JP6893037B2 - Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染のための４，６−ジ−（Ｏ−チオホスフェート）−イノシトール−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−スルフェート - Google Patents
Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染のための４，６−ジ−（Ｏ−チオホスフェート）−イノシトール−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−スルフェート Download PDFInfo
- Publication number
- JP6893037B2 JP6893037B2 JP2018529128A JP2018529128A JP6893037B2 JP 6893037 B2 JP6893037 B2 JP 6893037B2 JP 2018529128 A JP2018529128 A JP 2018529128A JP 2018529128 A JP2018529128 A JP 2018529128A JP 6893037 B2 JP6893037 B2 JP 6893037B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- inositol
- infection
- compound
- prevention
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 10
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 10
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 6
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBTMNFYXJYCQHQ-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentasulfooxycyclohexyl) hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1C(OS(O)(=O)=O)C(OS(O)(=O)=O)C(OS(O)(=O)=O)C(OS(O)(=O)=O)C1OS(O)(=O)=O NBTMNFYXJYCQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 3
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 2
- -1 PEG-modified inositol phosphate compound Chemical class 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ZVGNESXIJDCBKN-WUIGKKEISA-N R-Tiacumicin B Natural products O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@H]1O)OC)OCC1=CC=CC[C@H](O)C(C)=C[C@@H]([C@H](C(C)=CC(C)=CC[C@H](OC1=O)[C@@H](C)O)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C(C)C)C(C)(C)O1)O)CC)C(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC ZVGNESXIJDCBKN-WUIGKKEISA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N fidaxomicin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@H]1O)OC)OCC\1=C/C=C/C[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H]([C@H](/C(C)=C/C(/C)=C/C[C@H](OC/1=O)[C@@H](C)O)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C(C)C)C(C)(C)O1)O)CC)C(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N 0.000 description 2
- 229960000628 fidaxomicin Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- LJYRLGOJYKPILZ-UHFFFAOYSA-N murexide Chemical compound [NH4+].N1C(=O)NC(=O)C(N=C2C(NC(=O)NC2=O)=O)=C1[O-] LJYRLGOJYKPILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 2
- CJYDNDLQIIGSTH-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5,7-trinitro-1,3,5,7-tetrazocan-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 CJYDNDLQIIGSTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(O)=O.OCC(N)(CO)CO AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012741 Laemmli sample buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTLTZAWADCRDS-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)O.S(=O)(=O)(O)O.S(=O)(=O)(O)O.S(=O)(=O)(O)O.OP(O)(=O)OP(=O)(O)O Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.S(=O)(=O)(O)O.S(=O)(=O)(O)O.S(=O)(=O)(O)O.OP(O)(=O)OP(=O)(O)O DBTLTZAWADCRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 101710182223 Toxin B Proteins 0.000 description 1
