CN105566220A - 长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐、及其制备方法和用途 - Google Patents

长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐、及其制备方法和用途 Download PDF

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CN105566220A CN201610044421.3A CN201610044421A CN105566220A CN 105566220 A CN105566220 A CN 105566220A CN 201610044421 A CN201610044421 A CN 201610044421A CN 105566220 A CN105566220 A CN 105566220A
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Abstract

本发明涉及一种长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐、及其制备方法和用途。它由氨基酸经氢化锂铝还原后得氨基醇，之后经预制的磺酰氯对氨基进行磺酰化，甲基磺酰氯对其羟基进行活化后，再与长链取代的哌嗪化合物进行缩合，即可制得终产物。本发明合成制备了一系列长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物，其制备方法简单、原料简单易得、后处理方便、对设备要求低，易于工业化生产；通过初步药理实验表明本发明式Ⅰ化合物对人卵巢癌细胞株OVCAR-8、人肺癌细胞株A549和人前列腺癌细胞株PC-3表现了较好的抗增殖活性，其细胞毒活性均强于先导物并接近阳性对照吉非替尼和达沙替尼，表明此类化合物有可能发展成为新的抗肿瘤药物。

Description

长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐、及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，主要涉及长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物或其可药用性的盐、及其制备方法和用途。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病之一，当前在致死率方面已取代心脑血管疾病位居全球第一。但目前临床常用的抗肿瘤药物普遍存在对实体瘤疗效差、毒副作用大、容易产生多药耐药性等缺点。因此，研发疗效好、毒副作用小的抗肿瘤药物仍然是当前新药研究中的热点。肿瘤的发生发展与细胞凋亡过程的调控异常密切相关，以细胞凋亡信号通路为靶标，人们找到了研发抗肿瘤药物的一条新思路。PKB(蛋白激酶B，又称Akt)作为一种介导细胞存活信号的重要分子，在细胞凋亡过程中发挥重要的调节作用。PKB/Akt的活化是细胞存活信号转导通路的中心环节，利用各种方式抑制PKB的活性可以促进多种肿瘤细胞(肺癌、前列腺癌，卵巢癌等)的凋亡，因此，蛋白激酶PKB已成为一种新颖、有效的抗肿瘤药物靶位。
近十年来，PKB/Akt抑制剂的研究取得了长足的发展，全球数家大型制药公司和科研机构先后报道了多种小分子PKB抑制剂，如H-89、I5S等(Collins,I.；Caldwell,J.；Fonseca,T.；etal.Structure-baseddesignofisoquinoline-5-sulfonamideinhibitorsofproteinkinaseB.Bioorg.Med.Chem.2006,14:1255–1273)。目前，已有几个化合物进入二期或三期临床研究，如：perifosine、MK2206、RX0201、PBI05204、XL-418、GSK690693和GSK2141795等(Pal,S.K.；Reckamp,K.；Yu,H.；etal.Aktinhibitorsinclinicaldevelopmentforthetreatmentofcancer.ExpertOpinInvestigDrugs2010,19:1355-1366)。但是，这些抑制剂也普遍存在一些问题，如：(1)激酶选择性差：同等强度的抑制PKB和PKA，缺乏靶向性；(2)细胞活性不好(Caldwell,J.J.；Davies,T.G.；Donald,A.；etal.Identificationof4-(4-Aminopiperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidinesasSelectiveInhibitorsofProteinKinaseBthroughFragmentElaboration.J.Med.Chem.2008,51:2147–2157)：如英国肿瘤研究院所开发的一系列化合物，虽然PKB抑制活性好，但由于细胞膜通透性差，所以导致细胞活性不理想；(3)代谢不稳定(McHardy,T.