CN105078977B - 5‑（2‑硝基乙基）噻唑衍生物作为抗癌药的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学结构式Ⅰ所示5‑（2‑硝基乙基）噻唑衍生物或其盐在制备抗人乳腺癌细胞（MCF‑7细胞）或抗慢性粒细胞性白血病细胞株K562药物中的应用：I式中R选自：C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；Y选自：氟、氯、溴或碘；n选自：0、1、2、3或4；m选自：1或2；X选自氟、氯、溴或碘；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的新用途，具体是5-（2-硝基乙基）噻唑衍生物作为制备抗癌药的应用。
背景技术
达沙替尼（Dasatinib）是百时美施贵宝公司研发的一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，商品名为施达赛（Sprycel）。2006年6月，美国FDA批准达沙替尼用于对既往治疗失败或不耐受的成人慢性粒细胞白血病（CML）的所有病期（慢性期、加速器、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期）患者，同时还用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴性白血病成人患者（Ph+All）。 它是目前市场上分子靶向治疗药物中的代表。2012年5月5日，达沙替尼被批准在中国上市。
中国发明专利（CN102964312A，2013.3.13公开；CN10361697B，2015.3.25公开）描述了4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑及其制备方法与作为制备抗人宫颈癌细胞、人肺腺癌细胞和人肝癌细胞的药物的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供5-（2-硝基乙基）噻唑衍生物（I）或其盐在制备抗人乳腺癌细胞（MCF-7细胞）或抗慢性粒细胞性白血病细胞株K562药物中的应用：
I
式中R选自：C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；Y选自：氟、氯、溴或碘；n选自：0、1、2、3或4；m选自：1或2；X选自氟、氯、溴或碘；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
本发明的目的在于提供I 式所示的5-（2-硝基乙基）噻唑衍生物选自：N-(4-叔丁基-5-(1-（4-氯苯基）-2-硝基乙基)噻唑-2-基)-2，2-二氯乙酰胺或N-(4-叔丁基-5-(1-（4-氯苯基）-2-硝基乙基)噻唑-2-基)-4-氯丁酰胺。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明首次制备5-（2-硝基乙基）噻唑衍生物及其盐，并发现5-（2-硝基乙基）噻唑衍生物或其盐具有抗人乳腺癌细胞（MCF-7细胞）或抗慢性粒细胞性白血病细胞株K562活性。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例 1
N-(4-叔丁基-5-(1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基)噻唑-2-基)-4-氯丁酰胺的制备
1 mmol 4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]噻唑-2-胺溶于20 mL CH2Cl2中，冰浴搅拌下，加入0.5 mL 三乙胺，滴加溶于2 mL CH2Cl2中的1.2 mmol 4-氯丁酰氯，TLC监测反应，反应1.0 h；旋蒸溶剂，干法上样，柱层析分离得深黄色固体N-(4-叔丁基-5-(1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基)噻唑-2-基)-4-氯丁酰胺；收率58.8%，m.p. 60~62 ℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.31（d，J = 8.4 Hz，2H，C6H43，5-H），7.26（d，J = 8.8 Hz，2H，C6H42，6-H），5.60（t，1H，J = 8.0 Hz，CH），4.94（dd，1H，J = 8.0 Hz，J = 15.2 Hz，CH2NO2），4.77（dd，1H，J = 8.0 Hz，J = 15.2 Hz，CH2NO2），3.63（t，2H，J = 6.0 Hz，ClCH2），2.64（t，2H，J =6.8 Hz，COCH2），2.20~2.15（m，2H，CH2），1.39（s，9H，3×CH3）。
实施例 2
N-(4-叔丁基-5-(1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基)噻唑-2-基)-2，2-二氯乙酰胺的制备
1 mmol 4-叔丁基-5-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]噻唑-2-胺溶于20 mL CH2Cl2中，室温搅拌下，加入0.16 mmol DMAP和1.2 mmol 2，2-二氯乙酸，搅拌0.5 h，加入1.2mmol DCC，TLC监测反应，反应2.0 h；旋蒸溶剂，干法上样，柱层析分离得黄色固体N-(4-叔丁基-5-(1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基)噻唑-2-基)-2，2-二氯乙酰胺；收率50.0%，m.p. 58~60 ℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：9.18（s，1H，CONH），7.34（d，2H，J = 8.4 Hz，C6H43，5-H），6.27（d，2H，J = 8.4 Hz，C6H42，6-H），6.14（s，1H，CHCl），5.64（t，1H，J = 8.0 Hz，CH），4.97（dd，1H，J = 8.0 Hz，J = 15.2 Hz，CH2NO2），4.79（dd，2H，J = 8.0 Hz，J = 15.2 Hz，CH2NO2），1.42（s，9H，3×CH3）。
实施例 3
5-（2-硝基乙基）噻唑衍生物（I）的制备
I
式中R选自：C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；Y选自：氟、氯、溴或碘；n选自：0、1、2、3或4；m选自：1或2；X选自氟、氯、溴或碘；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
