CN103539801B - 一种鬼臼毒素衍生物、其盐、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种鬼臼毒素衍生物I或其药学上可接受的盐；其中，R1、R2和R3独立地选自氢、硝基、卤素、三氟甲基或C1～C6的烷氧基。本发明还公开了一种鬼臼毒素衍生物I的制备方法，其包括：溶剂中，在缩合剂和碱的作用下，将化合物II与化合物III进行缩合反应。本发明还公开了鬼臼毒素衍生物I或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的鬼臼毒素衍生物I为一种新型的具有抗肿瘤活性的化合物，为研发抗癌药物打开了一个新的研究方向，拓展了鬼臼毒素衍生物抗癌药物的研究范围。
Description
技术领域
本发明涉及一种鬼臼毒素衍生物、其盐、其制备方法及应用。
背景技术
鬼臼毒素具有显著的抗肿瘤活性，但因毒性强、副作用大而使其应用受到限制。由鬼臼毒素结构改造所得的衍生物依托泊甙(etoposid，vepesid，鬼臼乙叉苷，足草乙苷，VP16)和替尼泊甙(teniposide，鬼臼噻吩苷，特尼泊苷，VM26)已成为应用于临床的抗癌代表药物。它们对小细胞肺癌、睾丸癌、急性白血病及恶性淋巴瘤等有效。鬼臼毒素能和微管蛋白相结合，抑制微管聚合，从而破坏纺锤丝的形成。但VP16和VM26则与鬼臼毒素不同，主要抑制DNA拓扑异构酶2，从而干扰DNA的复制。属细胞周期非特异性药物，主要作用于S期和G2期细胞。VP16单用虽也有效，但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，疗效较好，也用于淋巴瘤治疗。VM26对脑瘤亦有效。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应等。
因此，鬼臼衍生物及其组合物的显著抗肿瘤活性，发展其作为新型的抗癌药物或与其它抗癌药物联合应用的新药，将具有很大的市场，亦将产生较大的社会效益和经济效益。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种与现有技术完全不同的，具有抗肿瘤作用的鬼臼毒素衍生物I、其盐、其制备方法和应用。本发明的鬼臼毒素衍生物I或其药学上可接受的盐为一种新型的具有抗肿瘤活性的化合物，为研发抗癌药物打开了一个新的研究方向，拓展了鬼臼毒素衍生物抗癌药物的研究范围。
本发明提供了一种鬼臼毒素衍生物I或其药学上可接受的盐；
其中，R1、R2和R3独立地选自氢、硝基、卤素(如：氟、氯、溴、碘或砹，优选氟、氯或溴)、三氟甲基或C1～C6的烷氧基。
其中，R1和R2独立地优选自氢、硝基或C1～C6的烷氧基。所述的C1～C6的烷氧基优选甲氧基。
其中，R3优选自氢、三氟甲基、卤素或C1～C6的烷氧基。所述的C1～C6的烷氧基优选甲氧基。
所述的R1、R2和R3独立地优选自氢或硝基。所述的R1、R2和R3独立地更优选自氢或硝基，且R1、R2和R3不同时为氢。
所述的鬼臼毒素衍生物I优选如下取代情况：
R1为甲氧基、R2为氢以及R3为甲氧基(1)；
或者，R1为甲氧基、R2为甲氧基以及R3为氢(2)；
或者，R1为氢、R2为甲氧基以及R3为氢(3)；
或者，R1为甲氧基、R2为氢以及R3为氢(4)；
或者，R1为硝基、R2为氢以及R3为氢(5)；
或者，R1为氢、R2为硝基以及R3为氢(6)；
或者，R1为氢、R2为氢以及R3为氢(7)；
或者，R1为氢、R2为甲氧基以及R3为甲氧基(8)；
或者，R1为氢、R2为氢以及R3为甲氧基(9)；
或者，R1为氢、R2为氢以及R3为三氟甲基(10)；
或者，R1为氢、R2为氢以及R3为氯(11)；
或者，R1为氢、R2为氢以及R3为溴(12)；
或者，R1为氢、R2为氢以及R3为氟(13)。
所述的鬼臼毒素衍生物I更优选如下取代情况：
R1为甲氧基、R2为甲氧基以及R3为氢(2)；
或者，R1为硝基、R2为氢以及R3为氢(5)；
或者，R1为氢、R2为硝基以及R3为氢(6)；
或者，R1为氢、R2为氢以及R3为氢(7)；
或者，R1为氢、R2为甲氧基以及R3为甲氧基(8)；
或者，R1为氢、R2为氢以及R3为甲氧基(9)；
或者，R1为氢、R2为氢以及R3为三氟甲基(10)；
或者，R1为氢、R2为氢以及R3为氟(13)。
所述的鬼臼毒素衍生物I最优选如下取代情况：
R1为硝基、R2为氢以及R3为氢(5)；
或者，R1为氢、R2为硝基以及R3为氢(6)；
或者，R1为氢、R2为氢以及R3为氢(7)。