；Caldwell,J.J.；Cheung,K.M.；et.al.Discoveryof4-Amino-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamidesAsSelective,OrallyActiveInhibitorsofProteinKinaseB(Akt).J.Med.Chem.2010,53:2239–2249)：如英国肿瘤研究院所开发的一个苗头化合物在体内被快速代谢，缺乏类药性；因此，通过新型PKB抑制剂的设计进而发现选择性高、细胞活性好，类药性佳的小分子化合物仍然是当前亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的是提供一种长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐、及其制备方法和用途，本发明以前期研究中发现的化合物H-89和I5S为先导物，通过合理药物设计，化学合成了一系列长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物，用作PKB抑制剂。
所述的一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐，其特征在于其结构通式为：
其中：R1＝H、CH3、CH3CH2、丙基、异丙基、苄基或Ph；
R2＝
R3＝
所述的长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)化合物Ⅲ的制备：在有机溶剂中，以LiAlH4为还原剂，化合物Ⅱ在0℃至回流温度下还原得化合物Ⅲ；
2)化合物Ⅳ的制备：在-10℃-0℃下，步骤1)得到的化合物Ⅲ与磺酰氯在非极性溶剂中反应得化合物Ⅳ；
3)化合物Ⅴ的制备：在-10℃-0℃下，在有机溶剂中，步骤2)得到的化合物Ⅳ在碱的存在下用甲基磺酰氯活化得化合物Ⅴ；
4)化合物Ⅶ的制备：化合物Ⅵ与卤代烃在极性非质子溶剂中于室温下缩合制得化合物Ⅶ；
5)化合物Ⅷ的制备：在有机溶剂中，步骤4)制得的化合物Ⅶ在酸性条件下于0℃-30℃下脱保护得化合物Ⅷ；
6)化合物Ⅰ的制备：在有机溶剂中，步骤3)制得的化合物Ⅴ与步骤5)制得的化合物Ⅷ在碱的存在下在60℃-100℃下缩合制得化合物Ⅰ粗品，化合物Ⅰ粗品经柱层析纯化制备得到化合物Ⅰ纯产物；
该反应方程式如下：
所述的一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐的制备方法，其特征在于步骤1)中所述有机溶剂选用四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
所述的一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐的制备方法，其特征在于步骤2)中所述非极性溶剂选用二氯甲烷、氯仿、乙醚或四氢呋喃。
所述的一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐的制备方法，其特征在于步骤3)所述有机溶剂选用二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃，碱选用三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DBU等。
所述的一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐的制备方法，其特征在于步骤4)非质子溶剂选用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、DMF或二甲基亚砜，碱选择用有机碱或无机碱，有机碱选用N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、DBU，无机碱选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠。
所述的一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐的制备方法，其特征在于步骤5)中有机溶剂选用二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
所述的一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐的制备方法，其特征在于步骤6)中有机溶剂选用四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，碱选择用有机碱或无机碱，有机碱选用N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、N,N-二甲基乙基胺、吡啶或DBU，无机碱选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
所述的长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明通过采用上述技术，与现有技术相比，其有益效果如下：
