CN103497183B - N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的医药用途 - Google Patents

N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103497183B
CN103497183B CN201310437111.4A CN201310437111A CN103497183B CN 103497183 B CN103497183 B CN 103497183B CN 201310437111 A CN201310437111 A CN 201310437111A CN 103497183 B CN103497183 B CN 103497183B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenoxy group
propionic acid
diuril azoles
acid amide
oxygen base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201310437111.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103497183A (zh
Inventor
胡艾希
方毅林
刘祈星
柳爱平
吴永平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunan University
Original Assignee
Hunan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hunan University filed Critical Hunan University
Priority to CN201310437111.4A priority Critical patent/CN103497183B/zh
Publication of CN103497183A publication Critical patent/CN103497183A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103497183B publication Critical patent/CN103497183B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺及其异构体或外消旋体：式中R1、R2选自：H、C1～C2烷基、C3~C4直链或支链烷基；n选自：0或1；Y选自：CH或N；X选自：氟、氯、溴、碘；X1、X4、X6选自：氢、C1~C2烷基；X2选自：氢、C1~C2烷基；X3选自：氢、C1~C2烷基、氟、氯、溴；X5选自：三氟甲基、氟、氯、溴或氰基。N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺及其异构体或外消旋体在制备抗癌药中的应用。

Description

N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的医药用途
技术领域
本发明涉及一类化合物及其新用途，具体是N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在具有广泛的生物活性，其中芳氧苯氧丙酸衍生物作为其典型代表，在农用除草剂中已有20多个商品化品种。同时4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在抗癌药物的研究中也有大量报道[Investigational New Drugs，1999，16: 287–296; Investigational New Drugs，1998，16: 129–139; 药学学报，2005，40(9): 814-819]，其中XK469（2-(4-(7-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基)丙酸）是美国杜邦公司正在进行Ⅰ期临床研究的一新型抗肿瘤药物，XK469具有很广的抗瘤谱，副作用小，对多种实体瘤模型有效，如结肠癌Colon38和乳腺癌等[J Med Chem，2001，44(11): 1758-76]。2-苯氧基烷酰胺应用的中国发明专利见表1。
表1  2-苯氧基烷酰胺的应用专利
N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的抗癌活性没有研发报道。
发明内容
本发明提供了式I所示的N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺及其异构体或外消旋体：
式中R1、R2选自：H、C1～C2烷基、C3~C4直链或支链烷基；n选自：0或1；Y选自：CH或N；X选自：氟、氯、溴、碘；X1选自：氢、C1~C2烷基；X2选自：氢、C1~C2烷基；X3选自：氢、C1~C2烷基、氟、氯、溴；X4选自：氢、C1~C2烷基；X5选自：三氟甲基、氟、氯、溴或氰基；X6选自：氢、C1~C2烷基。
本发明提供了N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺及其异构体或外消旋体具有抗癌活性，可作为制备抗癌药：
式中R1、R2选自：H、C1～C2烷基、C3~C4直链或支链烷基；n选自：0或1；Y选自：CH或N；X选自：氟、氯、溴、碘；X1选自：氢、C1~C2烷基；X2选自：氢、C1~C2烷基；X3选自：氢、C1~C2烷基、氟、氯、溴；X4选自：氢、C1~C2烷基；X5选自：三氟甲基、氟、氯、溴或氰基；X6选自：氢、C1~C2烷基。
本发明提供了(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗肺腺癌药物中的应用：
本发明提供了(R)-N-甲基-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗肺腺癌或抗宫颈癌药物中的应用：
本发明提供了(R)-N-乙基-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗肺腺癌或抗宫颈癌药物中的应用：
本发明提供了(R)-N-乙基-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗肺腺癌或抗宫颈癌药物中的应用：
本发明提供了(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗肺腺癌或抗宫颈癌药物中的应用：
