CN103601697B - 4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑及其制备方法与应用 - Google Patents

4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学结构式I或Ⅱ所示的4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑或其盐：<CNIPR:IMG <CNIPR:IMG file="DDA0000413080950000011.GIF" wi="115" he="36" img-format="tif"式中Y1选自：H、甲基、乙基、氟、氯或溴；Y2、Y4选自：H、甲基或乙基；Y3选自：氟、氯或溴；R选自：C1～C2烷基，C3～C17直链烷基或支链烷基；C1～C2氯代烷基，C3～C5氯代直链烷基或氯代支链烷基。4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-氨基噻唑经酰化制得4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑；4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑及其盐在制备抗癌药物中的应用。

Description

4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及新化合物的制备方法与应用，具体是4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑的合成与作为制备抗癌药的应用。
背景技术
5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑氢溴酸盐是重要的医药中间体：5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑与芳香醛反应得到的化合物具有生物活性，作为COX-2抑制剂在制药中应用[湖南大学学报自然科学版，2009，36（2），70-74；中国发明专利，CN 101492426]。中国发明专利（CN1018445026，CN101781269）描述了5-（4-氯苯甲基）-4-叔丁基噻唑衍生物和4-叔丁基-2-（硝基苄亚氨基）噻唑的制备及其作为制备抗肿瘤药物的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供化学结构式I或Ⅱ所示的4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑或其盐：
式中Y1选自：H、甲基、乙基、氟、氯或溴；Y2、Y4选自：H、甲基或乙基；Y3选自：氟、氯或溴；R选自：C1～C2烷基，C3～C17直链烷基或支链烷基；C1～C2氯代烷基，C3～C5氯代直链烷基或氯代支链烷基；R1、R5选自：H、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯或溴；R2、R4选自：H、甲基、乙基、硝基或三氟甲基；R3选自：H、甲基、乙基、硝基、氟、氯或溴；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。式I所示的4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑是4-叔丁基-5-（1-苯基-2-硝基乙基）-2-脂肪酰氨基噻唑；式Ⅱ所示的4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑是4-叔丁基-5-（1-苯基-2-硝基乙基）-2-苯甲酰氨基噻唑。
本发明的目的在于提供了4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑选自下列化合物：
本发明的目的在于提供4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑的制备方法，其特征在于其特征在于4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-氨基噻唑经酰化制得4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑；制备反应如下：
反应式中Y1选自：H、甲基、乙基、氟、氯或溴；Y2、Y4选自：H、甲基或乙基；Y3选自：氟、氯或溴；R选自：C1～C2烷基，C3～C17直链烷基或支链烷基；C1～C2氯代烷基，C3～C5氯代直链烷基或氯代支链烷基；R1、R5选自：H、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯或溴；R2、R4选自：H、甲基、乙基、硝基或三氟甲基；R3选自：H、甲基、乙基、硝基、氟、氯或溴。
本发明的目的在于提供4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑或其盐在制备抗癌药中的应用。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明首次制备了4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑，并发现其具有抗癌活性。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑的制备
（1）5-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-6-硝基-3-己酮的制备