1)本发明以蛋白激酶B抑制剂H-89和I5S为先导物，通过计算机辅助药物设计，合成制备了一系列长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物，其制备方法简单、原料简单易得、后处理方便、对设备要求低，易于工业化生产；
2)本发明还提供长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物及其可药用的盐在抗肿瘤药物中的应用，初步药理实验表明本发明式Ⅰ化合物对人卵巢癌细胞株OVCAR-8、人肺癌细胞株A549和人前列腺癌细胞株PC-3表现了较好的抗增殖活性，其细胞毒活性均强于先导物并接近阳性对照吉非替尼和达沙替尼，表明此类化合物有可能发展成为新的抗肿瘤药物。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明。必须指出的是，下述实施例只是用于说明本发明而不是对本发明的限制。
实施例1：L-丙胺醇(Ⅲ)的制备
本实施例涉及到一类长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物中间体(Ⅲ)的一般合成方法。具体涉及到L-丙胺醇的合成。将150mL无水THF和1.1gLiAlH4(29mmol)次投入三颈瓶中,降温至0℃，将4.9gL-丙氨酸(55.0mmol)分批投入反应器中，在30min内加毕，继续搅拌2h,逐渐升温至回流继续加热16h,停止反应，冰浴冷却，加入100mL乙醚稀释，依次将4.5mL水、4.5mL15％NaOH及12mL水投入反应器中，反应液用硅藻土过滤，收集滤液，减压蒸除溶剂得粗品，用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷∶乙醇＝10∶1，得无色油状物3.41g,收率82.5％。1HNMR(δ,CDCl3):3.40(1H,dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.8Hz)；3.12(1H,dd,J1＝8.4Hz,J2＝6.4Hz)；2.91-2.87(1H,m)；0.93(3H,d,J＝5.2Hz).ESI-MS:76(M+1)，
本实施例中，所述有机溶剂选用N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜代替四氢呋喃，均能取得同样的技术效果。
实施例2：N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]异喹啉-5-磺酰胺(Ⅳ-a)的制备
本实施例涉及到一类长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物中间体(Ⅳ)的一般合成方法。具体涉及到N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]异喹啉-5-磺酰胺的合成。把异喹啉磺酰氯盐酸盐(5.28g,0.02mol)和水(53mL)投入反应瓶中，冰浴降温至0℃,，搅拌下，碳酸氢钠(1.68g,0.02mol)慢慢加入其中，加料完毕后继续低温反应30min，氯仿(30mL×3)提取，合并有机层，饱和NaCl洗涤，无水MgSO4干燥，备用，
将L-丙胺醇(1.50g，0.02mol)和干燥的三乙胺(2.02g,0.02mol)溶于干燥的二氯甲烷(60mL)中，在冰浴下滴加上一步制备的溶液，滴加完毕后继续室温反应30min；然后加入水(20mL×3)洗涤，合并有机层，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得白色固体3.86g，收率72.6％,m.p.131～132℃；1HNMR(δ，CDCl3)：9.34(1H,s),8.67(1H,d,J＝8.0Hz),8.50(1H,d,J＝9.0Hz),8.47(1H,d,J＝7.5Hz),8.22(1H,d,J＝10.0Hz),7.72(1H,t,J＝9.0Hz),3.44-3.38(2H,m),3.19-3.14(1H,m),0.993(3H,d,J＝6.0Hz)；ESI-MS:267(M+1)。
实施例3：(R)-N-(1-羟基丙基-2-基)喹啉-8-磺酰胺(Ⅳ-b)
本实施例涉及到一类长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物中间体(Ⅳ)的一般合成方法。具体涉及到(R)-N-(1-羟基丙基-2-基)喹啉-8-磺酰胺的合成。将L-丙胺醇(1.50g，0.02mol)和干燥的三乙胺(2.02g,0.02mol)溶于干燥的THF(60mL)中，在冰浴下滴加喹啉-8-磺酰氯(4.6g,0.02mol)的THF(20mL)溶液，滴加完毕后继续室温反应30min；然后加入水(20mL×3)洗涤，合并有机层，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得白色固体3.76g，收率70.5％,ESI-MS:267(M+1)。