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229930186900 holotoxin Natural products 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCKKIKBIPZJUET-VYKNHSEDSA-N morphine hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XCKKIKBIPZJUET-VYKNHSEDSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- YXJYBPXSEKMEEJ-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;sulfuric acid Chemical class OP(O)(O)=O.OS(O)(=O)=O YXJYBPXSEKMEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
- C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
- C07F9/177—Esters of thiophosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、４，６−ジ−（Ｏ−チオホスフェート）−イノシトール−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−スルフェート（硫酸塩）、ならびにＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染と関連する中毒症状の予防および治療におけるクロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素の腸溶性活性化剤としてのその使用に関する。
発明の背景
クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）による感染は、重篤で、生命を脅かす下痢を引き起こし得る。この症状は、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、ＴｃｄＡおよびＴｃｄＢによって合成された２つの毒素によって引き起こされる。毒素は、結腸内層の細胞に侵入し得、細胞質イノシトール六リン酸エステル（ｉｎｏｓｉｔｏｌ ｈｅｘａｋｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（ＩＰ６）によって活性化され、その毒性の機能を発揮する。
１つの示唆される治療的介入は、結腸内腔の細胞外空間において毒素を活性化することである。活性化された毒素は、もはや結腸細胞に入ることができず、結腸管腔内では、それらの毒性機能を発揮することができない。したがって、結腸内腔内の毒素の活性化は、影響を受けた患者にとって毒素を無害にさせる。
クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）による感染は、重篤で、生命を脅かす下痢を引き起こし得る。この症状は、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、ＴｃｄＡおよびＴｃｄＢによって合成された２つの毒素によって引き起こされる。毒素は、結腸内層の細胞に侵入し得、細胞質イノシトール六リン酸エステル（ｉｎｏｓｉｔｏｌ ｈｅｘａｋｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（ＩＰ６）によって活性化され、その毒性の機能を発揮する。
１つの示唆される治療的介入は、結腸内腔の細胞外空間において毒素を活性化することである。活性化された毒素は、もはや結腸細胞に入ることができず、結腸管腔内では、それらの毒性機能を発揮することができない。したがって、結腸内腔内の毒素の活性化は、影響を受けた患者にとって毒素を無害にさせる。
ＩＰ６は、結腸管腔内のカルシウム濃度が高いせいで沈殿するので、治療的介入には使用できない。
特許文献１は、ＰＥＧ修飾イノシトールリン酸化合物および混合イノシトールリン酸−硫酸化合物、ならびにＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ毒素活性化の活性化におけるそれらの使用を示す。そこに示された化合物の活性は有望である。
しかし、特許文献１に関連する結果の改善は有利であろう。したがって、本発明の根底にある問題は、高カルシウム濃度でより強い活性を示すＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ毒素の活性化剤を提供することである。この問題は、独立した請求項の主題によって解決される。
発明の詳細な説明
ＷＯ２０１３０４５１０７Ａ１（特許文献１）に最初に示された化合物クラスの研究の間、驚くべきことに、混合イノシトールテトラキススルフェートビオチオホスフェート化合物の小さなサブセットが、以前に研究された混合硫酸塩−リン酸塩化合物と効果を比較してはるかに優れていることが見出された（図１を参照のこと）。
ＷＯ２０１３０４５１０７Ａ１（特許文献１）に最初に示された化合物クラスの研究の間、驚くべきことに、混合イノシトールテトラキススルフェートビオチオホスフェート化合物の小さなサブセットが、以前に研究された混合硫酸塩−リン酸塩化合物と効果を比較してはるかに優れていることが見出された（図１を参照のこと）。
本発明の第１の態様によれば、一般式（Ｉ）によって特徴付けられる化合物、
であって、式中、６つのＸのうち２つが、ＯＰＳＯ２ ２−であり、かつ残りのＸがＯＳＯ３ −である、化合物が提供される。
式Ｉの直線は、個々の環の炭素原子の立体化学が規定されていないことを示すことを意味する。式は、任意の立体異性体を包含することを意味する。
特定の実施形態では、この化合物は、一般式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
によって特徴付けられる。