0.12mol4,4-二甲基-1-（4-氯苯基）-1-烯基-3-戊酮、150mL甲醇、0.60mol硝基甲烷和0.30mol二乙胺，加热回流19.5h。旋蒸溶剂，稀HCl调pH至中性，300mL二氯甲烷稀释，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸镁干燥，静置，过滤，旋蒸二氯甲烷，得粗产物，少量石油醚/乙醇混合溶剂洗涤，干燥，得5-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-6-硝基-3-己酮，收率54.9%，m.p.68～70℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.08(s，9H，3×CH3)，2.89(dd，J=17.6Hz，J=7.2Hz，1H，CH2)，2.98(dd，J=17.6Hz，J=7.2Hz，1H，CH2)，4.02～4.05(m，H，CH)，4.60(dd，J=12.0Hz，J=7.2Hz，1H，O2NCH2)，4.68(dd，J=12.0Hz，J=7.2Hz，1H，O2NCH2)，7.17(d，J=8.0Hz，2H，C6H42，6-H)，7.30(d，J=8.0Hz，2H，C6H43，5-H)。
（2）4-溴-5-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-6-硝基-3-己酮的制备
0.01mol5-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-6-硝基-3-己酮、15mL三氯甲烷和3滴丙酮，加热回流之后停止加热，滴加0.012mol溶于5mL三氯甲烷的溴素，保持反应液呈微红色，反应1.0h。冷却，旋蒸溶剂，乙醇重结晶，得4-溴-5-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-6-硝基-3-己酮，收率86.3%，m.p.117～119℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：0.94(s，9H，3×CH3)，4.22～4.29(m，1H，CH)，4.76～4.89(m，2H，CH2NO2)，5.22(dd，J=13.6Hz，J=4.8Hz，1H，CHBr)，7.15(d，J=8.4Hz，2H，C6H42，6-H)，7.29(d，J=8.4Hz，2H，C6H43，5-H)。
（3）4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑及其氢溴酸盐的制备
5.0mmol4-溴-5-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-6-硝基-3-己酮、5.0mmol硫脲和50mL乙醇，搅拌回流19.5h，冷却至室温，旋蒸溶剂，冷却析出白色固体，过滤，滤饼少量乙醇洗涤，干燥，得4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑氢溴酸盐，收率82.3%，m.p.179～182℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ：1.37(s，9H，3×CH3)，5.21～5.24(m，1H，CH)，5.40～5.48(m，2H，CH2)，7.49(s，4H，C6H4)，8.64(br，2H，NH2）。
4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑氢溴酸盐经氢氧化钠溶液处理得到4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑。m.p.48～51℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ：1.30(s，9H，3×CH3)，4.96～5.02(m，1H，CH)，5.26～5.41(m，2H，CH2)，6.94(br，2H，NH2)，7.42(s，4H，C6H4)。
实施例2
4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-乙酰氨基噻唑的制备
0.8mmol4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑氢溴酸盐、3mL乙酸酐，搅拌溶解，60℃反应，TLC监测反应。反应完成后，搅拌下，将反应液倒入冰水中，析出白色固体，过滤，干燥，得4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-乙酰氨基噻唑，收率64.9%，m.p.192～194℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ：1.35(s，9H，3×CH3)，2.09(s，3H，COCH3)，5.09(dd，J=14.0Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，5.36(dd，J=14.0Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，5.53(t，J=8.0Hz，1H，CH)，7.43(s，4H，C6H4Cl)，11.96(br，1H，NHCO）。
实施例3
4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-丙酰氨基噻唑的制备
0.8mmol4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑氢溴酸盐、3mL丙酸酐，搅拌溶解，60℃反应，TLC监测反应。反应完成后，加入30mL水，2×30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，静置，过滤，旋蒸溶剂，过柱，得4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-丙酰氨基噻唑，收率42.8%，m.p.146～148℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.25(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.38(s，9H，3×CH3)，2.46(q，J=7.2Hz，2H，CH2)，4.80(dd，J=13.6Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，4.93(dd，J=13.6Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，5.61(t，J=8.0Hz，1H，CH)，7.27(d，J=8.8Hz，2H，C6H4Cl2,6-H)，7.32(d，J=8.8Hz，2H，C6H4Cl3,5-H)，8.78(br，1H，NHCO）。