实施例4：(R)-N-(1-羟基丙基-2-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺(Ⅳ-c)
将L-丙胺醇(1.50g，0.02mol)和干燥的三乙胺(2.02g,0.02mol)溶于干燥的THF(60mL)中，在冰浴下滴加1氢-吡咯[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯(4.32g,0.02mol)的THF(20mL)溶液，滴加完毕后继续室温反应30min；然后加入水(20mL×3)洗涤，合并有机层，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得白色固体3.82g，收率74.8％,ESI-MS:256(M+1)。
实施例5：(R)-N-(1-羟基丙基-2-基)-1氢-吲哚-3-磺酰胺(Ⅳ-d)
将L-丙胺醇(1.50g，0.02mol)和干燥的三乙胺(2.02g,0.02mol)溶于干燥的THF(60mL)中，在冰浴下滴加1氢-吲哚-3-磺酰氯(4.32g,0.02mol)的THF(20mL)溶液，滴加完毕后继续室温反应30min；然后加入水(20mL×3)洗涤，合并有机层，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得白色固体3.69g，收率72.6％,ESI-MS:255(M+1)。
实施例6：N-((R)-1-羟基丙基-2-基)-1-甲基-4,5-二氢-1氢-咪唑-4-磺酰胺(Ⅳ-e)
将L-丙胺醇(1.50g，0.02mol)和干燥的三乙胺(2.02g,0.02mol)溶于干燥的氯仿(60mL)中，在冰浴下滴加1-甲基-4,5-二氢-1氢-咪唑-4-磺酰氯(3.65g,0.02mol)的氯仿(20mL)溶液，滴加完毕后继续室温反应30min；然后加入水(20mL×3)洗涤，合并有机层，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得白色固体3.15g，收率71.3％,ESI-MS:222(M+1)。
实施例7：(R)-N-(1-羟基丙基-2-基)-4-硝基苯磺酰胺
将L-丙胺醇(1.50g，0.02mol)和干燥的三乙胺(2.02g,0.02mol)溶于干燥的二氯甲烷(60mL)中，在冰浴下滴加4-硝基苯磺酰氯(4.4g,0.02mol)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完毕后继续室温反应30min；然后加入水(20mL×3)洗涤，合并有机层，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得白色固体4.88g，收率93.8％,ESI-MS:261(M+1)。
实施例8：(2R)-2-[(异喹啉-5-基磺酰基)胺基]丙基甲磺酸酯(Ⅴ-a)
本实施例涉及到一类长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物中间体(Ⅴ)的一般合成方法。具体涉及到(2R)-2-[(异喹啉-5-基磺酰基)胺基]丙基甲磺酸酯的合成。N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]异喹啉-5-磺酰胺(0.35g,1.3mmol)、三乙胺(0.2g,1.9mmol)溶于干燥的二氯甲烷(12mL)中，冰浴冷却，将甲磺酰氯(0.17g,1.5mmol)在5min之内慢慢滴加进去，滴毕，继续反应0.5h,饱和Na2CO3洗，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，得白色固体0.33g,收率75.8％；1HNMR(δ，CDCl3)：9.41(1H,s),8.69(1H,d,J＝6.5Hz),8.50(1H,d,J＝7.5Hz),8.45(1H,d,J＝6.0Hz),8.26(1H,d,J＝8.0Hz),7.74(1H,t,J＝8.0Hz),4.09-4.05(2H,m),3.69-3.62(1H,m),2.88(3H,s),1.10(3H,d,J＝7.0Hz).ESI-MS:345(M+1)。
实施例9：(R)-2-(1氢-吲哚-3-磺酰胺基)丙基甲磺酸酯(Ⅴ-b)
本实施例涉及到一类长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物中间体(Ⅴ)的一般合成方法。具体涉及到(2R)-2-[(异喹啉-5-基磺酰基)胺基]丙基甲磺酸酯的合成。(R)-N-(1-羟基丙基-2-基)-1氢-吲哚-3-磺酰胺(0.33g,1.3mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.24g,1.9mmol)溶于干燥的THF(12mL)中，冰浴冷却，将甲磺酰氯(0.17g,1.5mmol)在5min之内慢慢滴加进去，滴毕，继续反应0.5h,加入饱和Na2CO3溶液，二氯甲烷提取，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，得白色固体0.34g,收率78.9％；ESI-MS:333(M+1)。