本发明提供了(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗肺腺癌药物中的应用：
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
 (R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
（1）(R)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酸的制备
N,N-二甲基甲酰胺(DMF，40 mL)，(R)-2-(4-羟基苯氧)丙酸(3.64g，0.02 mol)，搅拌溶解后，分批加入碳酸钾(5.52 g，0.04 mol)，70~80 ℃搅拌1 h。滴加2,3-二氟-5-氯吡啶(2.99 g，0.02 mol)，继续搅拌7~8 h。冷却至室温，倒入冰水(250 mL)中，缓慢加入稀盐酸，调节pH4~5，过滤，水洗，干燥得白色固体的(R)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酸5.92 g，产率95%。
（2）2-氯噻唑-5-基甲胺的制备
N,N-二甲基甲酰胺 (40 mL)，邻苯二甲酰亚胺(7.35 g，0.05 mol)和氢氧化钾(2.8 g，0.05 mol)，室温搅拌，滴加2-氯-5-氯甲基噻唑(8.40 g，0.05 mol)，搅拌过夜。反应物倒入冰水(250 mL)中，过滤，水洗得白色固体。固体加入250 mL 三口瓶，加入乙醇(150 mL)。加热溶解，滴加水合肼(18 g，80%)，搅拌回流4 h，冷却，过滤，取滤液，脱溶得到黄色的油状物，倒入饱和氯化钠溶液中，乙酸乙酯萃取，干燥，脱溶得2-氯噻唑-5-基甲胺2.9 g。
（3）(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
甲苯(40 mL)，(R)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酸(1.04 g，3.3 mmol)和二氯亚砜(1.18 g，10 mmol)。反应物回流3~5 h，脱去溶剂甲苯，得到(R)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰氯。加入二氯甲烷(40 mL)，2-氯噻唑-5-基甲胺 (0.49g，3.3 mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，冰浴下搅拌 10 min，滴入三乙胺(1.0 g，10 mmol)。反应物继续搅拌 2~3 h，倒入100~200 mL冰水中，二氯甲烷萃取。有机相用水洗(100 mL×2)，无水硫酸钠干燥，脱溶。减压柱层析[薄层色谱硅胶，V(石油醚):V(乙酸乙脂) = 5:1]得到黄色固体的(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺0.36 g，收率 25%。熔点100.1~100.9 ℃，1H NMR (300MHz，CDCl3) δ：1.58(d，J=6.9 Hz，3H，CH3)，4.57 (t，J=6.3 Hz，2H，CH2)，4.69 (q，J=6.6 Hz，1H，CH)，6.91 (d，J=9.3 Hz，2H，C6H4)，7.11 (d，J=9.3 Hz，2H，C6H4)，7.38 (s，1H，Thia-H)，7.50(d，J=9.0 Hz，1H，Pyd-4H)，7.87 (s，1H，Pyd-6H)；LC-MS (Positive ion)m/z: 442.0[M+H]+。
实施例2
(R)-N-甲基-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
（1）N-甲基-(2-氯噻唑-5-基)甲胺的制备
2-氯-5-氯甲基噻唑(8.40 g，0.05 mol)，CHCl3(50 mL)，搅拌均匀后滴加甲胺水溶液(25 g，25-30%)和氢氧化钠水溶液(25 mL，10%)，加入少量相转移催化剂(四丁基溴化铵)，30 ℃反应过夜，反应毕，用稀盐酸调pH至弱碱，分液，有机相水洗两次后无水硫酸钠干燥，脱溶得6.67 g淡桔黄色液体的N-甲基-(2-氯噻唑-5-基)甲胺。
（2）(R)-N-甲基-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
按实施例1方法制得的(R)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰氯，二氯甲烷(40 mL)，N-甲基-(2-氯噻唑-5-基)甲胺 (0.54 g，3.3 mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，冰浴下搅拌 10min，滴入三乙胺(1.0 g，10 mmol)，继续搅拌 2~3 h，倒入100~200 mL冰水中，二氯甲烷萃取。有机相用水洗 (100 mL×2)，无水硫酸钠干燥，脱溶。减压柱层析[薄层色谱硅胶，V(石油醚):V(乙酸乙脂) = 5:1]得到淡黄粘液的(R)-N-甲基-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺0.73 g，收率 48 %。1H NMR (300MHz，CDCl3): 1.59 (d，J=6.6 Hz，3H，CH3)，3.12 (s，3H，CH3)，4.51 (dd，J1=15 Hz，J2=40.2 Hz，2H，CH2)，4.93 (q，J=6.9 Hz，1H，CH)，6.92 (d，J=9.0 Hz，2H，C6H4)，7.09 (d，J=9.0 Hz，2H，C6H4)，7.41 (s，1H，Thia-H)，7.49 (d，J=6.9 Hz，1H，Pyd-4H)，7.87 (s，1H，Pyd-6H)；LC-MS (Positive ion) m/z: 456.0[M+H]+。
实施例3
(R)-N-乙基-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
（1）N-乙基-(2-氯噻唑-5-基)甲胺的制备
2-氯-5-氯甲基噻唑(8.40 g，0.05 mol)，CHCl3(50 mL)，搅拌均匀后滴加乙胺水溶液(20 g，50-70%)和氢氧化钠水溶液(25 mL，10%)，加入少量相转移催化剂(四丁基溴化铵)，30 ℃反应过夜，反应毕，用稀盐酸调pH至弱碱，分液，有机相水洗两次后无水硫酸钠干燥，脱溶得7.27 g淡桔黄色液体的N-乙基-(2-氯噻唑-5-基)甲胺。