实施例4
4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氯乙酰氨基噻唑的制备
1.2mmol4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑氢溴酸盐、20mL四氢呋喃，搅拌溶解，加入0.4mL吡啶，冰浴下滴加0.4mL氯乙酰氯（溶于10mL四氢呋喃），约30min滴完，转为室温反应，TLC监测反应。反应完成后，析出白色固体，过滤，水洗，干燥，得4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氯乙酰氨基噻唑，收率19.8%，m.p.145～147℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.40(s，9H，3×CH3)，4.25(s，2H，CH2)，4.81(dd，J=13.2Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，4.94(dd，J=13.6Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，5.63(t，J=8.0Hz，1H，CH)，7.27(d，J=8.8Hz，2H，C6H4Cl2,6-H)，7.32(d，J=8.8Hz，2H，C6H4Cl3,5-H)，9.45(br，1H，NHCO）。
实施例5
4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(3,5-二硝基苯甲酰氨基)噻唑的制备
0.75mmol4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑氢溴酸盐、1.0mmol3，5-二硝基苯甲酸和40mL二氯甲烷，室温搅拌，加入0.125mmol4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5h，加入1.0mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(3,5-二硝基苯甲酰氨基)噻唑，收率31.6%，m.p.160～163℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.50(s，9H，3×CH3)，4.88(dd，J=13.6Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，4.98(dd，J=13.6Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，5.60(t，J=8.0Hz，1H，CH)，7.30(d，J=8.4Hz，2H，C6H42,6-H)，7.38(d，J=8.4Hz，2H，C6H43,5-H)，9.22(s，1H，C6H34-H)，9.29(s，2H，C6H32,6-H）。
实施例6
4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氨基]噻唑的制备
0.75mmol4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑氢溴酸盐、1.0mmol3，5-二三氟甲基苯甲酸和40mL二氯甲烷，室温搅拌，加入0.125mmol4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5h，加入1.0mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氨基]噻唑，收率20.8%，m.p.94～97℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.45(s，9H，3×CH3)，4.86(dd，J=13.2Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，4.98(dd，J=13.2Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，5.64(t，J=8.0Hz，1H，CH)，7.30(d，J=8.8Hz，2H，C6H42,6-H)，7.36(d，J=8.8Hz，2H，C6H43,5-H)，8.10(s，1H，C6H34-H)，8.46(s，2H，C6H32,6-H）。
实施例7
4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-[2-(三氟甲基)苯甲酰氨基]噻唑的制备
0.75mmol4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑氢溴酸盐、1.0mmol邻三氟甲基苯甲酸和40mL二氯甲烷，室温搅拌，加入0.125mmol4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5h，加入1.0mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-[2-(三氟甲基)苯甲酰氨基]噻唑，收率23.5%，m.p.105～108℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.32(s，9H，3×CH3)，4.97(dd，J=13.6Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，5.22(dd，J=13.6Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，5.64(t，J=8.0Hz，1H，CH)，7.40～7.45(m，5H，C6H4Cl，C6H4CF35-H)，7.55～7.62(m，3H，C6H4CF33,4,6-H）。
实施例8
4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(2，6-二氟苯甲酰氨基)噻唑的制备