所述的药学上可接受的盐优选碱金属的盐、碱土金属的盐或与酸形成的盐。所述的碱金属的盐优选钾盐或钠盐。所述的碱土金属的盐优选钙盐或镁盐。所述的酸可为无机酸或有机酸。所述的无机酸优选盐酸、硫酸、硝酸或磷酸。所述的有机酸优选甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、天冬氨酸或谷氨酸。
本发明还提供了一种鬼臼毒素衍生物I的制备方法，其包括下列步骤：溶剂中，在缩合剂和碱的作用下，将化合物II与化合物III进行缩合反应，即可；
其中，R1、R2和R3均如上所述。
所述的缩合反应可为本领域常规的此类缩合反应，优选包括如下步骤：溶剂中，将化合物III、碱和缩合剂混合搅拌15～90分钟(优选30～90分钟)，再与化合物II混合进行缩合反应，即可。
本发明特别优选如下反应条件：
所述的溶剂优选四氢呋喃、吡啶、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜中的一种或多种，更优选二氯甲烷和/或N，N-二甲基甲酰胺。所述的溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可，优选0.1～0.2ml/mg式II化合物，更优选0.12～0.15ml/mg式II化合物。
所述的缩合剂可为本领域此类反应常用的脱水剂，优选二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、N，N′-羰基二咪唑(CDI)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、甲基膦酸酐、乙基膦酸酐、正丙基膦酸酐、丙膦酸环酸酐(T3P)和苯并三唑基磷酸二乙酯中的一种或多种，更优选1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺盐酸盐和/或1-羟基苯并三唑。所述的缩合剂的用量优选为化合物II的1.1～2摩尔当量，更优选为化合物II的1.5～2摩尔当量。
所述的碱可为有机碱和/或无机碱。所述的有机碱优选吡啶、三乙胺、N，N-二甲胺基吡啶和二异丙基乙胺(DIEA)中的一种或多种。所述的无机碱优选碱金属的碳酸盐和/或碱金属的碳酸氢盐。所述的碱金属的碳酸盐优选碳酸钠和/或碳酸钾。所述的碱金属的碳酸氢盐优选碳酸氢钾和/或碳酸氢钠。所述的碱的用量优选为化合物II的1～5摩尔当量，更优选为化合物II的2～3摩尔当量。
所述的化合物II与化合物III的投料摩尔比优选1∶1～1∶5，更优选1∶1.1～1∶1.5摩尔当量。
所述的缩合反应的反应温度优选-15℃～100℃，更优选-15℃～30℃。
所述的缩合反应优选在惰性气体保护下进行。所述的惰性气体优选氮气。
所述的缩合反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以化合物II消失时作为反应的终点，优选反应1～120小时反应结束，更优选反应2～10小时反应结束。
所述的缩合反应结束后还可包括后处理过程，以进一步纯化得到的鬼臼毒素衍生物I。所述的后处理过程可为本领域常规的后处理过程，优选包括如下步骤：反应液用HCl溶液酸洗，然后再水洗，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液除去溶剂，经柱层析纯化，即可。所述的HCl的浓度优选1mol/L。所述的柱层析的方法和条件可按照本领域常规的柱层析的方法和条件进行选择，其展开剂优选二氯甲烷/甲醇。
所述的化合物II(4β-氨基-4’-O-去甲基表鬼臼毒素)的制备可按照参考文献JournalofNaturalProducts，1989，Vol.52，No.3，606～613中的制备方法。
本发明还提供了上述鬼臼毒素衍生物I或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中，无特别说明的试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种与现有技术完全不同的，具有抗肿瘤效果的鬼臼毒素衍生物I或其药学上可接受的盐，为鬼臼衍生物类抗癌药物的研发提供了一个新方向。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明实施例涉及的化合物命名如下：
4β-4-(2”，4”-二甲氧基苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(1)
4β-4-(2”，3”-二甲氧基苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(2)