（2）(R)-N-乙基-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
按实施例2的方法制备，得到黄色固体的(R)-N-乙基-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺。熔点39.9~40.0 ℃，1H NMR (300MHz，CDCl3) δ：1.10 (t，J=7.2 Hz，3H，CH3)，1.53 (d，J=6.6 Hz，3H，CH3)，3.40 (m，1H，CH)，4.48 (m，2H，CH2)，4.88 (q，J=6.6 Hz，1H，CH)，6.84 (d，J=9.3 Hz，2H，C6H4)，6.97 (d，J=9.3 Hz，2H，C6H4)，7.33(s，1H，Thiazole-H)，7.40 (d，J=6.6 Hz，1H，Pyd-4H)，7.78 (s，1H，Pyd-6H)；LC-MS (Positive ion) m/z: 470.0[M+H]+。
实施例4
(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
 (1) 2-氯噻唑-5-基甲基羟胺的制备
N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(40 mL)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(8.15 g，0.05 mol)和氢氧化钠(3 g，0.075 mol)，室温搅拌2 h，滴加2-氯-5-氯甲基噻唑(8.40 g，0.05 mol)，室温搅拌20 h，倒入冰水(250 mL)中，过滤，水洗得白色固体，将固体加入到乙醇(150 mL)中，加热溶解后，滴加水合肼(15 g，80%)，机械搅拌回流反应4 h，冷却，过滤，取滤液，脱溶得到黄色的油状物，倒入饱和氯化钠溶液中，乙醚萃取，干燥，脱溶得2-氯噻唑-5-基甲基羟胺3.0 g，产率36.6%。
(2) (R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
按实施例1的方法制备，(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺0.55 g，收率36.1%，淡黄色粘稠固体，1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ: 1.62 (d，J=6.9 Hz，3H，CH3)，4.75 (q，J=6.9 Hz，1H，CH)，5.04 (dd，J1=12.9Hz，J2=17.7 Hz，CH2)，6.89 (d，J=9.3 Hz，2H，Ph H)，7.10(d，J=9.3 Hz，2H，Ph H)，7.43 (s，1H，thiazole H)，7.50 (dd，J1=9.0 Hz，J2=2.1 Hz，1H，Py H)，7.86 (d，J=2.1Hz，1H，Py H)，8.98 (br，1H，NH)； 13C NMR (CDCl3，75 MHz) δ: 18.70，69.40，75.20，116.33，122.68，124.90，125.14，133.92，140.10，142.23，145.12，147.56，148.65，151.20，153.76，169.72；LC-MS (Positive ion) m/z: 457.8[M+H]+。
实施例5
(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
（1）(R)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酸的制备
N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(40 mL)，(R)-2-(4-羟基苯氧)丙酸(3.64g，0.02 mol)，分批加入碳酸钾(5.52 g 0.04 mol)，70~80 ℃下搅拌1 h，逐滴加入2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(4.32 g，0.02 mol)，继续搅拌7~8 h。反应物冷却至室温，倒入冰水(250 mL）中，缓慢加入稀盐酸，调节pH4~5，乙酸乙酯萃取两次，有机相干燥，脱溶得棕色粘液的(R)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酸7.02 g，产率97%。
（2）(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
甲苯(40 mL)，(R)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酸 (1.20 g，3.3 mmol)和二氯亚砜(1.18 g，10 mmol)。反应物回流 3~5 h，脱去溶剂得到(R)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰氯。再加入二氯甲烷(40 mL)，2-氯噻唑-5-基甲胺(0.49 g，3.3 mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，冰浴下搅拌 10 min，逐滴滴入三乙胺(1.0 g，10 mmol)。反应物继续搅拌 2~3 h，倒入100~200 mL冰水中，二氯甲烷萃取。有机相用水洗(100 mL×2)，无水硫酸钠干燥，脱溶。减压柱层析[薄层色谱硅胶，V(石油醚):V(乙酸乙脂) = 5:1]得到淡黄色固体(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺0.37 g，收率 22.6 %。熔点113.9~ ℃，1H NMR (300MHz，CDCl3) δ：1.59 (d，J=6.9 Hz，3H，CH3)，4.57 (m，2H，CH2)，4.71 (q，J=6.9 Hz，1H，CH)，6.95 (d，J=9.0 Hz，2H，C6H4)，7.09 (d，J=9.0 Hz，2H，C6H4)，7.38 (s，1H，Thia-H)，7.99 (s，1H，Pyd-6H)，8.26 (s，1H，Pyd-4H)；LC-MS (Positiveion) m/z: 492.0[M+H]+。
实施例6
(R)-N-甲基-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