0.75mmol4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑氢溴酸盐、1.0mmol2，6-二氟苯甲酸和40mL二氯甲烷，室温搅拌，加入0.125mmol4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5h，加入1.0mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(2，6-二氟苯甲酰氨基)噻唑，收率45.1%，m.p.88～91℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.40(s，9H，3×CH3)，4.83(dd，J=13.2Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，4.97(dd，J=13.2Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，5.64(t，J=8.0Hz，1H，CH)，7.04(t，J=8.4Hz，2H，C6H33,5-H)，7.30(d，J=8.8Hz，2H，C6H42,6-H)，7.34(d，J=8.8Hz，2H，C6H43,5-H)，7.48～7.54(m，1H，C6H34-H）。
实施例9
4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(4-硝基苯甲酰氨基)噻唑的制备
0.75mmol4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑氢溴酸盐、1.0mmol对硝基苯甲酸和40mL二氯甲烷，室温搅拌，加入0.125mmol4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5h，加入1.0mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(4-硝基苯甲酰氨基)噻唑，收率41.8%，m.p.131～133℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.44(s，9H，3×CH3)，4.86(dd，J=13.2Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，4.98(dd，J=13.2Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，5.65(t，J=8.0Hz，1H，CH)，7.30(d，J=8.8Hz，2H，C6H4Cl2,6-H)，7.35(d，J=8.8Hz，2H，C6H4Cl3,5-H)，8.16(d，J=8.8Hz，2H，C6H4NO22,6-H)，8.39(d，J=8.8Hz，2H，C6H4NO23,5-H）。
实施例10
4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(2-甲基-3-硝基苯甲酰氨基)噻唑的制备
0.75mmol4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑氢溴酸盐、1.0mmol2-甲基3-硝基苯甲酸和40mL二氯甲烷，室温搅拌，加入0.125mmol4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5h，加入1.0mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(2-甲基-3-硝基苯甲酰氨基)噻唑，收率28.7%，m.p.84～87℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.42(s，9H，3×CH3)，2.61(s，3H，CH3)，4.85(dd，J=13.2Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，4.98(dd，J=13.2Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，5.66(t，J=8.0Hz，1H，CH)，7.31(d，J=8.8Hz，2H，C6H42,6-H)，7.36(d，J=8.8Hz，2H，C6H43,5-H)，7.47(t，J=8.0Hz，1H，C6H35-H)，7.74(d，J=8.0Hz，1H，C6H36-H)，7.95(d，J=8.0Hz，1H，C6H34-H)，9.11(br，1H，NHCO）。
实施例11
4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)噻唑的制备
0.75mmol4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑氢溴酸盐、1.0mmol邻甲氧基苯甲酸和40mL二氯甲烷，室温搅拌，加入0.125mmol4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5h，加入1.0mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)噻唑，收率20.3%，m.p.73～76℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.43(s，9H，3×CH3)，4.11(s，3H，OCH3)，4.84(dd，J=13.2Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，4.97(dd，J=13.2Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，5.63(t，J=8.0Hz，1H，CH)，7.06(d，J=8.0Hz，1H，C6H4OCH33-H)，7.13(t，J=8.0Hz，1H，C6H4OCH35-H)，7.32(s，4H，C6H4Cl)，7.56(t，J=8.0Hz，1H，C6H4OCH34-H)，8.26(d，J=8.0Hz，1H，C6H4OCH36-H)，10.91(br，1H，NHCO）。
实施例12
4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(4-氯苯甲酰氨基)噻唑的制备