本発明の第２の態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）によって特定される化合物は、疾患の治療または予防における医薬としての使用のために提供される。
本発明の第３の態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）で特定される化合物は、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染の治療もしくは予防における、またはＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染に関連する症状の治療もしくは予防における使用のために提供される。
本発明による化合物は、哺乳動物または細菌の膜を貫通して活性である必要はない。さらに、本発明による化合物は、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ細菌に選択的な圧力をかけることはなく、したがって耐性に関連する問題は回避される。
本発明の第４の態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）で特定される化合物を含む剤形が、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染の治療もしくは予防に、またはＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染に関連する症状の治療もしくは予防における使用のために特に提供される。
特定の実施形態では、剤形は、経口製剤、特に錠剤、カプセル、トローチ剤、粉末、溶液またはシロップである。
本発明の別の態様によれば、本発明の上記態様において特定された化合物は、医薬品として、特にＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染に関連する症状の予防または治療に使用するために製剤化された医薬品として提供される。
特定の実施形態では、医薬品は、単独で、または１つ以上の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体と一緒に、本発明の上記の態様で特定された化合物を含む。
この医薬品は、単独で、または１つ以上の治療剤と組み合わせて、特に抗菌薬物と組み合わせて、より好ましくは、（限定するものではないが）メトロニダゾール、バンコマイシンまたはフィダキソマイシンを含む群から選択される抗菌薬物と組み合わせて投与されてもよい。
本発明のさらに別の態様によれば、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染に関連する症状の処置または予防方法であって、それを必要とする被験体に対する、式（Ｉ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）で特定される化合物の被験体への投与を包含する方法が提供される。投与は、前述の手段のいずれかによって達成され得る。
この化合物は、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染と既に診断された患者、またはＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染に罹患している疑いがある患者に投与されてもよい。あるいは、化合物は、病院環境で抗菌薬を用いた治療を受けている患者のような、感染に罹患する危険がある患者の予防薬として使用してもよい。
本発明のさらに別の態様によれば、抗菌薬、特にメトロニダゾール、バンコマイシンまたはフィダキソマイシンを、式（Ｉ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）によって特定されるような化合物と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを包含する、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染の処置方法が提供される。
[実施例]
実施例１：化合物（ＩＩａ）の合成
合成は、以下のスキームに描かれている順序に従った：
合成は、以下のスキームに描かれている順序に従った：
ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＴＢＤＭＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド；ＤＣＭ：ジクロロメタン；Ｓ８：元素状硫黄；ｐｙｒ．：ピリジン；ＴＭＳＢｒ：臭化トリメチルシリル、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。
リン酸化反応
既知の２−ｔｅｒｔブチルジメチルシリルイノシトールオルトホルメートを、トルエンと同時エバポレートさせ（３×）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解した。１Ｈ−テトラゾール（４当量）、続いてホスホラミダイト（８当量）を、反応物に添加し、一晩撹拌した。ピリジン、続いて粉砕した硫黄フレーク（２０当量）を、この反応物に添加し、一晩撹拌した。得られた粗混合物を、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をトルエン中のＤＣＭを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
既知の２−ｔｅｒｔブチルジメチルシリルイノシトールオルトホルメートを、トルエンと同時エバポレートさせ（３×）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解した。１Ｈ−テトラゾール（４当量）、続いてホスホラミダイト（８当量）を、反応物に添加し、一晩撹拌した。ピリジン、続いて粉砕した硫黄フレーク（２０当量）を、この反応物に添加し、一晩撹拌した。得られた粗混合物を、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をトルエン中のＤＣＭを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．３５−７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７−７．０４（ｍ，２Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５−５．４１（ｍ，２Ｈ）、５．３０−４．９７（ｍ，８Ｈ）、４．５１−４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．３３−４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）、０．１３（ｓ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７０．１。