按实施例2方法制得淡黄色固体的(R)-N-甲基-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺。熔点42.6~54.0 ℃，1H NMR (300MHz，CDCl3) δ：1.61 (d，J=6.6 Hz，3H，CH3)，3.13 (s，3H，CH3)，4.53 (dd，J1=15 Hz，J2=33Hz，2H，CH2)，4.97 (q，J=6.6 Hz，1H，CH)，6.94 (d，J=9.0Hz，2H，C6H4)，7.07 (d，J=9.0 Hz，2H，C6H4)，7.41 (s，1H，Thia-H)，7.98 (s，1H，Pyd-6H)，7.27 (s，1H，Pyd-4H)；LC-MS(Positive ion) m/z: 506.0[M+H]+。
实施例7
(R)-N-乙基-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
按实施例2方法制得淡黄色粘稠固体的(R)-N-乙基-N-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2-(4-(3-氯- 5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺。1HNMR (300MHz，CDCl3) δ：1.18 (t，J=7.2 Hz，3H，CH3)，1.58 (d，J=7.2 Hz，3H，CH3)，3.47 (m，2H，CH2)，4.55 (s，2H，CH2)，4.95 (q，J=6.6 Hz，1H，CH)，6.95 (d，J=9.0 Hz，2H，C6H4)，7.10 (d，J=9.0 Hz，2H，C6H4)，7.41 (s，1H，Thia-H)，7.98 (s，1H，Pyd-6H)，8.27 (s，1H，Pyd-4H)；LC-MS (Positive ion) m/z: 520.0[M+H]+。
实施例8
(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
 (1) (R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
按实施例5的方法制备，(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺0.36 g，收率21.3%，白色固体，m.p. 115.6~118.0 ℃，1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ:1.63 (d，J=6.9 Hz，3H，CH3)，4.77 (q，J=6.9 Hz，1H，CH)，5.02 (dd，J1=12.9 Hz，J2=17.7 Hz，2H，CH2)，6.95 (d，J=9.0 Hz，2H，Ph H)，7.12 (d，J=9.0 Hz，1H，Py H)，7.42(s，1H，thiazole H)，7.97 (s，1H，Py H)，8.25 (s，1H，Py H)，9.10 (br，1H，NH)；13C NMR (CDCl3，75 MHz) δ:18.72，69.46，75.22，116.15，116.36，119.16，122.65，123.07，133.90，136.30，142.28，142.45，147.39，154.10，154.99，161.19，169.75；LC-MS (Positive ion) m/z: 508.0[M+H]+。
实施例9
(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
（1）(R)-2-(4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酸的制备
N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(40 mL)，(R)-2-(4-羟基苯氧)丙酸(3.64g，0.02 mol)，分批加入碳酸钾(5.41 g 0.04 mol)，70～80 ℃下搅拌1 h，逐滴加入2-氯-5-三氟甲基吡啶(3.63 g，0.02 mol)，继续搅拌5~6 h。冷却至室温，倒入冰水(250 mL)中，缓慢加入稀盐酸，调节pH4~5，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，脱溶得棕色粘液的(R)-2-(4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酸6.30 g，产率96.3%。
（2）(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
甲苯(40 mL)，(R)-2-(4-(5-氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酸 (1.09 g，3.3 mmol)和二氯亚砜(1.18 g，10 mmol)。回流 3~5h后脱去溶剂得到(R)-2-(4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰氯。再加入二氯甲烷(40 mL)，2-氯噻唑-5-基甲胺(0.49 g，3.3mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，冰浴下搅拌 10 min，逐滴滴入三乙胺(1.0 g，10 mmol)。继续搅拌 2~3 h，倒入100~200 mL冰水中，二氯甲烷萃取。有机相水洗(100 mL×2)，无水硫酸钠干燥，脱溶。减压柱层析[薄层色谱硅胶，V(石油醚):V(乙酸乙脂)= 5:1]得到淡黄色粘稠固体的(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺0.52 g，收率 34.1 %。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ：1.61 (d，J=6.9 Hz，3H，CH3)，4.56~4.59 (m，2H，CH2)，4.72 (q，J=6.9 Hz，1H，CH)，6.90~7.10 (m，6H，C6H4，NH，Py H)，7.37 (s，1H，Thiazole H)，7.92 (dd，J1=8.7 Hz，J2=2.4 Hz，1H，Py H)，8.43 (d，J=3.6 Hz，1H，Py H)；LC-MS (Positive ion) m/z: 457.8[M+H]+。
实施例10
(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)-2-(4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
按实施例9的方法制备，(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)-2-(4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺0.49 g，收率31.1%，白色固体，m.p. 104.8~105.3 ℃，1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ: 1.63(d，J=6.9 Hz，3H，CH3)，4.77 (q，J=6.9 Hz，1H，CH)，4.03 (dd，J1=12.3 Hz，J2=18.9 Hz，2H，CH2)，6.94 (d，J=9.0 Hz，2H，Ph H)，7.05(d，J=8.7 Hz，1H，Py H)，7.10 (d，J=9.0 Hz，2H，Ph H)，7.43 (s，1H，thiazole H)，7.90 (d，J=8.7 Hz，1H，Py H)，8.42 (s，1H，Py H)，8.95 (brs，1H，NH)；13C NMR (CDCl3，75 MHz) δ: 18.75，69.46，75.25，111.31，116.46，121.32，121.76，122.95，133.92，136.75，142.31，145.28，147.81，153.87，153.98，165.80，169.75；LC-MS (Positive ion) m/z:473.9[M+H]+。
实施例11
(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
（1）(R)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙酸的制备
N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(40 mL)，(R)-2-(4-羟基苯氧)丙酸(3.64g，0.02 mol)，分批加入碳酸钾(5.41 g，0.04 mol)，70~80 ℃下搅拌1 h，逐滴加入3,4-二氟苯腈的DMF溶液(2.78 g，0.02 mol)，继续搅拌反应5~6 h。冷却至室温，倒入冰水(250 mL)中，缓慢加入稀盐酸，调节至pH4~5，过滤，水洗，干燥得灰色固体的(R)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙酸5.20 g，产率86.4%。
（2）(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
甲苯(40 mL)，(R)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙酸(1.01g，3.3 mmol)和二氯亚砜(1.18 g，10 mmol)。回流 5 h后脱去溶剂得到(R)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙酰氯。再加入二氯甲烷(40 mL)，2-氯噻唑-5-基甲胺(0.49 g，3.3 mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，冰浴下搅拌 10 min，逐滴滴入三乙胺(1.0 g，10 mmol)。继续搅拌 2~3 h，倒入100~200 mL冰水中，二氯甲烷萃取。有机相水洗(100 mL×2)，无水硫酸钠干燥，脱溶。减压柱层析[薄层色谱硅胶，V(石油醚):V(乙酸乙脂) = 3:1]得到白色固体的(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙酰胺0.86 g，收率 59.7 %。熔点95.2~96.6 ℃，1H NMR (300MHz，CDCl3) δ：1.60 (d，J=6.6Hz，3H，CH3)，4.40-4.58 (m，2H，CH2)，4.69 (q，J=6.6 Hz，1H，CH)，6.86-6.93 (m，3H，C6H4，NH)，7.00 (d，J=9.3 Hz，2H，C6H4)，7.27 (s，1H，Thiazole H)，7.35~7.49 (m，3H，C6H4)；LC-MS (Positive ion) m/z: 432.0[M+H]+。
实施例12
(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
按实施例11的方法制备，(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙酰胺0.60 g，收率40.3%，白色固体，m.p. 128.5~129.1 ℃，1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ: 1.63 (d，J=6.9 Hz，3H，CH3)，4.75 (q，J=6.9 Hz，1H，CH)，5.05(s，2H，CH2)，6.90~7.05 (m，5H，Ph H )，7.35~7.49 (m，3H，Ph H + thiazole H)，8.97 (br，1H，NH)；13C NMR (CDCl3，75 MHz) δ: 18.64，69.25，75.17，106.35，116.91，117.46，118.92，120.47，120.75，121.02，129.33，133.92，142.19，149.34，150.73，153.73，154.07，169.56；LC-MS (Positive ion) m/z: 447.8[M+H]+。
实施例13
N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的抗肿瘤活性
1. 抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑；3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒（formazon），而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2. 抗肿瘤活性实验
试 样：I所示的N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺及其异构体或外消旋体：
I
式中R1、R2选自：H、C1～C1烷基、C3~C4直链或支链烷基；n选自：0或1；Y选自：CH或N；X选自：氟、氯、溴、碘；X1选自：氢、C1~C2烷基；X2选自：氢、C1~C2烷基；X3选自：氢、C1~C2烷基、氟、氯、溴；X4选自：氢、C1~C2烷基；X5选自：三氟甲基、氟、氯、溴或氰基；X6选自：氢、C1~C2烷基。
细胞系：宫颈癌细胞系Hela和肺腺癌细胞系A549（中南大学湘雅医学院细胞库提供）。
试 剂：噻唑蓝（MTT）、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素（美国英杰生命技术公司）；胰酶（美国AMRESCO公司）；96孔培养板（美国英杰生命技术公司）；二甲基亚砜（美国Sigma公司）。
仪 器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱（上海力申科学仪器有限公司）；XSP-15C型倒置显微镜（上海长方光学仪器有限公司）；Multiskan MK3型酶标仪（美国Thermo公司）；超纯水制备仪（美国Milli-Q公司）。
实验操作：试样对于癌细胞的测试。一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度（1.000 μmol/mL、0.300 μmol/mL、0.100 μmol/mL、0.030 μmol/mL和0.010 μmol/mL），每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570 nm。
3. 抗肿瘤活性评价
1) 细胞抑制率计算：
2)  IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺优秀化合物对癌细胞的IC50见表2~3。
表2  N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺对肺腺癌细胞A549的抑制活性
表3  N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺对宫颈癌细胞Hela的抑制活性
活性测试结果显示，N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺对癌细胞具有良好的抑制活性，可用于制备抗癌药物。

Claims (8)

1.化学结构式Ⅰ所示N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺：
式中R1、R2选自：H、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；n选自：0或1；Y选自：CH或N；X选自：氟、氯、溴、碘；X1选自：氢、C1～C2烷基；X2选自：氢、C1～C2烷基；X3选自：氢、C1～C2烷基、氟、氯、溴；X4选自：氢、C1～C2烷基；X5选自：三氟甲基、氟、氯、溴或氰基；X6选自：氢、C1～C2烷基。
2.权利要求1所述的N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺在制备抗肺腺癌或宫颈癌药物中的应用。
3.(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗肺腺癌药物中的应用。
4.(R)-N-甲基-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗肺腺癌或抗宫颈癌药物中的应用。
5.(R)-N-乙基-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗肺腺癌或抗宫颈癌药物中的应用。
6.(R)-N-乙基-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗宫颈癌药物中的应用。
7.(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗肺腺癌或抗宫颈癌药物中的应用。
8.(R)-N-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-(4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗肺腺癌药物中的应用。
CN201310437111.4A 2013-09-24 2013-09-24 N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的医药用途 Expired - Fee Related CN103497183B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310437111.4A CN103497183B (zh) 2013-09-24 2013-09-24 N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的医药用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310437111.4A CN103497183B (zh) 2013-09-24 2013-09-24 N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的医药用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103497183A CN103497183A (zh) 2014-01-08
CN103497183B true CN103497183B (zh) 2015-05-13

Family

ID=49862470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310437111.4A Expired - Fee Related CN103497183B (zh) 2013-09-24 2013-09-24 N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的医药用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103497183B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104277033B (zh) * 2013-07-02 2017-03-08 湖南化工研究院 N‑(芳基烷基)芳氧苯氧羧酸酰胺类化合物及其制备方法与应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010001365A1 (en) * 2008-07-04 2010-01-07 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Nitrogen heterocycle derivatives as proteasome modulators