0.75mmol4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑氢溴酸盐、1.0mmol对氯苯甲酸和40mL二氯甲烷，室温搅拌，加入0.125mmol4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5h，加入1.0mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(4-氯苯甲酰氨基)噻唑，收率17.6%，m.p.115～119℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.44(s，9H，3×CH3)，4.85(dd，J=13.2Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，4.97(dd，J=13.2Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，5.65(t，J=8.0Hz，1H，CH)，7.29(d，J=8.4Hz，2H，C6H4Cl2,6-H)，7.34(d，J=8.4Hz，2H，C6H4Cl3,5-H)，7.50(d，J=8.0Hz，2H，NHCOC6H4Cl3,5-H)，7.94(d，J=8.0Hz，2H，NHCOC6H4Cl2,6-H）。
实施例13
4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(2，6-二氯苯甲酰氨基)噻唑的制备
0.75mmol4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑氢溴酸盐、1.0mmol2，6-二氯苯甲酸和40mL二氯甲烷，室温搅拌，加入0.125mmol4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5h，加入1.0mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(2，6-二氯苯甲酰氨基)噻唑，收率46.9%，m.p.101～104℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.41(s，9H，3×CH3)，4.84(dd，J=13.2Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，4.99(dd，J=13.2Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，5.64(t，J=8.0Hz，1H，CH)，7.26～7.38(m，7H，C6H4，C6H3)，9.06(br，1H，NHCO）。
实施例14
4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(2-氯苯甲酰氨基)噻唑的制备
0.75mmol4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑氢溴酸盐、1.0mmol邻氯苯甲酸和40mL二氯甲烷，室温搅拌，加入0.125mmol4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5h，加入1.0mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(2-氯苯甲酰氨基)噻唑，收率25.1%，m.p.95～98℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.40(s，9H，3×CH3)，4.84(dd，J=13.2Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，4.97(dd，J=13.2Hz，J=8.0Hz，1H，CH2NO2)，5.64(t，J=8.0Hz，1H，CH)，7.30～7.35(m，4H，C6H4Cl)，7.40～7.42(m，1H，NHCOC6H4Cl6-H)，7.47～7.49(m，2H，NHCOC6H4Cl4,5-H)，7.82(d，J=7.6Hz，1H，NHCOC6H4Cl3-H)，9.51(br，1H，NHCO）。
实施例15
4-叔丁基-5-[1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑的制备
（1）5-（2，4-二氯苯基）-2，2-二甲基-6-硝基-3-己酮的制备
0.01mol4,4-二甲基-1-（2，4-二氯苯基）-1-烯基-3-戊酮和20mL乙醇，搅拌下加入0.05mol硝基甲烷及0.001mol碳酸钾，加热回流4.5h。冷却，20mL水，置于冰箱中放置过夜，析出白色固体，过滤，干燥，得5-（2，4-二氯苯基）-2，2-二甲基-6-硝基-3-己酮，收率88.1%，m.p.84～86℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.12(s，9H，3×CH3)，3.03～3.06(m，2H，CH2)，4.42～4.43(m，1H，CH)，4.75(d，J=6.0Hz，2H，CH2NO2)，7.15(d，J=8.4Hz，1H，C6H36-H)，7.22(dd，J=8.4Hz，J=2.0Hz，1H，C6H35-H)，7.42(d，J=2.0Hz，1H，C6H33-H)。
（2）4-溴-5-（2，4-二氯苯基）-2，2-二甲基-6-硝基-3-己酮的制备
0.01mol5-（2，4-二氯苯基）-2，2-二甲基-6-硝基-3-己酮、15mL三氯甲烷和3滴丙酮，加热回流之后停止加热，滴加0.012mol溶于5mL三氯甲烷的溴素，保持反应液呈微红色，1.0h后停止反应。冷却，旋蒸溶剂，过柱，得4-溴-5-（2，4-二氯苯基）-2，2-二甲基-6-硝基-3-己酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.11(s，9H，3×CH3)，4.53～4.58(m，1H，CH)，5.11～5.16(m，2H，CH2)，5.30(dd，J=13.6Hz，J=4.4Hz，1H，CHBr)，7.23～7.26(m，2H，C6H35，6-H)，7.41(s，1H，C6H33-H)。
（3）4-叔丁基-5-[1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑的制备
10.0mmol4-溴-5-（2，4-二氯苯基）-2，2-二甲基-6-硝基-3-己酮、11.0mmol硫脲和50mL乙醇，搅拌，加热回流，反应19h，冷却至室温，旋蒸溶剂，过柱得4-叔丁基-5-[1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑，收率25.1%，m.p.165～167℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.29(s，9H，3×CH3)，4.55(dd，J=13.6Hz，J=9.6Hz，1H，CH2NO2)，4.86(dd，J=13.6Hz，J=9.6Hz，1H，CH2NO2)，5.13(br，2H，NH2)，5.88(t，J=9.6Hz，1H，CH)，7.25(dd，J=8.4Hz，J=2.0Hz，1H，C6H35-H)，7.34(d，J=8.4Hz，1H，C6H36-H)，7.45(d，J=2.0Hz，1H，C6H33-H）。
实施例16
4-叔丁基-5-[1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(3，5-二硝基苯甲酰氨基)噻唑的制备
0.75mmol4-叔丁基-5-[1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑、1.0mmol3，5-二硝基苯甲酸和40mL二氯甲烷，室温搅拌，加入0.125mmol4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5h，加入1.0mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得4-叔丁基-5-[1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(3，5-二硝基苯甲酰氨基)噻唑，收率13.2%，m.p.138～140℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.42(s，9H，3×CH3)，4.78(dd，J=14.0Hz，J=10.0Hz，1H，CH2NO2)，4.93(dd，J=14.0Hz，J=6.0Hz，1H，CH2NO2)，5.60(q，J=10.0Hz，J=6.0Hz，1H，CH)，7.29(dd，J=8.4Hz，J=2.4Hz，1H，C6H35-H)，7.38(d，J=8.4Hz，1H，C6H36-H)，7.50(d，J=2.4Hz，1H，C6H33-H)，9.21(t，J=2.4Hz，1H，NHCOC6H34-H)，9.27(d，J=2.4Hz，2H，NHCOC6H32，6-H）。
实施例17
4-叔丁基-5-[1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基乙基]-2-[2-(三氟甲基)苯甲酰氨基]噻唑的制备
0.75mmol4-叔丁基-5-[1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑、1.0mmol邻三氟甲基苯甲酸和40mL二氯甲烷，室温搅拌，加入0.125mmol4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5h，加入1.0mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得4-叔丁基-5-[1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基乙基]-2-[2-(三氟甲基)苯甲酰氨基]噻唑，收率8.3%，m.p.91～93℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.36(s，9H，3×CH3)，4.75(dd，J=14.0Hz，J=9.2Hz，1H，CH2NO2)，4.94(dd，J=14.0Hz，J=6.4Hz，1H，CH2NO2)，5.60(q，J=9.2Hz，J=6.4Hz，1H，CH)，7.29(dd，J=8.4Hz，J=2.0Hz，1H，C6H35-H)，7.39(d，J=8.4Hz，1H，C6H36-H)，7.48(d，J=2.0Hz，1H，C6H33-H)，7.65～7.70(m，4H，C6H4）。
实施例18
4-叔丁基-5-[1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(2，6-二氟苯甲酰氨基)噻唑的制备
0.75mmol4-叔丁基-5-[1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑、1.0mmol2，6-二氟苯甲酸和40mL二氯甲烷，室温搅拌，加入0.125mmol4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5h，加入1.0mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得4-叔丁基-5-[1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(2，6-二氟苯甲酰氨基)噻唑，收率9.5%，m.p.92～94℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.34(s，9H，3×CH3)，4.74(dd，J=14.0Hz，J=9.2Hz，1H，CH2NO2)，4.93(dd，J=14.0Hz，J=6.4Hz，1H，CH2NO2)，5.64(q，J=9.2Hz，J=6.4Hz，1H，CH)，7.25～7.28(m，1H，C6H35-H)，7.38(d，J=8.8Hz，1H，C6H36-H)，7.46(d，J=2.0Hz，1H，C6H33-H)，7.03～7.07(m，2H，NHCOC6H33，5-H)，7.49～7.53(m，1H，NHCOC6H34-H)，9.33(br，1H，NHCO）。
实施例19
4-叔丁基-5-[1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(4-硝基苯甲酰氨基)噻唑的制备