5-（2-硝基乙基）噻唑衍生物按实施例1~2的操作方法或按中国发明专利（CN10361697B，2015.3.25公开）描述的方法制备。
实施例 4
5-（2-硝基乙基）噻唑衍生物及其盐的抗人乳腺癌细胞的活性测定
1. 抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-（4，5-二甲基-2-噻唑）-2，5-二苯基溴化四氮唑;；3-（4，5-dimethylthiazol-2-yl）-2，5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒（formazon），而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2. 抗肿瘤活性实验
试 样：5-（2-硝基乙基）噻唑衍生物（I）或其盐：
I
式中R选自：C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；Y选自：氟、氯、溴或碘；n选自：0、1、2、3或4；m选自：1、2；X选自氟、氯、溴或碘；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
细胞系：乳腺癌细胞系MCF-7（中南大学湘雅医学院细胞库提供）。
试 剂：噻唑蓝（MTT）、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素（美国英杰生命技术公司）；胰酶（美国AMRESCO公司）；96孔培养板（美国英杰生命技术公司）；二甲基亚砜（美国Sigma公司）。
仪 器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱（上海力申科学仪器有限公司）；XSP-15C型倒置显微镜（上海长方光学仪器有限公司）；Multiskan MK3型酶标仪（美国Thermo公司）；超纯水制备仪（美国Milli-Q公司）。
实验操作：试样对Hela细胞、A549细胞和MCF-7细胞的测试。每种细胞的实验操作过程相同，一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度（0.010 μmol/mL、0.030 μmol/mL、0.100 μmol/mL、0.300 μmol/mL和1.000 μmol/mL），每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570 nm。
3. 抗肿瘤活性评价
（1） 细胞抑制率计算：
（2） IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。
N-(4-叔丁基-5-(1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基)噻唑-2-基)-4-氯丁酰胺和N-(4-叔丁基-5-(1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基)噻唑-2-基)-2，2-二氯乙酰胺对人乳腺癌细胞（MCF-7细胞）的IC50为46±1μmol/L和23 ±1μmol/L。
试结果显示，5-（2-硝基乙基）噻唑衍生物或其盐对人乳腺癌细胞（MCF-7细胞）具有良好的抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。
实施例 5
5-（2-硝基乙基）噻唑衍生物及其盐抗慢性粒细胞性白血病细胞株K562活性测定
1. 抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-（4，5-二甲基-2-噻唑）-2，5-二苯基溴化四氮唑；3-（4,5-dimethylthiazol-2-yl）-2,5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒（formazon），而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2. 抗肿瘤活性实验
试 样：5-（2-硝基乙基）噻唑衍生物（I）及其盐：
I
式中R选自：C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；Y选自：氟、氯、溴或碘；n选自：0、1、2、3或4；m选自：1、2；X选自氟、氯、溴或碘；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
细胞系：慢性粒细胞性白血病细胞株K562。
试 剂：噻唑蓝（MTT）、RPMI 1640培养液（美国Hyclone公司）、新生牛血清（浙江天杭生物科技股份有限公司）、抗生素（美国英杰生命技术公司）；96孔培养板（美国美国康宁公司）；二甲基亚砜（美国Sigma公司）。
仪 器：HFsafe-1500型超净工作台、Forma 3111 CO2培养箱（美国Thermo公司）；IX70荧光倒置显微镜（日本OLYMPUS有限公司）；Synergy HTX多功能微孔板检测仪（美国伯腾仪器有限公司）；Pure Maxima LS纯水仪（英国ELGA公司）。
实验操作：试样对K562细胞的体外抑制活性测试。实验过程中，每种试样设置五个浓度梯度(浓度梯度设置范围为500 μmol/L～5.5μmol/L)，每个浓度六个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长490 nm。
3. 抗肿瘤活性评价
（1） 细胞抑制率计算：
（2）IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件SPSS13.0计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。
N-(4-叔丁基-5-(1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基)噻唑-2-基)-2，2-二氯乙酰胺对慢性粒细胞性白血病细胞株K562的IC50为85μmol/L。
活性测试结果显示，5-（2-硝基乙基）噻唑衍生物或其盐具有良好的抑制慢性粒细胞性白血病细胞株K562活性，可用于制备抗慢性粒细胞性白血病细胞株K562药物。
Claims (1)
1.N-{4-叔丁基-5-[1-（4-氯苯基）-2-硝基乙基]噻唑-2-基}-2，2-二氯乙酰胺或其盐在制备抗人乳腺癌MCF-7细胞药物中的应用；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
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