脱保護
以下の脱保護条件は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ［ＪＡＣＳ ２００５，１２７，５２８８］に発表された合成と同様である。
出発物質（５０ｍｇ）を、チオフェノール（３００μｌ）、ｍ−クレゾール（３００μｌ）、トリフルオロ酢酸（１．８ｍｌ）で処理した。次いで、ＴＭＳＢｒＯＨをゆっくりと添加した（３６０μｌ）。室温で２時間撹拌した。トルエンから２回エバポレートした。ＤＣＭおよび約５ｍｌの水で希釈した。１ＮのＮａＯＨで中和した。ＳｏｌＥｘ Ｃ１８カートリッジ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ、１ｇ、６ｍｌ）上に水層（わずかに濁った）を直接注いだ。水で溶出した。ある場合には、芳香族不純物がいくつか見出されたが、水中で時間と共に沈殿し、濾別可能であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）：δ４．３６（ｑ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．７，２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
３１Ｐ−ＮＭＲ（２０３ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）：δ４５．７。
以下の脱保護条件は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ［ＪＡＣＳ ２００５，１２７，５２８８］に発表された合成と同様である。
出発物質（５０ｍｇ）を、チオフェノール（３００μｌ）、ｍ−クレゾール（３００μｌ）、トリフルオロ酢酸（１．８ｍｌ）で処理した。次いで、ＴＭＳＢｒＯＨをゆっくりと添加した（３６０μｌ）。室温で２時間撹拌した。トルエンから２回エバポレートした。ＤＣＭおよび約５ｍｌの水で希釈した。１ＮのＮａＯＨで中和した。ＳｏｌＥｘ Ｃ１８カートリッジ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ、１ｇ、６ｍｌ）上に水層（わずかに濁った）を直接注いだ。水で溶出した。ある場合には、芳香族不純物がいくつか見出されたが、水中で時間と共に沈殿し、濾別可能であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）：δ４．３６（ｑ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．７，２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
３１Ｐ−ＮＭＲ（２０３ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）：δ４５．７。
硫酸化
チオリン酸エステル（チオホスフェート）は、反応条件下で最終的にリン酸塩に変換されるので、チオリン酸エステルの硫酸化反応は、注意深く実施しなければならない。従って、我々は慎重に硫酸化をモニターし、約３０分後に反応が完了したこと、およびこの時点で分解は観察されなかったことを見た。従って、ＤＭＦ中のイノシトールリン酸の懸濁液に、スルホトリオキシドジメチルホルムアミド（ＳＯ３−ＤＭＦ）複合体（１２当量）を加えて、その反応物を３５分間撹拌した。約ｐＨ８に続いて約３ｍｌのメタノール（ＭｅＯＨ）で塩を沈殿させるまで、約１ＮのＮａＯＨを加えて、反応をクエンチングさせた。固体をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０カラムにより、水で溶離して精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）：δ５．０６（ｓ，１Ｈ）、５．０４−４．９８（ｍ，４Ｈ）、４．７９−４．７６（ｍ，１Ｈ）。３１Ｐ−ＮＭＲ（２０３ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）：δ４４．５
１Ｈ−ＮＭＲおよび３１Ｐ−ＮＭＲの結果を図２に示す。
チオリン酸エステル（チオホスフェート）は、反応条件下で最終的にリン酸塩に変換されるので、チオリン酸エステルの硫酸化反応は、注意深く実施しなければならない。従って、我々は慎重に硫酸化をモニターし、約３０分後に反応が完了したこと、およびこの時点で分解は観察されなかったことを見た。従って、ＤＭＦ中のイノシトールリン酸の懸濁液に、スルホトリオキシドジメチルホルムアミド（ＳＯ３−ＤＭＦ）複合体（１２当量）を加えて、その反応物を３５分間撹拌した。約ｐＨ８に続いて約３ｍｌのメタノール（ＭｅＯＨ）で塩を沈殿させるまで、約１ＮのＮａＯＨを加えて、反応をクエンチングさせた。固体をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０カラムにより、水で溶離して精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）：δ５．０６（ｓ，１Ｈ）、５．０４−４．９８（ｍ，４Ｈ）、４．７９−４．７６（ｍ，１Ｈ）。３１Ｐ−ＮＭＲ（２０３ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）：δ４４．５
１Ｈ−ＮＭＲおよび３１Ｐ−ＮＭＲの結果を図２に示す。
実施例２：切断効率の比較
ＩＰ６、活性化化合物（ＩＩａ）およびＩＰ２Ｓ４を、ＴｃｄＢの切断の程度に関して比較した（図１）。試験される化合物は、１００ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ７．４中の１０ｍＭのＣａ２＋の有無において１ｍＭ〜１５０ｎｇの毒素Ｂで添加され、３７℃で３時間インキュベートされた。切断されたタンパク質断片を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、銀染色により可視化した。切断の程度は、ＩｍａｇｅＪソフトウェアパッケージを用いてタンパク質バンド強度から定量した。