0.75mmol4-叔丁基-5-[1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基乙基]-2-氨基噻唑、1.0mmol对硝基苯甲酸和40mL二氯甲烷，室温搅拌，加入0.125mmol4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5h，加入1.0mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得4-叔丁基-5-[1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基乙基]-2-(4-硝基苯甲酰氨基)噻唑，收率5.5%，m.p.141～143℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.35(s，9H，3×CH3)，4.75(dd，J=13.6Hz，J=9.6Hz，1H，CH2NO2)，4.94(dd，J=13.6Hz，J=6.0Hz，1H，CH2NO2)，6.02(q，J=9.6Hz，J=6.0Hz，1H，CH)，7.26(dd，J=8.8Hz，J=2.0Hz，1H，C6H35-H)，7.36(d，J=8.8Hz，1H，C6H36-H)，7.48(d，J=2.0Hz，1H，C6H33-H)，8.15(d，J=8.4Hz，2H，C6H42,6-H)，8.38(d，J=8.4Hz，2H，C6H43,5-H)，9.84(br，1H，NHCO）。
实施例20
4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-酰氨基噻唑的抗肿瘤活性
1.抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑；3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒（formazon），而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2.抗肿瘤活性实验
试样：4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑。
细胞系：宫颈癌细胞系Hela；肺腺癌细胞系A549和肝癌细胞系Bel7402（中南大学湘雅医学院细胞库提供）。
试剂：噻唑蓝（MTT）、RPMI1640培养液、新生牛血清、抗生素（美国英杰生命技术公司）；胰酶（美国AMRESCO公司）；96孔培养板（美国英杰生命技术公司）；二甲基亚砜（美国Sigma公司）。
仪器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱（上海力申科学仪器有限公司）；XSP-15C型倒置显微镜（上海长方光学仪器有限公司）；Multiskan MK3型酶标仪（美国Thermo公司）；超纯水制备仪（美国Milli-Q公司）。
实验操作：试样对于Hela细胞、A549细胞和Bel7402细胞的测试。每种细胞的实验操作过程相同，一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度（0.010μmol/mL、0.030μmol/mL、0.100μmol/mL、0.300μmol/mL和1.000μmol/mL），每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570nm。
3.抗肿瘤活性评价
1)细胞抑制率计算：
2)IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。优选化合物对于Hela细胞、A549细胞和Bel7402细胞的IC50见表1～3。
表14-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑对Hela细胞的抑制活性(μmol/mL)
表24-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑对A549细胞的抑制活性(μmol/mL)
表34-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑或其盐对Bel7402细胞的抑制活性(μmol/mL)
活性测试结果显示，4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑对于宫颈癌细胞（Hela细胞）、人肺腺癌细胞（A549细胞）和人肝癌细胞（Bel7402细胞）具有良好的抑制活性，可用于开发制备抗肿瘤药物。

Claims (6)

1.化学结构式I所示的4-叔丁基-5-(2-硝基乙基)-2-酰氨基噻唑或其盐：
式中Y1、Y2、Y4选自：氢；Y3选自：氯；R选自：C1～C2烷基；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
2.化学结构式Ⅱ所示的4-叔丁基-5-(2-硝基乙基)-2-酰氨基噻唑或其盐：
式中Y1、Y3选自：氯；Y2、Y4选自：氢；R1、R5选自：氟；R2、R3、R4选自：氢；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
3.权利要求1所述的4-叔丁基-5-(2-硝基乙基)-2-酰氨基噻唑的制备方法，其特征在于4-叔丁基-5-(2-硝基乙基)-2-氨基噻唑经酰化制得4-叔丁基-5-(2-硝基乙基)-2-酰氨基噻唑；制备反应如下：
式中Y1～Y4、R的定义如权利要求1所述。
4.权利要求2所述的4-叔丁基-5-(2-硝基乙基)-2-酰氨基噻唑的制备方法，其特征在于4-叔丁基-5-(2-硝基乙基)-2-氨基噻唑经酰化制得4-叔丁基-5-(2-硝基乙基)-2-酰氨基噻唑；制备反应如下：
式中Y1～Y4、R1～R5的定义如权利要求2所述。
5.权利要求1所述的4-叔丁基-5-(2-硝基乙基)-2-酰氨基噻唑或其盐在制备抗人肺腺癌细胞药物中的应用。
6.权利要求2所述的4-叔丁基-5-(2-硝基乙基)-2-酰氨基噻唑或其盐在制备抗人宫颈癌细胞或人肺腺癌细胞药物中的应用。
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