实施例10：叔丁基4-十六烷基哌嗪-1-羧酸酯(Ⅶ-a)
本实施例涉及到一类长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物中间体(Ⅶ)的一般合成方法。具体涉及到叔丁基4-十六烷基哌嗪-1-羧酸酯的合成。把叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(2.34g,12.6mmol)、溴代十六烷(3.85g,12.6mmol)、碳酸氢钠(3.2g,37.8mmol)、二氯甲烷(40mL)和水(10mL)投入反应瓶中，在中室温搅拌12h,停止反应，分出有机相，水层用二氯甲烷(40mL)提取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂得到粗品，未经进一步纯化直接投入下一步反应。
实施例11：叔丁基4-十八烷基哌嗪-1-羧酸酯(Ⅶ-b)
本实施例涉及到一类长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物中间体(Ⅶ)的一般合成方法。具体涉及到叔丁基4-十八烷基哌嗪-1-羧酸酯的合成。把叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(2.34g,12.6mmol)、溴代十八烷(3.5g,10.5mmol)、三乙胺(2.1g,20.5mmol)和乙腈(40mL)投入反应瓶中，在中60℃搅拌12h,停止反应，减压蒸除溶剂，残留物中加水(40mL)后用氯仿(25mL×3)提取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂得到粗品，未经进一步纯化直接投入下一步反应。
实施例12：1-十二烷基哌嗪(Ⅷ)
本实施例涉及到一类长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物中间体(Ⅷ)的一般合成方法。具体涉及到1-十八烷基哌嗪的合成。将叔丁基4-十二烷基哌嗪-1-羧酸酯(3.55g,0.01mol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，三氟乙酸(9.12g,0.08mol)加入后，继续反应2h.减压蒸除溶剂，残留物用饱和NaHCO3中和，二氯甲烷(10mL×3)提取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得到黄色粘稠液体，之后用硅胶柱层析纯化(氯仿：甲醇(10：1))，蒸除溶剂后得粘稠状物质2.8g,收率83.2％，ESI-MS:255(M+1)。
实施例13：(R)-N-(1-(4-十六烷基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)异喹啉-5-磺酰胺(Ⅰ-a)
本实施例涉及到一类长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物(Ⅰ)的一般合成方法。具体涉及到(R)-N-(1-(4-十六烷基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)异喹啉-5-磺酰胺的合成。将(2R)-2-[(异喹啉-5-基磺酰基)胺基]丙基甲磺酸酯(50mg,0.142mmol)、1-十六烷基哌嗪(53mg,0.17mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(21.8mg,0.17mmol)和无水乙腈(2mL)投入干燥的反应瓶中，在60℃搅拌24h，停止反应，抽除溶剂，向残渣中加水(10mL)后用氯仿(5mL×3)提取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂后得粗品，用硅胶柱层析纯化(氯仿：甲醇(20∶1))，得无色粘稠物54.4mg，收率68.6％；1HNMR(δ,CDCl3):9.37(1H,s),8.74(1H,d,J＝6.0Hz),8.52(1H,d,J＝6.4Hz),8.47(1H,d,J＝7.2Hz),8.22(1H,d,J＝8.0Hz),7.72(1H,t,J＝8.0Hz),3.08-2.98(1H,m),2.22-2.08(10H,m),1.36-1.32(2H,m),1.32-1.19(28H,m),1.12(3H,d,J＝5.6Hz)，0.89(3H,t,J＝7.2Hz).ESI-MS:559(M+1)。
实施例14：(R)-N-(1-(4-十八烷基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)异喹啉-5-磺酰胺(Ⅰ-b)
操作方法同实施例13，用1-十八烷基哌嗪替代1-十六烷基哌嗪得无色粘稠物57.9mg，收率69.7％；1HNMR(δ,CDCl3):9.37(1H,s),8.74(1H,d,J＝6.0Hz),8.52(1H,d,J＝6.4Hz),8.47(1H,d,J＝7.2Hz),8.22(1H,d,J＝8.0Hz),7.72(1H,t,J＝8.0Hz),3.08-2.98(1H,m),2.22-2.08(10H,m),1.36-1.32(2H,m),1.32-1.19(32H,m),1.12(3H,d,J＝5.6Hz)，0.89(3H,t,J＝7.2Hz).ESI-MS:587(M+1)。
实施例15：(R)-N-(1-(4-二十烷基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)异喹啉-5-磺酰胺(Ⅰ-c)
操作方法同实施例13，用1-二十烷基哌嗪替代1-十六烷基哌嗪得无色粘稠物64.0mg，收率73.4％；1HNMR(δ,CDCl3):9.37(1H,s),8.74(1H,d,J＝6.0Hz),8.52(1H,d,J＝6.4Hz),8.47(1H,d,J＝7.2Hz),8.22(1H,d,J＝8.0Hz),7.72(1H,t,J＝8.0Hz),3.08-2.98(1H,m),2.22-2.08(10H,m),1.36-1.32(2H,m),1.32-1.19(36H,m),1.12(3H,d,J＝5.6Hz)，0.89(3H,t,J＝7.2Hz).ESI-MS:615(M+1)。
实施例16：(R)-N-(1-(4-二十二烷基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)异喹啉-5-磺酰胺(Ⅰ-d)
操作方法同实施例13，用1-二十二烷基哌嗪替代1-十六烷基哌嗪得无色粘稠物67.6mg，收率74.2％；1HNMR(δ,CDCl3):9.37(1H,s),8.74(1H,d,J＝6.0Hz),8.52(1H,d,J＝6.4Hz),8.47(1H,d,J＝7.2Hz),8.22(1H,d,J＝8.0Hz),7.72(1H,t,J＝8.0Hz),3.08-2.98(1H,m),2.22-2.08(10H,m),1.36-1.32(2H,m),1.32-1.19(40H,m),1.12(3H,d,J＝5.6Hz)，0.89(3H,t,J＝7.2Hz).ESI-MS:643(M+1)。
实施例17：N-(2-(4-十八烷基哌嗪-1-基)乙基)异喹啉-5-磺酰胺(Ⅰ-e)
将2-[(异喹啉-5-基磺酰基)胺]乙基甲磺酸酯(50mg,0.15mmol)、1-十八烷基哌嗪(61mg,0.18mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(31.2mg,0.24mmol)和无水DMF(2mL)投入干燥的反应瓶中，在100℃搅拌24h，停止反应，抽出溶剂，向残渣中加水(10mL)后用氯仿(5mL×3)提取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂后得到的残留物用硅胶柱层析纯化(氯仿：甲醇(20∶1))，得无色粘稠物质65mg,收率75.7％.1HNMR(δ,CDCl3):9.37(1H,s),8.74(1H,d,J＝4.4Hz),8.45-8.43(2H,m),8.21(1H,d,J＝6.0Hz),7.71(1H,t,J＝6.4Hz),2.92(2H,t,J＝4.4Hz),2.22-2.08(10H,m),1.36-1.32(2H,m),1.32-1.19(32H,m),0.89(3H,t,J＝7.2Hz).ESI-MS:573(M+1)。
实施例18：(R)-N-(1-(4-十八烷基哌嗪-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)异喹啉-5-磺酰胺(Ⅰ-f)
将(2R)-2-[(异喹啉-5-基磺酰基)胺]-3-苯基丙基甲磺酸酯(50mg,0.120mmol)、1-十八烷基哌嗪(47mg,0.14mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(21.8mg,0.17mmol)和无水乙腈(2mL)投入干燥的反应瓶中，在60℃搅拌24h，停止反应，抽出溶剂，向残渣中加水(10mL)后用氯仿(5mL×3)提取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂后得到的残留物用硅胶柱层析纯化(氯仿：甲醇(20∶1))，得无色粘稠物质60mg,收率75.2％；1HNMR(δ,CDCl3):9.34(1H,s),8.70(1H,d,J＝6.0Hz),8.47-8.45(2H,m),8.20(1H,d,J＝8.5Hz),7.70(1H,t,J＝8.0Hz),7.17-7.10(3H,m),7.03-7.01(2H,m),3.31-3.28(1H,m),3.01(1H,dd,J1＝14.0Hz,J2＝4.5Hz),2.75(1H,dd,J1＝14.0Hz,J2＝7.5Hz),2.23-1.97(10H,m),1.36-1.32(2H,m),1.32-1.19(32H,m),0.89(3H,t,J＝7.2Hz).ESI-MS:663(M+1)。
实施例19：(R)-N-(1-(4-十八烷基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)-1氢-吲哚-3-磺酰胺(Ⅰ-g)
将(R)-2-(1氢-吲哚-3-磺酰胺基)丙基甲磺酸酯(47.2mg,0.142mmol)、1-十八烷基哌嗪(58mg,0.17mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(21.8mg,0.17mmol)和无水乙腈(2mL)投入干燥的反应瓶中，在60℃搅拌24h，停止反应，抽除溶剂，向残渣中加水(10mL)后用氯仿(5mL×3)提取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂后得粗品，用硅胶柱层析纯化(氯仿：甲醇(20∶1))，得无色粘稠物55.3mg，收率67.9％；1HNMR(δ,CDCl3):10.55(1H,m),7.94(1H,m),7.71(1H,s),7.47(1H,m),7.25-7.23(2H,m),2.85-2.81(1H,m),2.24-2.06(10H,m),1.36-1.32(2H,m),1.30-1.21(32H,m),1.20(3H,d,J＝5.2Hz)，0.89(3H,t,J＝5.2Hz).ESI-MS:575(M+1)。
为了更好的理解本发明的实质，下面通过药理实施例进一步说明本发明。药理实施例给出了代表性化合物的部分活性数据。必须指出的是，如下药理实施例仅仅用于说明本发明而非对本发明的任何之限制。
实施例20：化合物Ⅰ-b对人卵巢癌细胞株OVCAR-8的增殖抑制活性
实验方法：(a)选取人卵巢癌细胞株OVCAR-8接种于96孔板中(4000细胞/孔)，100μL/孔，孵育24小时待细胞贴壁；(b)24小时后，将不同浓度药物(100μL/孔)加入96孔板上的细胞培养液中，每个浓度设3复孔；(c)72小时后，96孔板每孔中加入10μL5mg/mL的MTT；(d)继续在37℃孵箱中培养4小时；(e)小心将96孔板中的培养液吸干，每孔加入100μLDMSO，并在室温下摇匀；(f)用酶标仪在570nm波长下测定反应液的吸光度(OD值)；(g)结果使用logit法计算得抑制活性值IC50。化合物Ⅰ-b的IC50＝0.57±0.09μM。本实验以抗肿瘤一线用药吉非替尼和达沙替尼为阳性对照，吉非替尼和达沙替尼对人卵巢癌细胞株OVCAR-8的增殖抑制活性分别为0.18±0.11μM和0.14±0.07μM。
本实验表明此类长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物具有较强的细胞毒活性，有可能发展成为新的抗肿瘤药物。
实施例21：化合物Ⅰ-c对人肺癌细胞株A549的增殖抑制活性
实验方法：(a)选取人肺癌细胞株A549接种于96孔板中(4000细胞/孔)，100μL/孔，孵育24小时待细胞贴壁；(b)24小时后，将不同浓度药物(100μL/孔)加入96孔板上的细胞培养液中，每个浓度设3复孔；(c)72小时后，96孔板每孔中加入10μL5mg/mL的MTT；(d)继续在37℃孵箱中培养4小时；(e)小心将96孔板中的培养液吸干，每孔加入100μLDMSO，并在室温下摇匀；(f)用酶标仪在570nm波长下测定反应液的吸光度(OD值)；(g)结果使用logit法计算得抑制活性值IC50。化合物Ⅰ-c的IC50＝1.65±0.34μM。本实验以抗肿瘤一线用药吉非替尼和达沙替尼为阳性对照，吉非替尼和达沙替尼对人肺癌细胞株A549的增殖抑制活性分别为1.87±065μM和1.68±0.45μM。
本实验表明此类长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物具有较强的细胞毒活性，有可能发展成为新的抗肿瘤药物。
实施例22：化合物Ⅰ-d对人前列腺癌细胞株PC-3的增殖抑制活性
实验方法：(a)选取人前列腺癌细胞株PC-3接种于96孔板中(4000细胞/孔)，100μL/孔，孵育24小时待细胞贴壁；(b)24小时后，将不同浓度药物(100μL/孔)加入96孔板上的细胞培养液中，每个浓度设3复孔；(c)72小时后，96孔板每孔中加入10μL5mg/mL的MTT；(d)继续在37℃孵箱中培养4小时；(e)小心将96孔板中的培养液吸干，每孔加入100μLDMSO，并在室温下摇匀；(f)用酶标仪在570nm波长下测定反应液的吸光度(OD值)；(g)结果使用logit法计算得抑制活性值IC50。化合物Ⅰ-d的IC50＝1.65±0.75μM。本实验以抗肿瘤一线用药吉非替尼和达沙替尼为阳性对照，吉非替尼和达沙替尼对人肺癌细胞株A549的增殖抑制活性分别为1.56±0.11μM和0.73±0.08μM。
本实验表明此类长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物具有较强的细胞毒活性，有可能发展成为新的抗肿瘤药物。
实施例23：化合物Ⅰ-g对人肺癌细胞株A549的增殖抑制活性
实验方法：(a)选取人肺癌细胞株A549接种于96孔板中(4000细胞/孔)，100μL/孔，孵育24小时待细胞贴壁；(b)24小时后，将不同浓度药物(100μL/孔)加入96孔板上的细胞培养液中，每个浓度设3复孔；(c)72小时后，96孔板每孔中加入10μL5mg/mL的MTT；(d)继续在37℃孵箱中培养4小时；(e)小心将96孔板中的培养液吸干，每孔加入100μLDMSO，并在室温下摇匀；(f)用酶标仪在570nm波长下测定反应液的吸光度(OD值)；(g)结果使用logit法计算得抑制活性值IC50。化合物Ⅰ-g的IC50＝1.81±0.29μM。本实验以抗肿瘤一线用药吉非替尼和达沙替尼为阳性对照，吉非替尼和达沙替尼对人肺癌细胞株A549的增殖抑制活性分别为1.87±065μM和1.68±0.45μM。
本实验表明此类长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物具有较强的细胞毒活性，有可能发展成为新的抗肿瘤药物。

Claims (9)

1.一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐，其特征在于其结构通式为：
其中：R1＝H、CH3、CH3CH2、丙基、异丙基、苄基或Ph；
2.一种根据权求要求1所述的长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)化合物Ⅲ的制备：在有机溶剂中，以LiAlH4为还原剂，化合物Ⅱ在0℃至回流温度下还原得化合物Ⅲ；
2)化合物Ⅳ的制备：在-10℃-0℃下，步骤1)得到的化合物Ⅲ与预制的磺酰氯在非极性溶剂中反应得化合物Ⅳ；
3)化合物Ⅴ的制备：在-10℃-0℃下，在有机溶剂中，步骤2)得到的化合物Ⅳ在碱的存在下用甲基磺酰氯活化得化合物Ⅴ；
4)化合物Ⅶ的制备：化合物Ⅵ与卤代烃在非质子溶剂中于室温下缩合制得化合物Ⅶ；
5)化合物Ⅷ的制备：在有机溶剂中，步骤4)制得的化合物Ⅶ在酸性条件下于0℃-30℃下脱保护得化合物Ⅷ；
6)化合物Ⅰ的制备：在有机溶剂中，步骤3)制得的化合物Ⅴ与步骤5)制得的化合物Ⅷ在碱的存在下在60℃-100℃下缩合制得化合物Ⅰ粗品，化合物Ⅰ粗品经柱层析纯化制备得到化合物Ⅰ纯产物；
该反应方程式如下：
3.根据权利要求2所述的一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐的制备方法，其特征在于步骤1)中所述有机溶剂选用四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
4.根据权利要求2所述的一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐的制备方法，其特征在于步骤2)中所述非极性溶剂选用二氯甲烷、氯仿、乙醚或四氢呋喃。
5.根据权利要求2所述的一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐的制备方法，其特征在于步骤3)所述有机溶剂选用二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃，碱选择用有机碱或无机碱，有机碱选用N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、DBU，无机碱选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠。
6.根据权利要求2所述的一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐的制备方法，其特征在于步骤4)极性非质子溶剂选用乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，碱选择用有机碱或无机碱，有机碱选用N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、DBU，无机碱选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠。
7.根据权利要求2所述的一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐的制备方法，其特征在于步骤5)中有机溶剂选用二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
8.根据权利要求2所述的一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐的制备方法，其特征在于步骤6)中有机溶剂选用四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，碱选择用有机碱或无机碱，有机碱选用N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、N,N-二甲基乙基胺、吡啶或DBU，无机碱选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
9.一种如权利要求1所述的长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
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