シグナルは、陽性対照および陰性対照の切断に対して標準化された。その結果によって、ジチオリン酸塩−四硫酸塩イノシトールが、二リン酸塩−四硫酸塩イノシトールと比較して驚くべきことにさらに優れており、これが以前に発表されたイノシトール六硫酸およびイノシトール六リン酸に対して驚くほど優れていることが示されている（図３および比較例３）。
ＩＰ６、活性化化合物（ＩＩａ）およびＩＰ２Ｓ４を、ＴｃｄＢの切断の程度に関して比較した（図１）。試験される化合物は、１００ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ７．４中の１０ｍＭのＣａ２＋の有無において１ｍＭ〜１５０ｎｇの毒素Ｂで添加され、３７℃で３時間インキュベートされた。切断されたタンパク質断片を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、銀染色により可視化した。切断の程度は、ＩｍａｇｅＪソフトウェアパッケージを用いてタンパク質バンド強度から定量した。
シグナルは、陽性対照および陰性対照の切断に対して標準化された。その結果によって、ジチオリン酸塩−四硫酸塩イノシトールが、二リン酸塩−四硫酸塩イノシトールと比較して驚くべきことにさらに優れており、これが以前に発表されたイノシトール六硫酸およびイノシトール六リン酸に対して驚くほど優れていることが示されている（図３および比較例３）。
実施例３（比較）：Ｐ２Ｓ４イノシトール、ＩＰ６およびＩＳ６切断効率
試料を調製し、実施例２に記載したように処理した。エラーバーは、ｓ．ｄ．を示し；アスタリスクは、ＩＰ２Ｓ４と比較して統計的差を示す（Ｐ＜０．０５）；ｎ＝３。
試料を調製し、実施例２に記載したように処理した。エラーバーは、ｓ．ｄ．を示し；アスタリスクは、ＩＰ２Ｓ４と比較して統計的差を示す（Ｐ＜０．０５）；ｎ＝３。
方法：
ＩＣＰ−ＭＳによる類似体溶解度測定。１０ｍＭのＣａＣｌ２を含むかまたは含まないイノシトール六リン酸（ＩＰ６）類似体の１００ｍＭ溶液を、１０ｍＭのトリスｐＨ７．４中で調製し、３７℃で２時間撹拌しながらインキュベートした。その溶液を直ちに、３７℃に平衡化された０．２ｍｍのナイロンフィルターで濾過した。各ろ液中のリン含量は、誘導結合プラズマ質量分析法（ＩＣＰ−ＭＳ）によって測定した。得られた値を、各ＩＰ６類似体中のリン酸塩の数で割って、溶液中の化合物の濃度を決定した。
ＩＣＰ−ＭＳによる類似体溶解度測定。１０ｍＭのＣａＣｌ２を含むかまたは含まないイノシトール六リン酸（ＩＰ６）類似体の１００ｍＭ溶液を、１０ｍＭのトリスｐＨ７．４中で調製し、３７℃で２時間撹拌しながらインキュベートした。その溶液を直ちに、３７℃に平衡化された０．２ｍｍのナイロンフィルターで濾過した。各ろ液中のリン含量は、誘導結合プラズマ質量分析法（ＩＣＰ−ＭＳ）によって測定した。得られた値を、各ＩＰ６類似体中のリン酸塩の数で割って、溶液中の化合物の濃度を決定した。
遊離カルシウムイオン定量。ムレキシド（Ｍｅｒｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の新鮮な１ｍＭの溶液を、１０ｍＭトリスｐＨ７．４中で調製した。各ＩＰ６類似体について、５０ｍＬの１０ｍＭトリス中の０．５ｍＭの類似体、ムレキシドおよびＣａＣｌ２を含む試料を、三重に調製した。室温で５分間インキュベートした後、試料を２０，０００ｇで２分間遠心分離し、上清の上部４０ｍＬを、３８４ウェルプレートに移した。１ｍＭ〜２０ｍＭ、および２０ｍＭの範囲のＣａＣｌ２を含有するＩＰ６類似体を含まない試料も調製し、各実験の較正に使用した。吸光度を、４７４ｎｍおよび５４４ｎｍで測定し、そのデータをＯｈｎｉｓｈｉによって報告されたように分析した［Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．８５，１６５（１９７８）］この実験を３回繰り返した。
ホロトキシンによる切断アッセイ。１ｍＭのＩＰ６類似体を、１００ｍＭのトリスｐＨ７．４中の１０ｍＭのＣａＣｌ２で、３７℃で、１５分間平衡化した後、１５０ｎｇのＴｃｄＢ（ＴｇｃＢｉｏｍｉｃｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を総量２０ｍＬで添加した。陰性対照（ＩＰ６なし、１０ｍＭのＣａＣｌ２）および陽性対照（１ｍＭのＩＰ６）もすべてのゲルに含まれた。反応混合物を３７℃で３時間インキュベートし、次いで氷上に置いた。Ｌａｅｍｍｌｉ試料緩衝液（５×）を添加して反応を停止させ、ＣａＣｌ２を含む試料に１０ｍＭ ＥＤＴＡを添加した後、９５℃で３分間加熱した。
分裂生成物を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（１５ウェル８％アクリルアミドＰｒｅｃｉｓｅＴＭＴｒｉｓ−グリシンゲル、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡを使用）で可視化し、続いて１０分延長したチオ硫酸塩増感ステップを伴う改変Ｖｏｒｕｍプロトコール［Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ １，１３５９（２００１）］に従って銀染色した。染色プロトコールの直線性は、１６０ｎｇ／レーンから開始して２０ｎｇ／レーンまで下がるＴｃｄＢの連続希釈で検証した。組換え毒素を用いた切断アッセイについて記載したように、バンド強度を定量した。実験は三重に行った。
分裂生成物を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（１５ウェル８％アクリルアミドＰｒｅｃｉｓｅＴＭＴｒｉｓ−グリシンゲル、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡを使用）で可視化し、続いて１０分延長したチオ硫酸塩増感ステップを伴う改変Ｖｏｒｕｍプロトコール［Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ １，１３５９（２００１）］に従って銀染色した。染色プロトコールの直線性は、１６０ｎｇ／レーンから開始して２０ｎｇ／レーンまで下がるＴｃｄＢの連続希釈で検証した。組換え毒素を用いた切断アッセイについて記載したように、バンド強度を定量した。実験は三重に行った。
Claims (4)
- 式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
- 疾患の治療用または予防用の請求項１に記載の化合物。
- Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染の治療用もしくは予防用の、または、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染に関連する症状の予防用もしくは治療用の請求項１に記載の化合物。