4β-4-(3”-甲氧基苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(3)
4β-4-(2”-甲氧基苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(4)
4β-4-(2”-硝基苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(5)
4β-4-(3”-硝基苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(6)
4β-4-(苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(7)
4β-4-(3”，4”-二甲氧基苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(8)
4β-4-(4”-甲氧基苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(9)
4β-4-(4”-三氟甲基苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(10)
4β-4-(4”-氯苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(11)
4β-4-(4”-溴苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(12)
4β-4-(4”-氟苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(13)
实施例14β-4-(2”，4”-二甲氧基苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(1)的制备
将2，4-二甲氧基肉桂酸(115mg，0.55mmol)，1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(96mg，0.5mmol)，1-羟基苯并三唑(70mg，0.5mmol)，加入到二氯甲烷(10ml)中，氮气保护，室温(10℃～25℃)搅拌30min，再加入化合物4β-氨基-4’-O-去甲表鬼臼毒素(200mg)，滴加0.2mlN，N-二异丙基乙胺反应，TLC跟踪反应终点，反应约三小时。停止反应，用1MHCl酸洗，再用水洗，无水硫酸钠干燥过夜，过滤除去无水硫酸钠，滤液减压蒸干，得白色固体。以DCM/CH3OH为展开剂梯度洗脱(体积比为：40∶1～10∶1)，柱层析得纯品，制备得白色固体化合物(1)227mg，收率77.1％。化合物(3)～化合物(13)的制备同实施例1，得到的收率和熔点数据具体如下：
4β-4-(3”-甲氧基苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(3)
以89mg3-甲氧基肉桂酸制得209mg化合物(3)，收率75％，熔点168.2-169.2℃。
4β-4-(2”-甲氧基苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(4)
以98mg2-甲氧基肉桂酸制得237mg化合物(4)，收率85％，熔点169.8-173.4℃。
4β-4-(2”-硝基苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(5)
以97mg2-硝基肉桂酸制得177mg化合物(5)，收率62％，熔点170.1-174.6℃(c＝0.5，CHCl3)。
4β-4-(3”-硝基苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(6)
以97mg3-硝基肉桂酸制得171mg化合物(6)，收率60％，熔点170.6-173.3℃，(c＝0.33，CHCl3)。
4β-4-(苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(7)
以74mg肉桂酸制得172mg化合物(7)，收率65％，熔点176.3-179.7℃，(c＝0.482，CHCl3)。
4β-4-(3”，4”-二甲氧基苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(8)
以74mg3，4-二甲氧基肉桂酸制得156mg化合物(8)，收率53％，熔点165.3-167.9℃，(c＝0.5，CHCl3)。
4β-4-(4”-甲氧基苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(9)
以98mg4-甲氧基肉桂酸制得128mg化合物(9)，收率45.7％，熔点165.1-167.5℃，(c＝0.5，CHCl3)。
4β-4-(4”-三氟甲基苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(10)
以108mg4-三氟甲基肉桂酸制得136mg化合物(10)，收率45.7％，熔点169.5-172.8℃，(c＝0.5，CHCl3)。
4β-4-(4”-氯苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(11)
以91mg4-氯肉桂酸制得128mg化合物(11)，收率45.7％，熔点170.4-174.9℃，(c＝0.5，CHCl3)。
4β-4-(4”-溴苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(12)
以114mg4-溴肉桂酸制得139mg化合物(12)，收率45.7％，熔点178.8-182.0℃，(c＝0.5，CHCl3)。
4β-4-(4”-氟苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(13)
以83mg4-氟肉桂酸制得137mg化合物(13)，收率48.3％，熔点174.8-177.1℃，(c＝0.5，CCl3)。
实施例24β-4-(2，3-二甲氧基苯丙烯酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(2)的制备
将115mg2，3-二甲氧基肉桂酸，1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(96mg，0.5mmol)，1-羟基苯并三唑(70mg，0.5mmol)，加入到二氯甲烷(10ml)中，搅拌30min，再加入化合物4β-氨基-4’-O-去甲表鬼臼毒素(200mg)，滴加0.2mlN，N-二异丙基乙胺，室温反应。后处理过程：反应液先用1MHCl酸洗，再用水洗，无水硫酸钠干燥过夜。过滤除去无水硫酸钠，滤液蒸干，再经柱层析纯化，并用DCM/CH3OH(体积比为：40∶1～10∶1)为展开剂梯度洗脱，得纯品。其余化合物后处理均同此法。制备得白色固体化合物(2)220mg，收率75％。
表1化合物理化数据
注：除注明外，旋光均为c＝0.5，CHCl3
表2化合物MS，1H-NMR数据
效果实施例
体外肿瘤细胞增殖抑制活性筛选
选用不同的肿瘤细胞株对所合成的13个化合物进行了体外抗肿瘤活性筛选。
实验材料
细胞株：慢性髓细胞白血病细胞株(K562)，急性粒细胞白血病细胞(HL-60)，淋巴细胞白血病细胞株(L1210)，人口腔表皮癌细胞株(KB)。
培养基：DMEM细胞培养基(GIBCO)：含10％灭活新生小牛血清(上海赛达生物药业有限公司)；L-谷氨酰氨(进口分装，SANGON)；丙酮酸钠；GIBCO双抗，用于KB细胞。
1640细胞培养基：含10％灭活新生小牛血清，GIBCO双抗，用于K562、L1210细胞。
IMDM细胞培养基：含20％灭活胎牛血清，GIBCO双抗；用于HL-60细胞。
药物配制方法：样品制备：将样品溶解于二甲亚砜中，得到浓度为10mg/ml的溶液。再用磷酸盐缓冲液(PBS)作梯度稀释，得到浓度分别为1000μg/ml、100μg/ml、10μg/ml、1μg/ml、0.1μg/ml、0.01μg/ml的稀释样品。
肿瘤细胞离体培养
①将细胞从液氮中取出，在37℃水浴中迅速解冻，细胞在无菌操作台中移入10ml无菌离心管中加6ml相应细胞培养基，1000转/分离心5分钟。弃去上清液，沉淀中加入5-6mlDMEM细胞培养基(KB细胞)；K562、L1210细胞使用1640培养基、HL-60细胞使用IMEM培养基，滴管吹打使其悬浮后移入细胞培养瓶中，置37℃细胞培养箱内。
②次日，自培养箱中取出细胞，KB细胞弃去细胞瓶中相应细胞培养基，加入5-6mlDMEM细胞培养基；K562和HL-60等悬浮细胞将培养基移入10ml无菌离心管中1000转/分离心5分钟，弃去上清液后，沉淀细胞中加入相应培养基吹匀后，置37℃细胞培养箱内。
③隔日，自培养箱中取出KB细胞，弃去细胞瓶中DMEM细胞培养基，加入PBS(pH7.4)2-3ml晃动清洗，倒掉PBS溶液后再重复一次清洗。在培养瓶中加入3-5滴0.25％胰蛋白酶溶液晃动均匀，加盖置于37℃细胞培养箱内3分钟左右，于显微镜下观察发现细胞自培养瓶壁上脱离，加DMEM细胞培养基2ml，滴管吹打使细胞完全脱离瓶壁后，分别移入2个干净培养瓶中，加入DMEM细胞培养基5-6ml吹打均匀，置于37℃细胞培养箱内。K562、L1210和HL-60等悬浮细胞取出1-2ml悬浮液，分别移入2个干净培养瓶中，K562、L1210加入1640细胞培养基5-6ml、HL-60加入IMDM细胞培养基，置于37℃细胞培养箱内。
④隔日，重复步骤③。在整个培养过程中，贴壁细胞不允许生长过密，悬浮细胞始终保持对数生长期。
MTT法测定14个化合物对不同瘤株的体外增殖抑制作用
收获对数生长期细胞，计数后调整浓度至20×104/mL，96孔板，每孔加90μL细胞悬液。药物按比例稀释后10μL/孔加样，计算终浓度。混匀后37℃、5％CO2培养箱中培养48小时后，加5mg/mlMTT(PBS)溶液20μL/孔，37℃、5％CO2培养箱中再培养4小时后，加溶解液(10％SDS，5％异丁醇，0.02MHCl)100μL/孔，37℃、5％CO2培养箱中放置过夜。次日观察各孔中沉淀完全溶解即可用酶标仪在570nm测定OD值。
与浓度对数进行回归，计算IC50。
表3化合物MTT数据
IC50：μg/mL。
Claims (12)
1.一种鬼臼毒素衍生物I或其药学上可接受的盐；
其中，R1为甲氧基、R2为甲氧基以及R3为氢；
或者，R1为硝基、R2为氢以及R3为氢；
或者，R1为氢、R2为硝基以及R3为氢；
或者，R1为氢、R2为甲氧基以及R3为甲氧基；
或者，R1为氢、R2为氢以及R3为甲氧基；
或者，R1为氢、R2为氢以及R3为三氟甲基；或者，R1为氢、R2为氢以及R3为氟。
2.如权利要求1所述的鬼臼毒素衍生物I或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为碱金属的盐、碱土金属的盐或与酸形成的盐。
3.一种如权利要求1或2所述的鬼臼毒素衍生物I的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：溶剂中，在缩合剂和碱的作用下，将化合物II与化合物III进行缩合反应，即可；
4.如权利要求3所述的鬼臼毒素衍生物I的制备方法，其特征在于：所述的缩合反应包括如下步骤：溶剂中，将化合物III、碱和缩合剂混合搅拌15～90分钟，再与化合物II混合进行缩合反应，即可。
5.如权利要求3或4所述的鬼臼毒素衍生物I的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为四氢呋喃、吡啶、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜中的一种或多种。
6.如权利要求3或4所述的鬼臼毒素衍生物I的制备方法，其特征在于：所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N,N'-羰基二咪唑、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、甲基膦酸酐、乙基膦酸酐、正丙基膦酸酐、丙膦酸环酸酐和苯并三唑基磷酸二乙酯中的一种或多种；所述的缩合剂的用量为化合物II的1.1～2摩尔当量。
7.如权利要求3或4所述的鬼臼毒素衍生物I的制备方法，其特征在于：所述的碱为有机碱和/或无机碱；所述的有机碱为吡啶、三乙胺、N,N-二甲胺基吡啶和二异丙基乙胺中的一种或多种；所述的无机碱为碱金属的碳酸盐和/或碱金属的碳酸氢盐；所述的碱的用量为化合物II的1～5摩尔当量。
8.如权利要求7所述的鬼臼毒素衍生物I的制备方法，其特征在于：所述的碱金属的碳酸盐为碳酸钠和/或碳酸钾；所述的碱金属的碳酸氢盐为碳酸氢钾和/或碳酸氢钠；所述的碱的用量为化合物II的2～3摩尔当量。
9.如权利要求3或4所述的鬼臼毒素衍生物I的制备方法，其特征在于：所述的化合物II与化合物III的投料摩尔比为1:1～1:5。
10.如权利要求3或4所述的鬼臼毒素衍生物I的制备方法，其特征在于：所述的缩合反应的反应温度为-15℃～100℃。
11.如权利要求10所述的鬼臼毒素衍生物I的制备方法，其特征在于：所述的缩合反应的反应温度为-15℃～30℃。
12.如权利要求1或2所述的鬼臼毒素衍生物I或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
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