WO2011109767A2 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 University Of Notre Dame Du Lac Gelatinase inhibitors and prodrugs
CN103086921A (zh) * 2013-02-01 2013-05-08 湖南大学 2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺及其应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010001365A1 (en) * 2008-07-04 2010-01-07 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Nitrogen heterocycle derivatives as proteasome modulators
WO2011109767A2 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 University Of Notre Dame Du Lac Gelatinase inhibitors and prodrugs
CN103086921A (zh) * 2013-02-01 2013-05-08 湖南大学 2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺及其应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Masaki Hashimoto,等.Synthesis and herbicidal activity of pyridinyloxyphenoxypropionamides.《Bioscience Biotechnology and Biochemistry》.1992,第56卷(第9期),第1448-1450页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103497183A (zh) 2014-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103333132B (zh) N-（4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基）酰胺及其制备方法与应用
CN103664927B (zh) N-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]芳酰胺及其制备方法与应用
CN103086921B (zh) 2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺及其应用
CN103467368B (zh) N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的医药用途
CN105566215A (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
CN103497183B (zh) N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的医药用途
CN103086985A (zh) 2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺及其应用
CN103086995B (zh) 2-[4-（苯并噁唑-2-基氧基）苯氧基]烷酰胺及其应用
CN103450181B (zh) 2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺的医药用途
CN103450180B (zh) 2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺的医药用途
CN102603726B (zh) 具有除草活性的5-（2-芳氨基噻唑-4-基）呋喃酚醚类化合物及其制备方法
CN102070565B (zh) 4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1,3-噻嗪及其制备方法与应用
CN104292219B (zh) 1-(苯并呋喃-5-基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)酮肟杂环甲醚及其作为抗癌药的应用
CN103601697B (zh) 4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑及其制备方法与应用
CN105085385B (zh) 2‑[4‑(吡啶‑2‑氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺的医药用途
CN105085386B (zh) 2‑(4‑苯氧基苯氧基)脂肪酰吡啶胺的医药用途
CN105085480B (zh) 2‑[4‑（喹喔啉‑2‑氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺的医药用途
CN105085506B (zh) 2‑[4‑(苯并噁唑‑2‑氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺的医药用途
CN102942535B (zh) 4-叔丁基-5-（2-硝乙基）-2-氨基噻唑及其制备方法与应用
CN104327055A (zh) 1-(苯并呋喃-5-基)-2-(1,2,4-三唑-1-基)酮肟醚酰胺及其制备方法与应用
CN111116464B (zh) (e)-4-(吡啶甲酰基亚肼基)-n-苯基苯甲酰胺类抗肿瘤化合物
CN105017174A (zh) N-（4-烷基-5-苄基噻唑-2-基）烯酰胺及其制备方法与应用
CN106699682A (zh) N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)氨基烷酰胺及其制备方法与应用
CN106467499A (zh) N-（4-烷基-5-苄基噻唑-2-基）苯烷酰胺及其作为抗癌药的应用
CN104628716A (zh) N-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]月桂酰胺及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150513

Termination date: 20170924