- 請求項３に記載の化合物を含む、剤形が錠剤、カプセル、トローチ剤、粉末、溶液またはシロップとしてのＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染の治療用もしくは予防用の、または、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染に関連する症状の予防用もしくは治療用の薬剤。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15199681 | 2015-12-11 | ||
| EP15199681.6 | 2015-12-11 | ||
| EP16164300 | 2016-04-07 | ||
| EP16164300.2 | 2016-04-07 | ||
| PCT/EP2016/080545 WO2017098033A1 (en) | 2015-12-11 | 2016-12-12 | 4,6-di-(o-thiophosphate)-inositol-1,2,3,5-tetra-o-sulfate for c. difficile infection |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019507106A JP2019507106A (ja) | 2019-03-14 |
| JP6893037B2 true JP6893037B2 (ja) | 2021-06-23 |
Family
ID=57517911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018529128A Active JP6893037B2 (ja) | 2015-12-11 | 2016-12-12 | Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染のための４，６−ジ−（Ｏ−チオホスフェート）−イノシトール−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−スルフェート |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10487097B2 (ja) |
| EP (1) | EP3386994B1 (ja) |
| JP (1) | JP6893037B2 (ja) |
| CN (1) | CN108368137B (ja) |
| AU (1) | AU2016366503B2 (ja) |
| CA (1) | CA3006701C (ja) |
| DK (1) | DK3386994T3 (ja) |
| ES (1) | ES2762984T3 (ja) |
| PL (1) | PL3386994T3 (ja) |
| WO (1) | WO2017098033A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112839661A (zh) | 2018-10-11 | 2021-05-25 | 萨尼菲特治疗有限公司 | 用于治疗异位钙化的肌醇磷酸酯类 |
| CA3130735A1 (en) | 2019-01-30 | 2020-08-06 | Sanifit Therapeutics, S.A. | Inositol phosphate compounds for use in increasing tissular perfusion |
| EP3818983A1 (en) | 2019-11-11 | 2021-05-12 | Sanifit Therapeutics S.A. | Inositol phosphate compounds for use in treating, inhibiting the progression, or preventing cardiovascular calcification |
| EP4015494A1 (en) | 2020-12-15 | 2022-06-22 | Sanifit Therapeutics S.A. | Processes for the preparation of soluble salts of inositol phosphates |
| EP4036097A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-08-03 | Sanifit Therapeutics S.A. | Ip4-4,6 substituted derivative compounds |
| WO2024047037A1 (en) | 2022-08-30 | 2024-03-07 | ETH Zürich | Compositions for parenteral sustained release delivery of hydrophilic drugs |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8605063D0 (sv) | 1986-11-26 | 1986-11-26 | Matti Siren | Derivatives of cyclohexane |
| WO2012138963A1 (en) * | 2011-04-06 | 2012-10-11 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Inositol hexakisphosphate analogs and uses thereof |
| CN105949234B (zh) * | 2011-09-29 | 2018-07-10 | 苏黎世联邦理工学院 | 用于治疗艰难梭菌感染的药物化合物 |
-
2016
- 2016-12-12 AU AU2016366503A patent/AU2016366503B2/en active Active
- 2016-12-12 CN CN201680071687.5A patent/CN108368137B/zh active Active
- 2016-12-12 PL PL16808705T patent/PL3386994T3/pl unknown
- 2016-12-12 JP JP2018529128A patent/JP6893037B2/ja active Active
