12(t，J＝6.7Hz，6H)，3.01(q，J＝7.0Hz，2H)，3.07(q，J＝7.2Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)。
7)5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰二乙胺(7)羟基醚化制备化合物6，6’-二(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰二乙胺
将3.90g(10mmol)化合物5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰二乙胺溶于(7)200mL无水丙酮中，加入8.30g(60mmol)无水碳酸钾，室温搅拌30分钟后，加入4.88g(22mmol)的2-氯-N-(3-氯-4-氟苯)乙酰胺，56℃加热回流反应8小时；
反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物溶于250mL乙酸乙酯中，依次用2mol/L盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，最后有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂按体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得白色6，6’-二(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰二乙胺6.24g，产率83％；
其理化性质为：mp 179-181℃；质谱为：EI-MS(m/z)：814.2([M]+)，核磁共振氢谱为：EI-MS(m/z)：814.2([M]+)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.97(t，J＝6.7Hz，6H)，1.05(t，J＝6.7Hz，6H)，3.00(q，J＝7.0Hz，2H)，3.09(q，J＝7.2Hz，2H)，3.90(s，6H)，4.29(d，J＝14.8Hz，2H)，4.44(d，J＝14.8Hz，2H)，6.94(d，J＝8.6Hz，2H)，7.07-7.12(m，3H)，7.24(d，J＝8.6Hz，2H)，7.37-7.57(m，2H)，7.77-7.85(m，1H).。
所得联苯化合物6，6’-二(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰二乙胺相当于图1所示的化合物8，其结构式如下：
实施例2 结构式中R1、R2均为4-三氟甲基取代，R3为二乙基的化合物，通过以下步骤制备：
步骤1)～6)与实施例1相同，也即从化合物异香草醛化(1)到化合物5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰二乙胺(7)的制备步骤相同；之后在两个酚羟基醚化过程不同中，两个酚羟基氯乙酰4-三氟甲基苯胺反应，具体为：
将3.90g(10mmol)化合物5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰二乙胺溶于(7)200mL无水丙酮中，加入8.30g(60mmol)无水碳酸钾，室温搅拌30分钟后，加入5.21g(22mmol)的2-氯-N-(4-三氟甲基苯)乙酰胺，56℃加热回流反应8小时；
反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物溶于250mL乙酸乙酯中，依次用2mol/L盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，最后有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂按体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得白色的6，6’-二(2-(4-三氟甲基苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰二乙胺6.44g，产率85％；
其理化性质为：mp 76-78℃；质谱为：EI-MS(m/z)：846.2([M]+)，核磁共振氢谱为：；EI-MS(m/z)：846.8([M]+)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.99(t，J＝6.9Hz，6H)，1.09(t，J＝6.9Hz，6H)，3.09(q，J＝7.2Hz，2H)，3.27(q，J＝7.4Hz，2H)，3.87(s，6H)，4.27(d，J＝14.8Hz，2H)，4.45(d，J＝14.4Hz，2H)，6.83-6.92(m，4H)，7.23-7.35(m，5H)，7.57-7.65(m，3H)。
所得联苯化合物6，6’-二(2-(4-三氟甲基苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰二乙胺相当于图1所示的化合物8，其结构式如下：
实施例3 结构式中R1、R2均为3-氯-4-氟取代，R3为异丙基取代的化合物通过以下步骤制备：
步骤1)～3)与实施例1相同，此后本实施例通过4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸(4)通过两步反应制备化合物4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰异丙胺(5)，具体为：
将5.04g(0.015mol)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸(4)溶于50mL二氯甲烷中，依次逐滴加入4.37mL(0.060mol)氯化亚砜和催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，室温下搅拌反应3h；反应完全后，减压蒸除溶剂，将包含化合物4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰氯的残余物溶于25mL无水二氯甲烷；
在冰浴条件下，将所得到的上述溶液逐滴加到2.58mL(0.030mmol)的异丙胺的无水二氯甲烷溶液中，滴加完成后室温反应4h；反应完全后，减压蒸除溶剂，用150mL乙酸乙酯萃取：然后依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，最后有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂按体积比为氯仿∶甲醇＝30∶1)得到白色固体4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰异丙胺(5)4.52g，产率80％；
质谱为：EI-MS(m/z)：376.9([M+H]+)，核磁共振氢谱为：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.29(d，J＝6.7Hz，3H)，4.40(m，1H)，5.01(s，2H)，6.13(br，1H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37-7.56(m，5H)，7.55(d，J＝7.0Hz，1H)。
后续步骤与实施例1的相同，区别在于将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰二乙胺替换为4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰异丙胺，具体的反应条件不变：
通过Ullmann反应得到苄基保护基，再通过催化氢化脱去苄基保护基，得到带有两个酚羟基的联苯双酰胺化合物5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰异丙胺(7)；最后通过与氯乙酰取代苯胺的化合物通过醚化反应，最终所得联苯化合物6-(2-(3-氯-4-羟基-苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-6’-(2-(3-氯-4-氟-5-氨基苯)-2，2’-二甲酰异丙胺，相当于图1所示的化合物8，其结构式如下：
实施例4 结构式中R1、R2均为4-三氟甲基取代，R3为异丙基的化合物，通过以下步骤制备：
得到带有两个酚羟基的联苯双酰胺化合物与实施例3相同，也即从化合物异香草醛化(1)到化合物5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰异丙胺(7)的制备步骤相同；之后在两个酚羟基醚化过程不同，具体为：
将3.77g(10mmol)化合物5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰异丙胺溶于(7)200mL无水丙酮中，加入8.30g(60mmol)无水碳酸钾，室温搅拌30分钟后，加入5.21g(22mmol)的2-氯-N-(4-三氟甲基苯)乙酰胺，56℃加热回流反应8小时；
反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物溶于250mL乙酸乙酯中，依次用2mol/L盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，最后有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂按体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得白色的6，6’-二(2-(4-三氟甲基苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰二乙胺6.44g，产率85％；
其理化性质为：mp 94-96℃；质谱为：EI-MS(m/z)：846.2([M]+)，核磁共振氢谱为：；EI-MS(m/z)：817.8([M]+)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.06(d，J＝6.9Hz，12H)，1.30-1.33(m，2H)，3.84(s，3H)，3.85(s，3H)，4.26(d，J＝14.6Hz，2H)，4.44(d，J＝14.8Hz，2H)，6.82-6.89(m，4H)，7.21-7.30(m，5H)，7.52-7.55(m，3H)。
所得联苯化合物6，6’-二(2-(4-三氟甲基苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰异丙胺，相当于图1所示的化合物8，其结构式如下：
联苯化合物的抗肿瘤活性验证实验
联苯化合物的体外抗肿瘤作用：
本发明提供的联苯化合物具有抗肿瘤作用，对肿瘤细胞有体外抑制增殖作用；在肝癌细胞(7721)，人非小细胞肺癌细胞(A549)，乳腺癌细胞(MCF-7)，人结肠癌细胞(LOVO)上具有细胞毒活性，可用于这些癌症的治疗；与阳性对照药塔斯品碱相比，个别化合物显示了更高的抑制肿瘤细胞增殖活性。
抗肿瘤验证采用MTT法检测待测联苯化合物对肿瘤细胞的生长抑制：
将处于对数生长期的肝癌细胞(7721)，人非小细胞肺癌细胞(A549)，乳腺癌细胞(MCF-7)，人结肠癌细胞(LOVO)用0.25％的胰酶消化3～5分钟，吹打均匀后稀释成浓度为1×104～2×104个/mL的单细胞悬液，平行接种于96孔培养板中，每孔接种体积为200μL；于37℃、5％CO2培养箱中培养24小时；
然后以含0.25％DMSO(N，N-二甲基亚砜)的水溶液为阴性对照，以吉非替尼作为阳性对照，待测样品加入4个不同浓度的联苯衍生物(4×10-7mol/L；2×10-6mol/L；1×10-5mol/L；5×10-5mol/L)，每个浓度设5个复孔，继续培养48小时；
然后每孔均加入5mg/ml的MTT工作液10μL，混匀，37℃培养箱孵育4小时后取出，小心吸弃培养液，每孔加入150μl DMSO，振荡10min，酶联免疫检测仪测量各孔490nm处的紫外吸收值(OD值)，然后计算细胞抑制率，并根据抑制率求出IC50值；细胞抑制率的计算公式为：
抑制率％＝(阴性对照组OD值-用药组OD值)/阴性对照细胞OD值×100％
检测结果显示：与阴性对照相比，联苯化合物对上述4种肿瘤细胞均具有不同程度的体外抑制作用。
作为阳性对照药吉非替尼对肝癌细胞(7721)，人非小细胞肺癌细胞(A549)，乳腺癌细胞(MCF-7)，人结肠癌细胞(LOVO)的半数抑制浓度(IC50)分别为：37.01μM，26.60μM，21.71μM，46.30μM；
待测联苯化合物对肿瘤细胞的抑制结果为：
化合物(6，6’-二(2-(3-氯-4-氟苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰二乙胺)对肝癌细胞(7721)，人非小细胞肺癌细胞(A549)，乳腺癌细胞(MCF-7)，人结肠癌细胞(LOVO)的半数抑制浓度(IC50)分别为：54.92μM，70.40μM，134.30μM，59.37μM；
化合物(6，6’-二(2-(4-三氟甲基苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰二乙胺)对肝癌细胞(7721)，人非小细胞肺癌细胞(A549)，乳腺癌细胞(MCF-7)，人结肠癌细胞(LOVO)的半数抑制浓度(IC50)分别为：63.79μM，135.10μM，1117.52μM，140.99μM；
化合物(6，6’-二(2-(3-氯-4-氟苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰异丙胺)对肝癌细胞(7721)，人非小细胞肺癌细胞(A549)，乳腺癌细胞(MCF-7)，人结肠癌细胞(LOVO)的半数抑制浓度(IC50)分别为：25.41μM，30.53μM，76.55μM，34.86μM；
化合物(6，6’-二(2-(4-三氟甲基苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰异丙胺)对肝癌细胞(7721)，人非小细胞肺癌细胞(A549)，乳腺癌细胞(MCF-7)，人结肠癌细胞(LOVO)的半数抑制浓度(IC50)分别为：36.18μM，76.98μM，99.53μM，40.22μM；
与阳性对照相比，联苯化合物的部分半数抑制浓度(IC50)是低于吉非替尼的，但是与阴性对照相比，其抑制肿瘤细胞增殖的效果还是非常明显的。
Claims (7)
1.一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物，其特征在于，其化学结构式为：
其中，R1、R2为单取代、双取代或三取代，取代基为氢、羟基、氨基、卤素中的一种或几种，R3为二乙基。
2.如权利要求1所述的作为抗肿瘤药物的联苯化合物，其特征在于，所述的R1、R2为卤素的双取代，R3为二乙基。
3.一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物，其特征在于，其化学结构式为：
所述的R1、R2为三氟甲基的单取代，R3为二乙基。
4.一种权利要求1所述的作为抗肿瘤药物的联苯化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）异香草醛在铁粉催化作用下，与液溴反应得到2-溴代异香草醛；
2）将2-溴代异香草醛通过苄基保护反应，得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛；
3）在pH为5～6条件下，用亚氯酸钠和过氧化氢的二元氧化体系，将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛氧化为4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸；
4）将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸通过酰化反应生成4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰氯，然后再与二乙胺反应得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰胺；
5）4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰胺通过Ullmann反应得到苄基保护的联苯双酰胺化合物：5,5’-二甲氧基-6,6’-二苄氧基联苯-2,2’-二苯甲酰胺；
6）5,5’-二甲氧基-6,6’-二苄氧基联苯-2,2’-二苯甲酰胺通过催化氢化脱去苄基保护基，得到带有两个酚羟基的联苯双酰胺化合物：5,5’-二甲氧基-6,6’-二羟基联苯-2,2’-二苯甲酰胺；
7）5,5’-二甲氧基-6,6’-二羟基联苯-2,2’-二苯甲酰胺的酚羟基与氯乙酰取代苯胺的化合物通过醚化反应，得到抗肿瘤药物的联苯化合物。
5.如权利要求4所述的作为抗肿瘤药物的联苯化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）异香草醛在铁粉催化作用下，以乙酸/乙酸钠为pH缓冲体系，控温23～25℃滴加液溴的冰乙酸溶液，反应结束后用冰水将产物析出，再用乙醇重结晶得到2-溴代异香草醛；
2）将2-溴代异香草醛悬浮于无水乙醇中，然后加入无水碳酸钾和氯化苄，加热后于78℃回流反应4h；
待冷却至室温后过滤，滤液减压回收乙醇，然后加入乙酸乙酯萃取，并依次用水、NaOH溶液、盐酸、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，并将有机相用无水硫酸钠干燥并减压去除溶剂，得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛；
3）将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛加入到四氢呋喃和水体积比为5：2的混合溶剂中，以pH为5～6的磷酸二氢钠为缓冲体系，以亚氯酸钠和过氧化氢摩尔比为3：2的二元氧化体系作为氧化剂，室温搅拌充分反应；
反应完成后减压回收四氢呋喃，并加入乙酸乙酯萃取，用2mol/L的NaOH溶液充分洗涤有机相，收集合并水相用浓盐酸酸化至pH为3～4，析出4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸；
4）以N，N-二甲基甲酰胺作为催化剂，将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸与氯化亚砜通过酰化反应生成4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰氯；然后与二乙胺在室温充分反应，再用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，减压蒸去有机相，残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿：甲醇=30：1的体积比为洗脱剂洗脱得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰胺；
5）4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰胺在无水N，N-二甲基甲酰胺中，加入与其摩尔比为10：1的铜粉，在氮气保护下于150～160℃加热回流反应；
待冷却至室温后，过滤，滤液减压回收N，N-二甲基甲酰胺，加入氯仿萃取，再依次用盐酸、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，并将有机相用无水硫酸钠干燥后减压去除溶剂，残留物经硅胶柱层析分离，以体积比为石油醚：乙酸乙酯=1：1作为洗脱剂，得到5,5’-二甲氧基-6,6’-二苄氧基联苯-2,2’-二苯甲酰胺；
6）将5,5’-二甲氧基-6,6’-二苄氧基联苯-2,2’-二苯甲酰胺溶于无水甲醇中，然后加入钯/碳催化剂，氢气密闭体系中室温充分搅拌反应，然后过滤；
依次用无水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF洗涤过滤钯/碳催化剂，收集滤液，减压条件下去除溶剂得到5,5’-二甲氧基-6,6’-二羟基联苯-2,2’-二苯甲酰胺；
7）将5,5’-二甲氧基-6,6’-二羟基联苯-2,2’-二苯甲酰胺溶于无水丙酮中，加入无水碳酸钾于室温搅拌充分，然后加入氯乙酰取代苯胺的化合物于56℃加热回流，进行醚化反应；
反应完全后，减压去除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用2mol/L盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，并将有机相用无水硫酸钠干燥后减压去除溶剂，残留物经硅胶柱层析分离，以体积比为石油醚：乙酸乙酯=1：1作为洗脱剂，得到抗肿瘤药物的联苯化合物。
6.权利要求1所述的作为抗肿瘤药物的联苯化合物用于制备抗肿瘤药物的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，应用于抗结直肠癌、肺癌、肝癌、乳腺癌或胰腺癌药物的制备。
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