- 2016-12-12 WO PCT/EP2016/080545 patent/WO2017098033A1/en active Application Filing
- 2016-12-12 EP EP16808705.4A patent/EP3386994B1/en active Active
- 2016-12-12 DK DK16808705.4T patent/DK3386994T3/da active
- 2016-12-12 ES ES16808705T patent/ES2762984T3/es active Active
- 2016-12-12 US US16/060,972 patent/US10487097B2/en active Active
- 2016-12-12 CA CA3006701A patent/CA3006701C/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2016366503A1 (en) | 2018-06-14 |
| WO2017098033A1 (en) | 2017-06-15 |
| EP3386994B1 (en) | 2019-12-11 |
| US10487097B2 (en) | 2019-11-26 |
| PL3386994T3 (pl) | 2020-05-18 |
| CA3006701C (en) | 2023-12-12 |
| US20180362554A1 (en) | 2018-12-20 |
| ES2762984T3 (es) | 2020-05-26 |
| CN108368137B (zh) | 2020-11-13 |
| CA3006701A1 (en) | 2017-06-15 |
| CN108368137A (zh) | 2018-08-03 |
| EP3386994A1 (en) | 2018-10-17 |
| DK3386994T3 (da) | 2020-01-13 |
| JP2019507106A (ja) | 2019-03-14 |
| AU2016366503B2 (en) | 2021-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6893037B2 (ja) | Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染のための４，６−ジ−（Ｏ−チオホスフェート）−イノシトール−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−スルフェート | |
| AU2017202419B2 (en) | Pharmaceutical compounds for use in the therapy of clostridium difficile infection | |
| EP3784670B1 (en) | Nlrp3 modulators | |
| CZ541288A3 (cs) | 4' -fosfátu epipodofyllotoxinglukosidů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| CN101855219B (zh) | 6，11-桥联的联芳大环内酯类 | |
| EP2725029A1 (en) | New antibacterial compounds and biological applications thereof | |
| ChunYan et al. | Design, synthesis, and evaluation of aryl-thioether ruthenium polypyridine complexes: A multi-target antimicrobial agents against Gram-positive bacteria | |
| WO2018237268A1 (en) | NOVEL ANTIBACTERIAL COMPOUNDS AND METHODS OF PREPARATION AND USE THEREOF | |
| CN110857295B (zh) | 具有选择性抗肝癌作用的黄酮-川芎嗪类化合物ch-x及其制备方法和应用 | |
| CN103539801B (zh) | 一种鬼臼毒素衍生物、其盐、其制备方法及应用 | |
| CN112321580B (zh) | 一种杀菌消毒所用噁唑链接三唑类药物分子及其制备方法和应用 | |
| CN101616588B (zh) | 取代的哌啶子基苯基噁唑烷酮 | |
| WO2023058608A1 (ja) | グルコース誘導体及びそれを用いた抗がん剤 | |
| CN108586564A (zh) | 一种c5位取代薯蓣皂苷元衍生物及其制备和应用 | |
| CN106317206B (zh) | 去甲万古霉素类二聚体衍生物及其制备方法和药用用途 | |
| CN104151381A (zh) | 6,11-双环类的9-羟基衍生物的抗菌活性 | |
| CN104119295B (zh) | 吩噻嗪类一氧化氮供体、其制备方法和用途 | |
| EP3580225A1 (en) | Steroid saponins with anti-cancer activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191202 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20201126 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201208 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210304 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210330 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210414 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210427 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210524 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6893037 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |