CZ541288A3 - 4' -fosfátu epipodofyllotoxinglukosidů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
4' -fosfátu epipodofyllotoxinglukosidů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ541288A3 CZ541288A3 CS885412A CS541288A CZ541288A3 CZ 541288 A3 CZ541288 A3 CZ 541288A3 CS 885412 A CS885412 A CS 885412A CS 541288 A CS541288 A CS 541288A CZ 541288 A3 CZ541288 A3 CZ 541288A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- phosphate
- group
- formula
- Prior art date
Links
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 title claims abstract description 14
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title claims description 17
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- -1 epipodophyllotoxin glucoside Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 3
- SDEPKNFLIPVJCY-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-2-[(3-nitro-4-oxo-1H-pyridin-2-yl)disulfanyl]-1H-pyridin-4-one Chemical compound OC1=C(C(=NC=C1)SSC1=NC=CC(=C1[N+](=O)[O-])O)[N+](=O)[O-] SDEPKNFLIPVJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000006545 Ziziphus mauritiana Nutrition 0.000 claims 1
- 240000000038 Ziziphus mauritiana Species 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 abstract description 4
- FOVRGQUEGRCWPD-UHFFFAOYSA-N (5aR)-9t-beta-D-Glucopyranosyloxy-5t-(4-hydroxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-(5ar,8at)-5,8,8a,9-tetrahydro-5aH-furo[3',4';6,7]naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6-on Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C3C2C(OC3)=O)=C1 FOVRGQUEGRCWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- QHCCDDQKNUYGNC-UHFFFAOYSA-N n-ethylbutan-1-amine Chemical compound CCCCNCC QHCCDDQKNUYGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWWPCIQBXHIEIF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-1-methoxypropan-2-amine Chemical compound C1(CCCCC1)C(C(C)N)OC RWWPCIQBXHIEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJCTVUWPHAZTLI-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanylethanamine Chemical compound CCSCCN HJCTVUWPHAZTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXDHQYLFEYUMFY-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CC(=C)CN VXDHQYLFEYUMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-M dichlorophosphinate Chemical compound [O-]P(Cl)(Cl)=O WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BCLSJHWBDUYDTR-UHFFFAOYSA-N 2-(propylamino)ethanol Chemical compound CCCNCCO BCLSJHWBDUYDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLWBCIUNCAMPH-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dimethylpropane-1,2-diamine Chemical compound NCC(C)N(C)C WNLWBCIUNCAMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical group ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical class OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphinic acid Chemical class OP(Cl)(Cl)=O WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 2
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- WQYSXVGEZYESBR-UHFFFAOYSA-N thiophosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=S WQYSXVGEZYESBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- IEPCYJLTAGEWNI-CULQTAMWSA-N (5s,5ar)-5-[[(2r)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical group COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](OC3C(C(O)C4O[C@H](C)OCC4O3)O)[C@@H]3C2C(OC3)=O)=C1 IEPCYJLTAGEWNI-CULQTAMWSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical class 0.000 description 1
- ZHHCWQGVXYGWCW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ZHHCWQGVXYGWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XTKZWPMDBQSRGI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol 2-methoxyethanamine Chemical compound NCCO.COCCN XTKZWPMDBQSRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006725 C1-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001459693 Dipterocarpus zeylanicus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OGBUOSJUUIOFOB-UHFFFAOYSA-N NCCC.C(O)CN Chemical compound NCCC.C(O)CN OGBUOSJUUIOFOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYQRGCZGSFRBAM-UHFFFAOYSA-N Triclofos Chemical compound OP(O)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl YYQRGCZGSFRBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-DYCDLGHISA-N deuterium fluoride Chemical compound [2H]F KRHYYFGTRYWZRS-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N diaminophosphinic acid Chemical compound NP(N)(O)=O ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOFVSLAKBNBEEH-UHFFFAOYSA-N dichloro-hydroxy-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound OP(Cl)(Cl)=S OOFVSLAKBNBEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJMIKAGANCZWLL-UHFFFAOYSA-N dihydroxy hydrogen phosphate Chemical compound OOP(O)(=O)OO DJMIKAGANCZWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002786 epipodophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 1
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 1
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006245 phosphate protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000008299 phosphorodiamidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- PNCGYTHKTDMKME-UHFFFAOYSA-N sodioselanylsodium Chemical compound [Na][Se][Na] PNCGYTHKTDMKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
- Cable Accessories (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových 4 *-fosfátů .epipodofyllotoxinglu•kosidů, způsobů jejich výroby, jejich meziproduktů a použití uvedených sloučenin k léčbě nádorů, jakož i farmaceutických přípravků s obsahem těchto nových sloučenin k uvedené léčbě. t Dosavadní stav techniky
Etoposid (VP-16, látka vzorce I) a teniposid (VM-26, vzorec II) jsou klinicky používanými látkami, odvozenými od přírodního lignanu podofyllotoxinu dále uvedeného vzorce III. Tato skupina^sloučenin se někdy označuje jako 4-demethylěpipodofyllotoxinjglukosidy♦
(i,—ii).
OH
I R1 ss methylová skupina
II r! - 2-thienylová skupina
OH
(III)
CH-jO
och3
Etoposid a teniposid jsou úč.ip.né při léčbě různých nádorů včetně nádorů varlat, plicního karcinomu 'a^malýcli-buněk,ňáidořů' váječriíků, mléčné žlážýí štítné žlázy, močového měchýře a mozku, leukémie nelymfocytárního typu a Hodgkinovy nemoci.
Sloučeniny vzorců Ia II a způsob jejich výroby popsali Wartburg a spol. v americkém patentovém spí siř č. 3 408 441 a Keller-Juslen a spol. v americkém patentovém spisu č. 3 524 844. Sloučeniny popsané v těchto publikacích, zejména etoposid a teniposid, slouží jako výchozí látky pro přípravu
8'»
. 4 -,-iο sf é t ů - ep ί p oč ο f y llo t o xi iigluko a í du: zpú s o b em podle tohoto vynálezu.
.1
I
Fosforylace terapeutických činidel obsa• hujících hydroxylovou skupinu byla již používána ja- ’
....../4. r 71 1 :
ko prostředek pro prodloužení doby do začátku účinku léčiva. Fosforylované deriváty se působením enzymu fosfátázy in vivo štěpí za uvolnění původní aktivní lát*y♦ P*skuse f °sfátů,j ako potenciálních^prekuraonV——— léčiv je uvedena v práci Rational for Design of Biologieally Reversibíe Drug Derivátives: Prodrugs (Sinkula a Yalkowsky, J. Pharm. Sci., 1975, 64,
181 až 210 na str. 189 až 191). Jako příklady fosfátů známých protinádořových činidel lze uvést camptoťhecin (Japan Kokai 21-95 394 a 21-95 393, Derwent Abst. č.
- 87-281016 a 87-281015.) a daurorubicin (americký .4. , í. ' ‘ ' '· patentový spis Č. 4 185 111).'
Seligman a spoi. připravili dvojsodnou sůl podofylotoxin-fosfátu vzorce IV i
η n o Ί -?
it
OPOgNa^
(IV)
W — L lil I
Tento fosfát se však něhydrolyzuje fosfatázou prostatová kyseliny a oproti základnímu podofyllot&xinu nemá nižší toxicitu, viz Cancer Chemotheraty Reports, I, 59. 233-242 (1975).
Podstata vynálezu
Vynález se týká fosfátů 4 '-demethylepipodofyllotoxin^glukosidů, které jsou účinnými protinádorovými činidly. Zejména -dihydrogenfosfát 4*-demethylepipoáofyllotoxinglukosidu a jeho' soli, které jsou dobře rozpustné ve. vodě, což je z farmaceutického hlediska velká přednosti v porovnání β běžnými
J. ? A
R& znamená atom vodíku a r! představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 ' atomy uhlíku, alkenylovou-skupinu se-2 .
až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 14 atomy uhlíku nebo aralkenylovou skupinu s 8 až 14 atomy uhlíku, přičemž každý z aromatických kruhů může být popřípadě substituován jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu,· nitroskupinu- a aminoskupinu, nebo r! a znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až . 8 atomy uhlíku nebo η g
R a R společně s uhlíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku,
X představuje kyslík nebo sítu a
-87 8
R a R, nezávisle na sobě znamenají vědy atom . _ , _-_vodíku,_.alky.lo-V-o.u_skupinu-s>1— aě-5—atomy—---uhlíku, A-substituovanou alkylovou skua . pinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, A-substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až atomy“uhlíku, arylovou skupinu sé 6 až
-τ—r - .··... i-y- ·- · .· lO^atoray’uhl’í'ku,^A-*súbst'ítuóvánou arylo. : vou skupinu,^ncylsSbstituovanou arylovoú J “skupinu,aralkylovou‘skupinu^í 7 až 14 ’ . r/ '. ’ atomy uhlíku,1 A-substituovanou aralkylo•í-. •χ,.-·-1- “ vou-skupinu- nebo’ alkylsůbstiťuóvánóů ár^ ······ y---“~al-ky*lovou^skupitui^^řicámž^hÓra uvedeným * - . ,-., Qijťí» J 5 O l^-Íf /t? 4» tf Λ // '/y~^ substituen.tem A|?ln- míní jedha nebo několik 'Skupin, vybraných z hydroxylové skupiny, nítropyridyldisulfidové skupiny, nitroskupiny a atomů halogenů,
v. “ nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
Soli sloučenin obecného vzorce V zahrc-y cv-ζ^ nují jak monoanionieké, tak dianionteké soli.
Kat iont em může být ion kovu, jako ion., alkalického kovu, kovu alkalické zeminy nebo jiného obvyklého kovu, nebo organická dusík obsahující skupina, jako amoniová, mono-, di- nebo trialkylamoniová, nebo pyridiniová skupina. Kationt se s výhodou volí ze skupiny zahrnující kationt sodný, draselný, lithný, česný, hořečnatý, vápenatý, hlinitý, amonný a mono-, di- a trialkylamoniový. Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce V, v němž R' a S představují, atomy vodíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou pak etoposid-4*-dihydrogenfosfát resp. -thiofosfát níže / uvedených vzorců Via a VIb, které znqzornují dvojsodné soli shora uvedených sloučenin, které rovněž patří mezi nejvýhodnější látky.
Γ (VI) a: Χ'= θ' b: X « S
Další výhodné provedení,představují sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce V, v němž R a R jsou stejné a jsou vybrány ze skupiny zahrnující 2,2,2-trihalogenethylovou skupinu,
2-kyanethýlovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a fenylalkylové skupiny, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován alkylovou. skupinou, halogenem nebo nitrosku---------pinou. ... . . .. . . . . . . . ... ...
Dále vynález popisuje protinádorově účinné fosforamidáty obecného vzorce VII
ve kterém —1-2--··.· _ -R-,-R—a-X—mají—shor-a-yuvedený—význam^—— —Ϊ představuje atom chloru nebo hydroxylovou skupinu nebo zbytek NR^R^ a
3 4 S , - R , RJ> R^ a R? nezávisle na sobě znamenají vždy f
~ l· ..... atom v odí ku /“alkyíovo u skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,, alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atOmy uhl'íku, Ά“-substítuovanou'
........ .... / l-| -_ ....... - ' 1— - Ί “ ‘ ί ? , lib I ....hul, . í·. '*-4* alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
A-substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo. A-subsťituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo R a RJ společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří tří- až šestičlenný kruh, nebo R^ a • společně s dusíkovým atomem, na který jsoy navázány, tvoří tří- až šestičlenný kruh, přičemž shora uvedené substituenty A mají výše zmíněný význam, a jejich farmaceuticky upotřebitelné'soli.
... . . J.
Dále vynález popisuje intermediámí dichlorfosfáty obecného vzorce VIII
i
ve kterém β\ R^ a-X mají shora uvedený význam, kteréžto látky se používají při výrobě sloučenin obecného vzorce V.
Vynález rovněž popisuje způsob výroby Ύ 8 sloučenin obecného vzorce V, v nichž R a R představují atomy vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se —Γ4· ί
fa)— :7. slouč enina7ObecnéhO~vzorc;e~TX'
ve kterém
Rl a r6 mají shora uvedený význam, převede na sloučeninu obecného vzorce X
OP(O-G)9
X ve kterém
R1, r6 a XOjí' shora uvedený význam a G představuje chránící skupinu fosfátového zbytku, (b) ze sloučeniny obecného vzorce X se odštěpí chránící skupina nebo chránící skupiny fosfátového zbytku a —(-C-) -produkt—získaný ve stupni (b) se popřípádě převede na farmaceuticky upotřebiteíneu sůl.
Chránící skupiny fosfátového zbytku zahrnují i skupiny uvedené výše pro symbol R?, š výjimkou vodíku, nijak se však neomezují na tyto skupiny. . ..
Pokud není uvedeno jinaký míní sepouží^vaným^výrazem-Malkyl”-příslušné—zbytky “s^prímými ' nebo rozvětvenými řetězci, halogeny se míní atomy bromu, chloru, fluoru a jodu a výrazem etopofos se označuje dvojsodná sůl etoposid-4 '-fosfátu (tj. sloučenina vzorce Via).
Fenolickou skupinu 4-demethylepipodofilotoxin-glukosidů je možno fosforylovat oxychloridem fosforečným nebo thiofosforylchloridem za vzniku odpovídajícího dichlorfosfátu nebo dichlorthiofosfátu vzorce VIII. Fosforylační reakce se provádí ve vhodném bezvodém organickém rozpouštědle, například v acetonitrilu a výhodně v přítomnosti terciární aminové báze, například Ν,Ν-diisopropylethylaminu. Průběh reakce lze sledovat chromatografií na tenké vrstvě, podle níž je možno usoudit na optimální reakční dobu' podle výskytu skvrny odpovídající produktu nebo
- 17 podle vymizení skvrny výchozího materiálu, nebo podle obou těchto údajů. Podle naší zkušenosti se může reakční doba pohybovat zhruba od 4 do 72 hodin. Zdá se, že délka reakční doby závisí na kvalitě používaného fosforylaČního činidla.
-dichlorfosfáty obecného vzorce VIII jsou mnohostrannými meziprodukty, které je možno podrobit reakci s nukleofilními činidly za vzniku široké palety fosfátových a thiofosfátových derivátů. Tak je možno tyto meziprodukty hydrolýzovat na fosfáty, přičemž v přítomnosti báze se získá sůl tohoto fosfátu. Reakcí s nadbytkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného poskytují sloučeniny obecného vzorce VIII dvojsodné soli příslušných 4'-fosfátů nebo 4'-thiofosfátů. K získání příslušných solí lze používat rovněž hydrogenuhííčítaný obsahující -jiné—· kationty, jako kationt draselný nebo amonný. Dichlorfosfátové meziprodukty obecného vzorce VIII lze podrobovat reakcím s aminy za vzniku buČ odpovídajících fosforodiamidátů nebo chlorfosforomonoamidátů. Jako příklady vhodných aminů je možno bez jakéhokoli omezování jmenovat amoniak, primární aminy, jako ethylamin, chlorethylamin, allýlamin, dimethylaminopropylamin, hydroxyethylamin, cyklohexylamin a amino—-:-:--——-—— -———cýkloha-x-anol-,—a—^sekundární—aminy y—jako-diethylamint piperidin, ethylmethylamin, methylaminoethanol, , ethylbutylamin apod. Používané množství aminu vzhledem k množství epipodofylotoxin-dichlórfosfátu je , _ ____ možno upravovat ve p^ospěch yznxku__jednoho_n_eb.o. jiného reakčního produktu. Tak například použíje-li se velký nadbytek aminu vzhledem k epipodofylotoxinovému derivátu, získá se symetrický fosforodiamidát, tj.
...χ-. . . ...—... ——.sloučenina-obecného-vzorce—V-I-I-,--ve^kterém-Y—znamená— t
' 2 3»' . j rovněž zbytek NR R , zatímco při použití menšího množství aminu vzniká chlorfosfóromonoamidát, tj. sloučenina obecného vzorce VII, v němž Y znamená chlor. Chlorfosforomonoamidátý je možno hydrolýzovat za vzniku sloučenin obecného vzorce VII, v němž Y znamená hydroxylovou skupinu, nebo jejich solí,
- nebo je lze podrobit reakci s jiným aminem za,vzniku ; . nesymetrických fosforodiamldátú, tj. sloučenin «· t , · . h 1 obecného vzorce VII, v němž Y představuje zbytek Nr4r5“ odlišný od zbytku NR2r3.
•i · _ & ’ '
Shora popsané postupy ilustruje následující reakční schéma.
hjdrolýza
- 20 —77“ 77 Γ TriTesferv-fošfoFéčňe—kyseliny jsou sloučeniny obecného vzorce V, v němž R? a R® neznamenají vodík. Tyto sloučeniny je možno připravit reakcí •4 -demethylepipodofylotoxin-glukosidu s diesterhalo____^__genidem-.fosf.orečné-ky.sel.iny-,-4. j .sesloučeninou——— obecného vzorce ,H^l-p(x.H0R7.).(0R®)
Bylo zjištěno, že tato reakce nejúčinněji probíhá v acetónitrilu v přítomnosti organické trialkylaminové báze, jíž je s výhodou diisopropylethylamin. Používá se nejméně jeden ekvivalent halogenfosfátu a aminové báze, přičemž s výhodou se pracuje s mírnými nadbytky obou těchto činidel oproti· používanému epipodofylotoxin-glukosidu. Reakci je možno provádět při libovolné teplotě vedoucí k vzniku produktu. Zdá se, že reakci, která může trvat až několik dnů, usnadňují mírně zvýšené teploty, například teplota 30 až r40 °C.
Symetrické diest.er.hal.ogenidy fosforečné kyseliny (tj. sloučeniny, v nichž R? = R®) je možno účelně připravovat z alkoholu a například fosforylchloridu, nesymetrické diestery (tj. sloučeniny, v
- 21 7 8 nichž R / R ) pak lze připravovat z alkoholu a esterdihalogenidu fosforečné kyseliny. Triestery fosforečné kyseliny lze rovněž připravovat jinými cestami, například nejprve převedením fenolu na příslušný fosfit, například reakcí s. činidlem vzorce (C6H5CH2O)PN(i-C3H?)2 a následující oxidací fosfitu na fosfát, například za použití m-chlorperbenzoové kyseliny.
Triestery fosforečné kyseliny mohou dále sloužit jako meziprodukty při výrobě sloučenin obecného vzorce V a jejich solí. Tak například dihydroxy 7 Θ fosfát (sloučenina obecného vzorce V, v němž R' « R '= vodík) se 'získá 'katalytickou' hýdrogěnací dif enylή~ g esteru (sloučenina obecného vzorce V, v němž R' = R « fenyl). Mezi další vhodné chránící skupiny fosfáto vého zbytku náležejí bez jakéhokoli omezování 2,2,2-trichlorethylová skupina, benzylová skupina, kyanethylová skupina, p-nitrofenylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, p-nitrofenethylová skupina a p-bromfenylová skupina. Dihydroxyfosfáty (sloučeniny obecného vzorce V, v němž R - R = H) se převádějí
5* *8—8 οΐγί— sýbáz-enti— r eakcÍTS-př falušným i~bázemiTrnapří klad s hydrogenuhličtaneo sodným, hydrogenuhličitanem amonným nebo organickými aminy. Alternativně je možno soli připravit prolitím roztoku dihydroxyfosfátu SA_OUP c em-..4 θΡ 1 om ěni č e_ _obs.ahu j í c í h.o_ _ž ádaný „ k at i ont.________
I když při práci způsobem podle vynálezu se jako fosforylaČní činidla používají oxychlorid fosforečný, diesteřhalogénidý fosforečně kyseliny
Γ_—·. J·-“- . «lil .l.l ·’. I »lJl> H»l I.. Ml.UlHlll ml* ll*l»· Ί llllh^^^.H i i |· I W- »!! — imiw»· a jejich odpovídající sirné analogy, je pochopitelné, že je možno používat i jiná fosforová činidla schopná fosforylovat fenoly. Vhodné reakční podmínky a prostředí je možno volit v závislosti na použitém fosforylaČním činidle. Příklady různých fosforylačních Činidel jsou uvedeny v publikaci Current Methods of Phosphorylation of Biological Molecules (Synthesis, 1977, 737-752).
Testy byly prováděny za použití jeho dvojsodné seli a dvojsodné
-thiůfosfátu. Inokulace nádorem
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu byly testovány co do protinádorové účinnosti proti transplantovatelné myší leukémii P388. Všechny poku* sy byly prováděny na myších ssnjcích (CDF), jimž bylo naočkováno 10® ascitických buněk myší leukémie P388.
etoppsid-4 -fosfátu,· soli etoposid-4 a aplikace testované
- 23 látky se provádějí intravenosně. Ve všech ostatních pokusech se inokulace nádorem a aplikace testované látky provádějí intraperitoneálně. Ve všech případech se jako positivní kontrola aplikuje etoposid, a to intraperitoneálně. Pokusy trvají 28 až 46 dnů. Po ukončení pokusu se vždy zaznamená počet přežívajících exemplářů. Protinádorová účinnost se vyjadřuje v procentech T/C, což je poměr střední doby přežiti (MST) zvířat ošetřených testovanou látkou k střední době přežití kontrolní skupiny ošetřené solným roztokem. Sloučenina mající procento T/C 125 nebo vyšší se obecně považuje za látku vykazující výraznou protinádorovou účinnost při testu na leukémii P388.
V následující tabulce I jsou uvedeny výsledky shora uvedeného testu. Jsou uváděny maximální hodnoty %T/C a - dávky r,.přD nichž dochází k tomuto účinku.
—24“ a,,bu71--k a .=,.-1 --.,. , ' .,,. . ι. .
Protinádorová účinnost proti myší leukémii P388 __..sloučjs^_^_dávka*2_—apl i -_^MST_ ___..____ kační % T/C i nina , (mg/kg/inj) cesta (dny) nádorové buňky implantované intravenosně “ť/r.. : ι*,· -.'ťií· h %,;= X“_ i /„%:·. /.dX -yv'ŤX-7--.--^-- - «'-··
| příklad 1 | 140 | IV | 29,0' | 363 |
| Cetoposid) | . 50 . | IP | 20,5 | 256 |
| příklad t4 | 200 | IP | 18,0. | 225 |
| (etoposid) | 100 | IP, | 21,5 | 269 |
| příklad 8 | 125 | IV | 24,5 | 306 |
| (etoposid) Λ | 100 - v '· | IP | 29,5 | 369 |
| nádorové buňky implantované | intraperitoneálně | 4 * | ||
| příklad 2 | 240 | IP | 16,5 | 165 |
| (etoposid) | 60 | IP | 25,0 | 250 |
| příklad 3 | 200 | IP | 15,5 | 155 |
| (etoposid) | 100 | IP | 27,0 | 270 |
| sloučenina | dávka*) (mg/kg/inj) | aplikační cesta | MST (dny) | % T/C |
| příklad 7 | 240 | IP | 25,0 | 25Ó |
| (etoposid) | 100 | IP | 26,0 | 260 |
| příklad 9 | 150 | IP | 19,5 | 217 |
| {etoposid) | 100 | IP | 24,0 | 267 |
Legenda:
látky se aplikují, pokud není uvedeno jinak, pátý a osmý den {za první den se pokládá den implantace nádoru)
Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné proti nádorům transplantovaným pokusným’ zvířatům. Konkrétně šloůčěniriá odpovídající vzorci Via (etopofos) vykazuje při testu na leukémií P388 výrazně vyšší protinádorovou účinnost než etoposid. Toto selektivní činidlo představuje ve vod? velmi dobře rozpustný prekursor etoposidu, který má in vitro nižší protinádorovou účinnost, ale alkalickou fosfatázou se rychle štěpí za uvolnění etoposidu.
Takto uvolněný etoposid vykazuje stejnou cytotoxicitu jako etoposid původní.
2-6— . , _- -_Vyná lez -r ο νηě ž-popi su j e -způ s ob-inh ib i c enádorů u savců, který spočívá v tom, že se savci trpícímu nádorem aplikuje účinná dávka protinádorově , J účinné sloučeniny obecného vzorce V nebo VII. K tomuto účelu je možno účinnou látku aplikovat obvyklou, ,;
1 cestou, jako je, bez jakéhokoli omezení, aplikace intravenosní, intramuskulární, intratumorální, intraarteriální, intralymfatická a orální.
11 '* .... i ,.j , „ _____i...— _______- ---- ι,ιΛ ii‘ih ±i‘· —1 11 ,Ι||Ι*|| ι'ίιίι Ift A ^·ΙΙ'|Ι|·Ι·. Ίΐ·ιιΊίι ίιι.^ήι ιΐ·Ιί!ί'···ί·· I*!1'·’1 inmiwiiil Uiii^i· 1.14^——I.H I Wi.iU^^^.rf.1'1' 1·^ I I |.·-ΙΙ-1_ ' '' Ll - ~ L w.-..n. . ~~ .
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce V nebo VII a farmaceuticky upotřebitelný nosič. Tento protinádorový prostředek může být v libovolné farmaceutické formě vhodné pro žádaný způsob aplikace. Jako příklady takovýchto prostředků lze uvést pevné preparáty ,t pro orální podání jako tablety, kapsle, pilulky, t - prášky a granule, kepalné preparáty pro orální podání, . jako roztoky, suspenze, sirupy nebo elixíry a preparáty pro parenteřální podání, jako sterilní roztoky, 1 . ·* · suspenze Či emulze.'Tyto prostředky lze rovněž vyrábět· ve formě sterilních pevných preparátů, které je možno bezprostředně před použitím rozpustit ve sterilní vodě, fyziologickém solném roztoku nebo jiném sterilním injekčním prostředí.
- 27 Odborníkům nebude činit potíží stanovení optimálních dávek a režimu dávkování pro ošetřovaného savce. Je pochopitelné, že aktuální používaná dávka“ se bud? měnit v závislosti na používané lékové, formě a účinné látce, na způsobu aplikace, na místě aplikace, na ošetřovaném subjektu a léčené chorobě. Dále je třeba brát v úvahu četné další faktory ovlivňující účinek léčiva, včetně věku, hmotnosti, pohlaví, výživy, doby aplikace, způsobu aplikace, rychlosti vyměšování, stavu pacienta, kombinace účinných látek, citlivosti pacienta na účinnou látku a rozsahu choroby. Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále popsán formou příkladů, jimiž není jakkoli omezován. V těchto příkladech jsou všechna nukleární magnetická rezonanční spektra (IflMR) irlrá ras on on ční spektra řMMRd? měřená ža použití deutěróčhlořófořmu nebo deuterium- oxidu jako vnitřního standardu, a NMR spektra fosforu (vztažená vůči ext. 85% vodné H Dn ) měří na spektro-
metru Bruker WM36O. Infračerven£%pektra (IČ) se měří na spektrometru Perkin-Elmer 1800 Fourier Třansform Infrared Spectrophotometer. Výraz velmi rychlé chromatografie se týká metody, kterou popsali W. C. Still, M. Kahn a A. Mitra v J. Org. Chem., 1978, 43., 2923
- 28 Chromatografie na reversní fázi se provádí za přetlaku dusíku za použití C18 (oktadecylsilan) na silikagelu (průměr Částic 40 /Um).
Wr‘
Hjťl
Příklad 1
Dvojsodná sůl etoposid-4'-fosfátu (sloučenina Via) .1.--.-..1.,1.1.-..:1- 11 ' ·Χ-· L_-- Λ.-*-·»..-· IL. * --Γ ri -‘I1·*··-—-
Suspenze 2,30 g (3,91 mmol) etoposidu ve 210 ml suchého acetonitrilu se za míchání magnetickým míchadlem zahřívá až do téměř úplného roz- . puštění. Výsledný roztok se nechá zchladnou na teplotu místnosti a přidá se k němu 2,36 ml (13,5 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu. Směs Se ochladí na 0 °C a pomocí injekční stříkačky se k ní během 30 sekund přidá 666 mg (4,34 mmol) oxychloridu fosforečného. Reakční směs se během 2 až 3 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti a při teplotě místnosti se 63 hodiny míchá, přičemž ke konci tohoto údobí se z ní odebere vzorek odpovídající 20 objemovým procentům, který se nechá reagovat s diethylaminem jak je popsáno v příkladu 2.
- 29 K zbývající části reakční směsi se přidá roztok 6,0 g (71,4 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 110 ml deionisované vody, směs se 80 minut míchá při teplotě místnosti a pak se roztřepe mezi roztok 20 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného ve 125 ml deionisované vody a 350 ml ethylacetátu, Organická vrstva se dále extrahuje jednou 50 ml deionisované vody, spojené vodné vrstvy se .promyjí 250 ml ethylacetátu a k odstranění rozpuštěných rozpouštědel se jednu hodinu evakuují při teplo tě místnostijiia 67 Pa. Vodný podíl se pak nanese na sloupec o průměru 4 cm, obsahující 15 cm oktadecylsilanu na silikagelu, který byl připraven v methanolu a ekvilibrován s vodou. Po.aplikaci celého vodného podílu se sloupec k odstranění anorganických solívymyje 175 ml vody, načež se produkt eluuje směsí vody a methanolu--v poměru 4: 1. Zahuš.t.ěním.. eluátu za tlaku 67 Pa se získá 744 mg (36 %) Čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé pevné látky. Alternativně se lyofilizací získá čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě velmi lehkého chmýritelného produktu.
IČ (KBR-technlka): ,3426., 1775, 1593, 1505, 1486,
1337, 1239, 1191, 1122, 1078, 1034,
983, 927, 888, 876, 851, 840, 697, , , , 685,,664, 547 cm1. .
--------—.—-l-H-NMR-(-360 -MHz -í-deu-teri-urnoxi-d·;—hodnot y-J-)-:--------------6.93 Cs·,’ 1H), 6,59 (s, 1H), 6,27. <s, 2H),
5.93 (d,'2H), 5,09 íd, 1H, J «.2,8 Hz),
5.-r4,83 -(q, ,1H,· Jl.= 5 ,-0-Hz4-, 68-(d ,-íH,- — - -.... ...... 1............· ' ?Γηζ)7^76'ΓΠ7“ιΧΓι~^^ J 4,47-4,35 (m, 2H), 4,24 (dd, 1H,
F
J = *4,4 a 10,4 Hz), 3,64 (s, 6H),
3,68 - 3,52 (m, 3H), 3,44 - 3,30 (m, 3H), 3,17 - 3,07 (m,lH), 1,31 (d, 3H,
J = 5,0 Hz). ’ ’ · · í
, ^C-NMR (90 MHz; deuteriumoxid, hodnoty ): ( ’ ’ \
| 178,5, | 15.1,8, | 148,1, | 146,1, | 135,0 |
| 132,6, | 130,9, | 127,4, | 109,9, | 109,5 |
| 107,4, | 101,3, | 100,4, | 99,6, | 79,2, ' |
72,2, 69,1, 67,1, 65,4, 55,6, 42,8, 40,3, 37,5, 18,8.
;··4 •^P-NMR (146 MHz; deuteriumoxid, hodnoty ): 3,79·
- 31 Hmotové spektrum (FAB): m/e 713 (M+ + H);
pro C29H3iNa2°i6P vypočteno M+ 712.
Analýza: pro C29H3iNa2°16P vypočteno 48,89 % C, 4,39 % H, 6,45 % Na; nalezeno* 48,72 % C, 4,56 % H, 6,56 % Na.
x upraveno pro 8,16 % HgO (stanoveno podle
Karl Fischera).
Příklad 2
Etoposid-4 -(bis-[N,N-diethyl]fosfonamid) (VII, X » 0, R1 = methyl, R6 = Η, Y = N(Et)2,
R2 = R3 = Et)
- - Jak je uvedeno v příkladu' X; vnese š'é ' ” % objemových směsi, v níž byla prováděna reakce etoposidu s oxychloridem fosforečným, do 4 ml diet hyl aminu a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a slabě oranžový zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu. Elucí 4% methanolem v methylenchloridu se získá 271,3 mg (4ó,9 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě nažloutlého pevného materiálu.
IČ (KBr-technika):3408, 2974, 2936, 2877, 1774,
1598, 1508, 1486, 1467, 1421, 1383,
----—-1339, -1234 ,-1191, -1162 , -1130, 1098—
1079, 1037, 902,,858, 795, 713, 700,
544 cm \ XH-NMR (360 MHz; teuterochloroform, hodnoty q ):
i·'........ -1 e - * *' - · · ‘.γ - :— np- π·.-·--1. · ·. ί . · ř - * - - - -j.,·-. j· ...i.., . -··'..
6,79 (s, ÍH), 6,50 (a, ÍH), 6,20 (s, 2H), 5,96 (ABq, 2H), 4,87.(d, 1H, J = 3,2 Hz),
4,71. (q, ÍH, J = 5,1 Hz), 4,61 (d, ÍH,.
J = .7,6 Hz), 4,57 (d, ÍH, J = 5,2 Hz), ·· ... 4,39...(dd, ÍH, J = 9,1 a 10,2 Hz),
4,22 - 4,13 (m, 2H), 3,74 (a, 1H), *3,65 (s,6H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, ÍH), 3,32 - 3,10 (m, 11H), 2,94 - 2,83 (m, rlH), 1,37 (d, 3H, J = 5,1 Hz), 1,10 , (m, 12H).' ^Ip-NMR (146 MHz; deuterochloroform, hodnoty f'): 16,4
Hmotové spektrum (FAB): m/e.779 (MT + Η),
573 (M+ - cukerný zbytek) pro (37^^2^14^ vypočteno M+ 778. .
- 33 Příklad 3
Etoposid-4(N,N-[2-chlorethylJfosforylchlorid) ' .....(VII,R1 = methyl, R6 = Η, X = 0, Ί ='Clf
R2 = R3 = CH2CH2C1)
Suspenze 2,00 g (3,40 mmol) etoposidu ve 220 ml suchého acetónitrilu se za míchání magnetickým míchadlem zahřívá až do téměř úplného rozpuštění všech pevných podílů, pak se ochladí na tep lotu místnosti a přidá se k ní 2,05 ml (11,8 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu. Výsledná směs se pod dusíkem ochladí na 0 °C a během 30 sekund se k ní pomocí injekční stříkačky přidá 624 mg (4,07 mmol) oxychloridu fosforečného. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá magnetickým míchadlem při teplotě 0 °C ”apak-ještě· 1/5^hodiny”pri' teplotě místnosti, načež se k ní rychle přidá 1,82 g (10,2 mmol) bis(2-chlor ethylamin)-hydrochloridu a ihned poté 2,10 ml (12,0 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu. Reakční směs se 80 minut míchá při teplotě místnosti a pak se ve vakuu zahustí na objem cca 5 ml. Zbytek se rozpustí ve 400 ml ethylacetátu a 5 ml methanolu, roztok se promyje dvakrát vždy 200 ml pufru o pří 5, 150 ml vody a 150 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se· ^3.4_x síranem sodným a síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Žlutooranžový pevný zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití 3 áž 4% methanolu v methylenchloridu jako eluČního činidla. Získá se -1,25 g7(45,4 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé pevné látky.
1fí-N3MR
(360 MHz; deuterochloroform, hodnoty q) ,82..Cs„-,1H), .6,5.2 (s.,. 1H.).K 6,27 ;, 2H),...
’ ’ ' 7 * '-* 1 ’,··?· ·· < ..d ~~5 “99” (d/-“2H')~4790^(dT”lHr^J^=^374^Hz)7~-^-4,73 (q,lH, J =5,0 Hz), 4,65 - 4,60 k
Crn, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,25 - 4,15 (m, 2H),
3,75 - 3,65 (m, 5Ή), .3.,72-(s, 6H),
3,60 - 3,23.(m79H), 2,91 - 2,80 (m, 1H), 1,38 (d, 3H, J =5,0 Hz).
-^P-NMR (146 MHz; deuterochloroform, hodnoty „c ):
. 't. ' . I ·
11,16 a 10,96 (dva^signály vzhledem k chirálnímu fosforu). ,
Hmotové spektrům (FAB): m/e 812, 810, 808;
pro C^H^gCl^NQ^P vypočteno M+ (^^Cl) 809.
- 35 Příklad 4
Dvojsodná sůl etoposid-4 '-thiofosfátu (sloučenina vzorce VIb)
Suspenze 2,O4.g (.3,47 mmol) etoposidu ve 175 ml suchého acetonitrilu se za míchání magnetickým míchadlem zahřívá až do téměř úplného rozpuštění. Výsledný roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se k němu 2,00 ml (11,5 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu. Směs se ochladí na. 0 °C a během 30 sekund se k ní pomocí injekční stříkačky přidá 0,720 g (4,17 mmol) thiořosforylchloridu. Výsledná směs se nechá během 2 az 3 hodin pomalu ohřát na teplotu místnosti, při teplotě místnosti se míchá ještě 16 hodin, načež se zahřeje na 30 až 35_OC .a.na. .této. teplotě·· se--udržuje- ještě-4 hodiny.' Chromatogram vzorku směsi na tenké.vrstvě (5% methanol v dichlormethanu) obsahuje hlavní novou skvrnu o vyšším než má etoposid. K .reakční směsi se přidá
7.4 g pevného hydrogenuhličitanu sodného a pak 100 ml deioniscvané vody, směs se míchá nejprve
1.5 hodiny při teplotě 25 až 26 °C a pak 1,5 hodiny při teplotě místnrstí, na,xež s*- r--tř--o~ sazi 200 ml áeiOnisované-vodyy—30-ml—vodného-roztoku-hydrogen-uhličitanu sodného a 300 ml ethylacetátu. Dalěí zpracování a chromatografie na reversní fá2i se provádí analogickým způsobem jako v příkladu 1. Získá se 1,03 g-(40»8%)_čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé pevné látky.
hi-NMR (360 MHz; deuteriumoxid, hodnoty (Γ):
6.93 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,27 (β, 2H),
5.93 Td, 2H), 5,O9^TÍ^1H7 J 2,8 Hz)“
4,83 (q, 1H, J = 5,0 Hz), 4,68 (d, 1H,
J = 7,8 Hz), 4,63 (d, 1H, J = 5,7 Hz),
4,47 - 4,35 (a, 2H), 4,24 (dd, 1H,
J = 4,3 a 10,5 Hz), 3,64 (s, 6H), 3,67 - 1
- 3,52 (a, 3H), 3,47 - 3,29 (m, 3H),
3,17 - 3,07 (m, 1H), 1,31 (d, 3H,
J «= 5,0 Hz).
Hmotové spektrum (FAB): m/e 728 (M+), 706 (Μ + H - Na.
pro ^29^31^®2θ15^ vypočteno M+ 728.
*
- 37 Příklad 5
Etoposid-4' -[ [ N, lt-bis (2-chlor ethyl) aaino] -[ N- (3-hýdroxypropyl) amino] ]fosfát (VII, X « O, R1 β methyl, R6 - H, R2 « R2 « 2-chlorethyl, Y « HH(CH2)3OH)
K roztoku 280 mg (0,346 mmol) sloučeniny z příkladu 3 ve 3 ml dichlormethanu se za míchání magnetickým míchadlem přidá roztok 33,5 (0,446 mmol)
3-aaino-l-propenolu v 1 ml dichlormethanu. Po 5 minutách se přidá dalších 31,0 mg (0,413 mmol) 3-amino-l-propanolu v 0,5 ml absolutního methanolu. Reakční směs se čistí přímým nanesením na 4 preparativní desky pro ehromatografii na tenké vrstvě (silikagel Merck, tlouštka vrstvy 1 mm), které se vyvíjejí v Ꭰ8% methanolu y dichlormethanu. Pás obsahující.........
žádaný produkt se vymyje 5% methanolem v ethylacetátu, roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se vysuší za tlaku 13 Pa. Získá se 185 mg (63 %) čisté sloučeniny uvedené v ná2vu, ve formě bezbarvé pevné látky tvořené směsí diastereomerů na fosforu.
i <
H-NMR (360 MHz; deuterochloroform, hodnoty ? ):
7,20 (5s, 1H), 6,80 (a, 1H), 6,50 a 6,43 —38—
-........ : „--(-2e,-ÍH)-,-6,26-β-6,25-(29,_2H).,-5-,.97--_ (d, 2H), 4,88 (m, ÍH), 4,73 (q, ÍH),
4,64 - 4,57 (m, 2H), 4,40 (m, ÍH),
4,21 - 4,13 (m, 2H), 3,71, 3,70 (2s,
I- 1 __, 6H), 3,71 - 3,06 (η, 18H), 2,$0 - 2,80 (m, ÍH), 1,37 (d, 3H).
Λ Hmotové spektrum (FAB): m/e 849, 851 (M+ + H,
... ... , 1 • , .> . PF° C36H47C12N2°15P vypočteno M+ 848 (3^01) a
850 (37C1).
Příklad 6 ' ’ I
Etoposid-4 *-[[N,N-bis(2-chlorethyl)amino]γ[Ν-[ 2-[ (3rnitropyridyl-2-yl)diaulfid]ethyl]]amino]fosfát t (VII, X - 0, R1 « methyl, R6 « H, R2 ° R3 = 2-chlorethyl, Y β NH(CH2)2-SS-(3-nitropýridyl-2-yl) )
K směsi 248 mg.(0,306 mmol) sloučeniny z přikladu 3 a 105 mg (0,393 mmol) 2-(3-nitropyridyl)-l-(2-amirioethyl)disulfid-hydrochloridu se
- 39 přidá 7 ml dichlormethanu a pak 100 ^ul (0,570 mmol) diisopropylethylaminu a 0,5 ml suchého methanolu. Výsledný roztok se.. 1.^5 hodiny míchá při—teplotě místnosti a pak se vyčistí přímým nanesením na 4 desky pro preparativní chromatografii na tenké vrstvě (silikagel Merck, tlouStka vrstvy 1 mm), které se vyvíjejí 4 až 5% methanolea v ethylacetátu. Pás obsahující žádaný produkt se vymyje 5% methanolem v ethylacetátu, roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se dále áuší ve vakuu 13 Pa. Získá se
231,7 mg (75,3 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutohnědé pevné látky tvořené směsí diastereoisomerů na fosforu.
IČ (KBr-technika): 1774, 1598, 1584, 1559, 1509,
1486, 1456, 1421, 1397, 1342, 1236,
7;;ii6o7 nie; 1096,'1038, 1004, 926,. .857, 747, ^H-NMR (360 MHz,
... 8,61 7,33 (2s,
4,89 (m, 3ti)f 4,41 (m, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 2H)
699 cm .
deuterochloroform, hodnoty ): a 8,77 (2a, 1H), 8,48 (a, 1H), (a, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,51 a 6,50 1H), 6,26 (Ss, 2H), 5,97 (d, 2H), (a, 1H), 4,73 (q, 1H), 4,65 - 4,52 . , , 3t71t-3t7O-(-2-s—6Κ)-Τ-3τ71---2τ85-(-β—19Η-)—
2,68 (δβ, .13, ΟΗ), 2,37 (šs, 1Η, OH),
1,37 (d, 3Η).
Hmotové spektrum (FAB): m/e 1005, 1007 (M+ + H,
.......... .... ..... 35clj 37C1). ~ pro C40H47Cl2N4016PS2 vypočteno M+ 1004 <^^C) a . . -1006 (37C1)>
--------------—.......-......................,bz,.,=·. ---.................
Příklad 7
Etoposid-4 '-difenylfosfát
A 7 8 ‘ (R « CHy, R » H, R' « R = fenyl)
K suspenzi 10,50 g (17,84 mmol) etoposidu : · ·?
vysuSeného nad oxidem fosforečným při 80 °C/67 Pa, ve 450 ml suchého acetonitrilu se přidá nejprve 4,20 ml (24,1 mmol) diišopropylethylaminu a pak pomocí injekční stříkačky 2,00 ml (9,65 mmol) difenyl-chlorfosfátu. Směs se pod dusíkem 2 hodiny míchá při teplotě 50 °C, přičemž dojde k rozpuštění všeho etoposidu. Přidá se dalších 1,80 ml (8,68 mmol) difenyl-chlorfosfátu β reakční směs se 72 hodiny zahřívá na 45 PC. Po přidání dalších 0,75 ml (4,3 mmol)
- 41 aminové báze a 0,80 ml (3,86 mmol) difenyl-chlorfosfátu se směs 27 hodin míchá při teplotě 40 až °C, načež se k ní přidá ještě 0,40 ml· (1,93-----------mmol) difenyl-chlorfosfátu a směs se nechá 22 hodiny reagovat při teplotě 40 až 45 °C. Po přidání 20 ml isopropanolu se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, pevný zbytek.se rozpustí v 500 ml dichlormethanu a roztřepe se se 400 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje 100 ml dichlormethanu, spojené organické extrakty se promyjí 250 ol roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem sodným a síranem hořečnatým. Po odpaření na rotační odparce a následující velmi rychlé chromatograf li na silikagelu za použití 2 až 3% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla se získá 12,50 g (85 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, ,Te „formě-,bezbarvé pevné -látky.------- - — - Hmotové spektrum (PAB): a/e 820 (M + H) + .
IČ (KBr-technika): 3460, 2925, 1775, 1601, 1490 ca3’.
. . . -r XH-NMR spektrum (deuterochloroform, hodnoty t;· ):
7,28 (m, 8H), 7,15 (m, 2H), 6,78 (s, 1H),
6,47 (s,· 1H), 5,95 (m, 2H), 4,85 (d,
J ·= 3,5 Hz, 1H), 4,71 (a. 1H), 4,60 (d,
J = 7,6 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), —42—
4.38 (a. 1H), 4.22 - 4,13 (m, 2H),_
3,72 - 3,60 (m, 1H),' 3,48 (a, 6H),
3,54 - 3,28 (m, 3H), 3,23 (dd,
J » 14,2, 5,3 Hz, 1H), 2,78 (a, 1H), __‘ 1±35 (d, J -5,1 Hz, 3H).
Analýza: pro C41H41°16P vypočteno 60,00 % C, 5,04 % H;
nalezeno 60,20'% CJ 5,16 % H. ' ..............~ |·’ - ·Γ·1 ·'. I -.-1.-1—-U.. · . ' · -- I.-I,.··· -- -. _ tJ M, ,-',Γ, tV·.,
Příklad 8
Etoposid-4 '-fosfát (V, R1 « CH·*, R6 « H, R7 = R8 - Έ)
K roztoku 0,79 g (0,962 mmol) etoposid-4'-difeny lfosfátu (produkt z příkladu 7) v 95 al absolutního ethanolu se přidá 0,198 g (0,87 mmol) čerstvého oxidu platičitého a směs se v Parrově /
aparatuře 4 hodiny hdrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 3,15 až 3,5 MPa. Reakčni směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, která se promyje ethanolem. Filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se 14 hodin suší ve vakuu nad oxidem fosforečným. Získá se 0,627 g (94 %) Žádaného produktu ve formě bílé pevné, látky.
- 43 Hmotové spektrum (FAB): m/e 669 (M + H)+.
IČ (KBr-technika): 3440, 2930, 1778, 1604, 1498 ca'1.
1H-HMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty )i
6.93 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,12 (s, 2H),
5.94 (m, 2H), 5,17 (Ss, 1H), 4,86 (d,
J » 3,93 Hz, 1H), 4,64 (q, J » 7,5, 5,8 Hz, 1H), 4,51 - 4,42 (a, 2H), 4,20 (d,
J = 10,7 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 12,1,
5,3 Hz, 1H), 3,51 Cs, 6H), 3,51 - 2,75 (a, 7H), 2,83 (m, 1H), 1,16 (d,
J « 5,1 Hz, 3H).
r* JC-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty ):
174,5, 151,2, 151,1, 147,7, 146,2,
126,1, 132,3, 128,8, 109,8, 109,7, _ ... - 107,9, -101,5,-101 i2, 98,5, 80,0,74,3?Z?Z
72,7, 71,7, 67,6, 67,2, 65,7, 55,8,
43,0, 37,1, 20,2, 18,5.
Analýza: pro C^H^O^P · 0,85 % H20 vypočteno 50,95 % C, 5,11 % H;
nalezeno 51,42 % C, 4,97 % H.
P ř ί k 1 8 d 9
-Η—----'---r-!-— ' -----'-----1-—----Etoposid-4'-bia(2,2,2-trichlorethyl)fosfáť (VIII,, R6 = CHp R* 1 * H, R7 = R® » C^CCl^)
Postup popsaný v příkladu 7 se opakuje za použití bis(2,2,2-trichlorethyl)chlorfosfétu.
Po velmi rychlé chromatografii na silikagelu sé ve
100% výtěžku„získá .sloučenina uvedená v názvu, ve formě bezbarvé pevné látky.
IČ (KBr-technika): 1780, 1610, 1490, 1415, 1345,
1240, 1040, 960, 725 cm1.
H-NMR (300 MHz; deuterochloroform, hodnoty ¢.):
6,81 (s, 1H), 6,49 (s,lH), 6,27 Cs, 2H), i '' 5,98 (dd, 2H), 4,88 (d, 1H, J «.3,4 Hz), < 4,82 - 4,70 (m, 5H), 4,64«(d, 1H, ’
J = 7,6 Hz), 4,61 (d, 1H, J «5,3 Hz),
4,41 (dd, 1H), 4,25 - 4,13 (m, 2H), ;
3,75 (o, ÍH), 3,73 (s, 6H), 3,56 (m, 1H),
3,43 (dd, 1H)., 3,34-3,24 (m, 3H),
2,91 - 2,82 (m, 1H), 1,38 (d, 3H, J « 4,9
Hmotové spektrum (FAB): m/e 928,9848 (M+ + H);
vypočteno 928,9872 (pro C33H36C16°16P>’
- 45 Příklad 10
Dvojsodná sůl etoposid-4 *-fosfátu z. etoposid-4-'r— -fosfátu
Metoda A .
Ha 20 g komerčního katexu Dowex 50 x 8-100 v H+-cyklu (Aldrich Chemical Co.) se působí nadbytkem IN hydroxidu sodného. Výsledným katexem v Na+-cyklu se naplní kolona o průměru 2 cm a sloupec se ekvilibruje s vodou. Na sloupec se pak nanese 1,25 g (1,87 mmol) etoposid-4'-fosfátu (produkt z příkladu 8) rozpuštěných ve 25 ml deionisované vody a sloupec se vymývá vodou. Frakce obsahující sloučeninu uvedenou v názvu se spojí_a,.po„filtrac.i,_ se-l-yofilizují. Získá se 1,15’ gsloučeniny uvedené v názvu ve formě bílého chmýřitého materiálu.
Metoda B
K 2,90 g (4,34 mmol) surového etoposid-4'-fosfátu (produkt z příkladu 8) se přidá 50 ml deionisované vody a 3,00 g (35,7 mmol) hydrogenuhli čítánu sodného. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, během kteréžto doby ustane vývoj oxidu uhličitého. Reakční směs se pak podrobí chromatograf ii způsobem popsaným v příkladu 1. Elucí nejprve 300 ml deionisované vody a pak směsi vody a methanolu v poměru 4 ϊ 1 se získá po lyofilizaci 1,90 g (61 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě chmýřité bílé pevné látky.
Příklad 11
Obecný postup popsaný v příkladu 2 se opakuje s tím rozdílem, že se namísto diethylaminu použije vjídy příslušný amin uvedený níže. Získají se odpovídající etoposid-4 -fosforodiaaidáty uveΉ děné v následujícím přehledu:
amin sloučenina obecného vzorce VII (X-0, ^«methyl, R6=H, Y«=NR2R3) propylamin H t
ethanolamin H methoxyethylamin H ch2ch2ch3 ch2ch2oh ch2ch2och3
| amin | R2 | R3 |
| N-acetylethylendieain | H | CH2CHNC(O)CH3 |
| 2-methylallylamin | H........... | CH2CH(CH3)-CH2 |
| allylamin | H | ch2ch«ch2 |
| dimethylaminopropylamin H | (CH2)N(CH3)2 | |
| N-methylethylendiamin | H | CHgCH^C^ |
| trifluorethylamin | H | CH2CF3 |
| 2-aminoethanthlol | H | ch2ch2sh |
| cyklohexylamin | H | cyklohexyl |
| 2-amino-l-methoxypropan H | ch(ch3)ch2och3 | |
| 2-(ethylthio)ethylamin | H | CH2CH2SCH2CH3 |
| chlorethylamin | H | ch2ch2ci |
| 4-aminocyklohexanol | H | -i·· -·--r -*· ••••r—rw * |
| ethylmethylamin | CHJ........... | CH2CH3 |
| ethylbutylamin | CH2CH3 | (CH2>3CH3 |
| methylaminoethanol | CHj | ch2ch2oh |
| b i a(2-chlor e thy1)amin | ch2ch2ci | ch2ch2ci |
| 2-propylaminoethanol | CH2CH2CH3 | CHgCi^OH |
| 3-methylaminopropionitril CHj | CH2CH2CH | |
| piperidin | R2 + R3 - | -(CH2)5- |
P ř ί klad 12
Obecný postup popsaný v příkladu 3 se opakuje s tím, že se bis(2-chlorethyl)amin nahradí vždy příslušným aminem uvedeným níže. Získají se odpovídající etoposid-chlorfosforoamidéty uvedené v následujícím přehledu:
| amin | sloučenina obecného vzorce | |
| - VII (X=0, R^methyl, Rb*H, Y«C1) R2. R3 | ||
| propylamin | H | CH2CH2CH3 |
| ethanolamin | - H | ch2ch2oh |
| methoxyethyl amin | H | CH2CH2OCH3 |
| N-acetylethylendiamin | H | CH2CHNC(O)CH3 |
| 2-methylallylamin | H | CH2CH(CH3)=CH2 |
| allylamin | H | ch2ch=ch2 |
| dim ethyl aminopr opyl amin | H | (CH2)K(CH3)2 |
| N-methylethylendiamin | H | CH2CH2NCH3 |
| trifluorethylamin | H | CH2CF3 |
| 2-aminoethanthiol | H | CH2CH2SH |
| amin | R2 | R3 |
| cyklohexylamin | H | cyklohexyl |
| 2-amino-l-methoxypropan | H | ch(ch3)ch2och3 |
| 2-(ethylthio)ethylamin | H | ch2ch2scb2ch3 |
| chlórethylamin | H | ch2ch2ci |
| 4-aminocyklohexanol | H | 4-OH-cyklohexyl |
| ethylmethylamin | ch3 | ch2ch3 |
| ethylbutylamin | CH2CH3 | (ch2)3ch3 |
| methylaminoethanol | ch3 | ch2ch2oh |
| diethylamin | CH2CH3 | ch2ch3 |
| 2-propyl8minoethanol | ch2ch2ch3 | CHgCHgOH |
| 3~methyiaminopropionltril | ch3 | cr2ch2cn |
| - ,-piperidin- - ~ | R2 + R3 » | - (CH2)-5-............... |
-----=·_50---——_-:-, +
Ρ . Přiklad 13 _ . .
Obecný postup popsaný v příkladu 5 se opakuje s tím, že, se - namísto 3-aninopropanolu použije některý z níže uvedených aminů. Získají se následující nesymetrické etoposid-fosforodiamidáty:
,... 1 amin sloučenina obecného vzorce VII
-(χβ0- RlWmethyl/ R6bH : ...........-·: ~“r2=r3=ch;ch;ci)~“ —
R< R5
| propylamin ethanolamin | H H | CH2CH2CH3 ch2ch2oh |
| · :* » '· aethoxyethylamin | H | ch2ch2och3 |
| N-acetylethylendiamin | H | CH2CHNC(O)CH3 |
| 2-methylallylamin | - - h H | 1 ' ·. 4 CH2CH(CH3)=CH2 |
| allylamiň | H | ch2ch«ch2 |
| d ime thylaminopropylamin | H | (CHplKCH^ |
| N-methylethylendiamin | H . | C^CHgNC^ |
| trifluorethylamin | < H | ch2cf3 |
| 2-aminoethanthiol | H | ch2ch2sh |
| amin | s* | R5 |
| cyklohexylamin | H | cyklohexyl |
| 2-amino-l-methoxypropan | H | ch(ch3)ch2och3 |
| 2-(ethylthio)ethylamin | H | CHgCl^SCHgCHj |
| chlorethylsmin | H | Cí^CHgCl |
| 4-aminocyklohexanol | H | 4-OH-cyklohexyl |
| ethylmethylemin | ch3 | ch2ch3 |
| ethylbutylamin | ch2ch3 | (ch2)3ch3 |
| methylaminoethanol | ch3 | CH^HgOH |
| bis (2-chl ©rtthyl) amin | CHgCH^Cl | CEjCHgCl |
| 2-propylaminoethanol | CHgCHgCH^ | |
| 3-aethylaminopropÍonitril | ch3 | CHgCHgCN |
| --------piperidin ----- · — | R2 +r3- | .-'“a’?- ' |
- 52 Příklad 14
Λ.
Obecný postup popsaný v příkladu 7 sě opakuje s tím, že se namísto difenyl-chlorfosfétu .1. · *· použijí níže uvedené chlorfosfáty, za vzniku odpo* vídajících diesterů etoposid-4'-fosfátů, v nichž ------X- 0, R1 = methyl, R6 » H a R7 = RS = R definovaný níže.
4.'
>S· chlorfosfáty vzorce {RO)2?(O)C1 i . ' r
methyl
J ethyl benzyl p-nitrobenzyl p-nitrofenyl p-brombenzyl p-nitrofenethyl kyanethyl o-(t erc.butyl)fenyl
- 53 Příklad 15
Obecné postupy popsanépříkladech .. 1 až 14 se opakují s tím, že se namísto výchozích etoposidů použijí vždy příaluSné teniposidové sloučeniny. Získají se odpovídající teniposidové produkty.
//Á,
-54-__:__-
Claims (17)
- PATENTOVÉ N/ROKY1. Deriváty 4 fosfátu kosidu obecného vzorce V e pipodo fy llotoxinglu- · znamená atom vodíku a R1 skupinu alkylovou s jedním až deseti atomy uhlíku, alkenylovou se dvěma až deseti atomy uhlíku, cykloalkylovou s pěti až šesti atomy uhlíku, 2-furylovou, 2-thienylovou, arylovou s šesti až deseti atomy uhlíku, aralkylovou se sedmi až čtrnácti atomy uhlíku, přičemž každý z aromatických kruhů může být nesubstituovaný nebo případně substituovaný jednou či vícekrát© halogenem, alkylo-55ibevou či alkoxylovou skupinou vždy s jedním až osmi atomy uhlíku^ hydroxylovou skupinou, nitro- a aminoskupinou, neboR1 a ít znamenají vždy alkylovou skupinu s jedním až .šesti atomy uhlíku, nebo R^ a R^ spolu s uhlíkovým atomem, na „kterém. jsou.„vázány,- tvoří -cykloalkylovou-skupinu s pěí?i - až šesti atomy uhlíku,X znamená kyslík nebo síru,8R a R nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou či A-substituovanou alkylovou skupinu vždy s jedním až pěti atomy uhlíku, cykloalkylovou či A-substituovanou cykloalkylovou skupinu vždy se třemi až šesti atomy uhlíku, arylovou či A-substituovanou arylovou skupinu vždy se šesti až deseti atomy uhlíku, alkylsubstituovanou arylovou skupinu, aralkylovou, připadne A-substituovanou či alkylsubstituovanou aralkylovou skupinu vždy se sedmi až čtrnácti atomy uhlíku, přičemž uvedeným A-substituentem je jedna či více skupin, vybraných ze skupint^hydroxylová, nitropyridyldisulfidová skupina, nitroskupina a halogen, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli·
- 2«, Deriváty 4^-fosfátu epipodofýllotóxinglukosidu obecného vzorce Va podle nároku 1 —56—L ό kde Rx, R a X mají významy uvedené a., nároku 1 a, jejich-.,.= .=-= farmaceútickv-vhoďné-soli. ... ... : ?-:-~-............. i ' * · r
- 3. Deriváty 4'-fosfátu epipodofyťlotoxinSlůkosídu podle nároku 1, kde íA znamená vodík a R1 znamená methylo-“' -vou či 2-thienylovou skupinu,
- 4. Deriváty 4'-fosfátu epipodofyllotoxinglukosidu ^pódle “nároku'2/kde -R1- znamená- methylovou--či-2-thieny lo vou--— - ~ skupinu a R^ znamená vodík. .
- 5. Deriváty 4'-fosfátu epipodofyllotoxinglukosidu ' vpodle nároku 2, kde R^-znamená .vodík a R1 methylovou skupi.li .....Ji...1 l.l“. . r... t--.ll· i I I mi .....I·'·. M|l | ’ —«R·*·...· ·Μ I. · Il ...l.l.h ... ,1 1 _ 1, -MIŘ ΙΜι.—^μμ
- 6. Deriváty 4'-fosfátu epipodofyllotoxinglukosidu podle nároku 5, kde X znamená kyslík. ' .
- 7. Deriváty 4'-fosfátu epipodofyllotoxinglukosidu podle nároku 5, kde X znamená síru. ' ·
- 8. · Deriváty 4'-fosfátu epipodofyllotoxinglukosidu podle nároku 5,' kde farmaceuticky vhodnou solí j.e sodná-sůl .
- 9. Disodná sůl 4'yfosfátu etoposidu podle nároku 1 obecného vzorce Via , .-5710» Disodná obecného vzorce VIb sůl 4*-thioetoposidu podle nároku 1
- 11. Deriváty 4*-fosfátu epipodofyllotoxinglukosidu podle nároku 1, kde R znamená alkylovou nebo A-substituovanou alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, cykloalkylovou, případně A-sub^tituovanou cykloalkylovou skupinu^se.jfcře- „ mi až šesti atomy uhlíku, ary.lovou,..případně A-substituovanou arylovou skupinu s šesti až deseti atomy uhlíku, aralkylovou, případně A-substituovanou či alkylsubstituovanou aralkylo8 vou skupinu vždy se sedmi až čtrnácti atomy uhlíku, a R zna7 mená atom vodíku nebo skupinu, jak byla definována pro R , přičemž substituenty A mají významy, jak byly uvejdeny v nároku 1, nebo pepovídající farmaceuticky vhodné soli.
- 12. De3?ivfíj4'-fosfátu epipodofyllotoxinglukosidu podle nároku 11, kde R znamená vddík a R1 znamená methylovou či 2-thien^lovou skupinu.
- 13. Deriváty 4'-fosfátu epipodofyllotoxinglukosidu541^-88-58^8 podle nároku 12, kde R a R znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu, případně substituovanou haTV . ' <·νΛ^ϊ2ίκ pimíl, 1 „; .. . \ z. z • logenem· naoo ; ' ' vždy s jedním až pěti atomy uhlíku, arylovou skupinu s šesti.až deseti atomy uhlíku a aralkylc-vou skupinu se sedmi až čtrnácti atomy uhlíku, přičemž cyklická část uvedených arylovýoh a aralkylových skupin může být substituována ..alkylovou. sk.upinou.-s ....je dním-a-ž -osmi-atomy, uhlíku,halogenem či nitroskupinou.
- 14.- 'Deriváty 4'-fosfátu-epipodofy/Zotoxinglukosidu nodle nároku 13, kde ?Λ znamená methylovou — Z t» *-J'B erivá;t^4d' -fo sfátu e'p'ip'o'dďfýllo tbxlngTú^ nároku 14, kde X znamená kyslík.kosidu podle ič, Beriváth4'-fosfátu epipodofyllotoxingluko.sidu podle nároku 15, kde R^ s R° znamenají v obou případech fenylovou skupinu.
- 17. Deriváty 4 -fosfátu epipodofyllotoxingluťJ 7 8 kosidu podle nároku 15, kde R a R° znamenají v obou případech 2,2,2-trichlorethylovou skupinu.-57kde r\ a X mají významy, uvedené v nároku 1, # 7°'f* f efe ť/ v“
- 19. Meziprodukt vzorce VIII podle nároku IQ, ?μΫ<* * 3 ™ kde R znamená vodík, R methylovou skupinu a X kyslík.
- 20, Meziprodukt vzorce' VIII podle nároku 13, kde R· znamená vodík, R“ methylovou skupinu a X síru,.. 2-1. ......Fa-rmaoeuticky připrávsíT, vyznačující se f tin, ze obsahuje ant i tumorové ucinne množství sLs-uosch-ny podle nároku 1 nebo 10 spolu □ farmaceuticky vhod ným nosičem. ..... . .. .• 22. '· h v ., , ry z vacu^iciFarmaceuticky prostředek podle nároku 21, co tím, ze obsahuje jako sloučeninu podle nároku 1 disodnou sůl 4 -fosfátu etópďsidu.·
- 23. Způsob výrob;; derivátu 4'-fosfátu epiposofyllotoxinglukosidu obecného vzorce V podle nároku 1, vyznačující se tím, že sea) ousobí ne sloučeninu vzorce IXR kde R^ a 3^ nají významy podle nároku 1, sloučeninou obecného vzorce Ρ(Χ)01ρ kde X má významy podle nárdku 1 a reakce se provádí _:_ -aň-_____ ťza přítomnosti akceptoru vodíku za vzniku meziproduktu obecného vzorce VIIIb)^hydrolyzuje se sloučenina vzorce VIII, případně za přítomnosti báze za vzniku sloučeniny, obecného vzorce X či její farmaceuticky vhodné soliO ·A N O T A C/E / f \J »/ Λ _A λμα +»1*»^ιΊ a ^4 ιλλΛ λ *Ρν» Ί Ί λ 4 λ ví « rwH n^ (?Fosfátové deriváty74 -demethylepipodofyllotoxinglu- ~ . ko s id ů -j soů\ no vými - a n ti t umo ro v-ými -lát Kami - a - jej i o h-so li- - ---, Z_____x_-_x_. .....__^z _ se zřetelem k dobré rozpustnosti ve vodě mají z tohoto η> \ / \č>7 hlediska v(e farmaceutických,přípravách velkou výhodu.Popisujž se-ted-y-byto^o^o ^ÍouČHirí?rffl^)becného vzorce V,/..jejich pří práva,7 potřebné me-žj-produkty,' jakož i farmaceutické přípravky, které je obsahují ,SPOLEČNÁ VŠETEČKA ŽELE A120 00 t>neboc) se orovede reakce sloučeniny obecného vsorce X ε 7 ii-ejmé-ně—j-edním^ekvivalentem—každá—ze-skupi-n-íb-OK-a-’R80H, kde pJ a R8.mají významy dle nároku 1, a to s tím, Šc se reakce provede za přítomnosti akceptoru 7 8 vodíku a pokud jeden se symbolů ,R nebo R znamená vodík, může se získaná .sloučenina převést na .farmaceuticky vhodnou sůl působením. báze.ή...
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8149387A | 1987-08-04 | 1987-08-04 | |
| US07/199,731 US4904768A (en) | 1987-08-04 | 1988-05-27 | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ541288A3 true CZ541288A3 (cs) | 1999-12-15 |
| CZ286893B6 CZ286893B6 (cs) | 2000-07-12 |
Family
ID=26765636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS19885412A CZ286893B6 (cs) | 1987-08-04 | 1988-08-02 | 4' -fosfátu epipodofyllotoxinglukosidů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4904768A (cs) |
| JP (1) | JPH0699465B2 (cs) |
| KR (1) | KR900006230B1 (cs) |
| CN (1) | CN1027169C (cs) |
| AT (1) | AT398974B (cs) |
| BE (1) | BE1002982A4 (cs) |
| CA (1) | CA1310637C (cs) |
| CH (1) | CH676716A5 (cs) |
| CY (1) | CY1625A (cs) |
| CZ (1) | CZ286893B6 (cs) |
| DD (2) | DD299067A5 (cs) |
| DE (1) | DE3826562A1 (cs) |
| DK (2) | DK169344B1 (cs) |
| ES (1) | ES2010775A6 (cs) |
| FI (1) | FI87790C (cs) |
| FR (1) | FR2622193B1 (cs) |
| GB (1) | GB2207674B (cs) |
| GR (1) | GR1000490B (cs) |
| HK (1) | HK6392A (cs) |
| HU (3) | HU208147B (cs) |
| IE (1) | IE61040B1 (cs) |
| IL (1) | IL87290A (cs) |
| IT (1) | IT1226825B (cs) |
| LU (2) | LU87290A1 (cs) |
| MX (1) | MX173843B (cs) |
| MY (1) | MY104321A (cs) |
| NL (2) | NL192683C (cs) |
| NO (4) | NO170284C (cs) |
| NZ (1) | NZ225615A (cs) |
| PT (1) | PT88186B (cs) |
| SE (1) | SE502214C2 (cs) |
| SG (1) | SG101291G (cs) |
| SK (1) | SK541288A3 (cs) |
| YU (3) | YU143688A (cs) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5191071A (en) * | 1987-08-21 | 1993-03-02 | Novo Nordisk A/S | Monoesters of glycosides and a process for enzymatic preparation thereof |
| US4965348A (en) * | 1989-05-19 | 1990-10-23 | Bristol-Myers Company | Dimeric epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US5036055A (en) * | 1989-06-07 | 1991-07-30 | Bristol-Myers Company | Acylated derivatives of etoposide |
| US5066645A (en) * | 1989-09-01 | 1991-11-19 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin altroside derivatives |
| US6610299B1 (en) | 1989-10-19 | 2003-08-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates |
| US7241595B2 (en) | 1989-10-20 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates |
| US6475486B1 (en) | 1990-10-18 | 2002-11-05 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates |
| US5552154A (en) | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US5034380A (en) * | 1989-11-20 | 1991-07-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides |
| US5081234A (en) * | 1990-04-30 | 1992-01-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides |
| US4997931A (en) * | 1990-06-11 | 1991-03-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Epipodophyllotoxin glycosides |
| TW260671B (cs) * | 1991-04-29 | 1995-10-21 | Bristol Myers Squibb Co | |
| IT1250692B (it) * | 1991-07-23 | 1995-04-21 | Procedimento per la preparazione di demetilepipodofillotossina- beta-d-glucosidi. | |
| US5648474A (en) * | 1991-10-08 | 1997-07-15 | Bristol-Myers Squibb | Crystalline etoposide 4'-phosphate diethanolate |
| CA2085520C (en) * | 1991-12-23 | 1996-07-16 | Uday Shankar Gogate | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt |
| US6080751A (en) * | 1992-01-14 | 2000-06-27 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating pancreatic cancer in humans with water-insoluble S-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| JP3061476B2 (ja) * | 1992-04-24 | 2000-07-10 | 日本化薬株式会社 | エトポシド燐酸エステルの製造法 |
| US5459248A (en) * | 1993-11-04 | 1995-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process of preparing etoposide phosphate and etoposide |
| FR2725990B1 (fr) * | 1994-10-21 | 1997-01-10 | Pf Medicament | Derives hydrosolubles d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament, et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux |
| WO1996040886A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Thomas Jefferson University | Anti-fungal agents and methods of identifying and using the same |
| AU726914B2 (en) * | 1996-04-01 | 2000-11-23 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Bioactivated diagnostic imaging contrast agents |
| US6207673B1 (en) | 1997-03-12 | 2001-03-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
| WO1999032499A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | 4'-O-DEMETHYL-EPIPODOPHYLLOTOXIN-β-D-GLUCOSIDE ACETAL DERIVATIVES |
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| US6624317B1 (en) | 2000-09-25 | 2003-09-23 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents |
| US6506739B1 (en) | 2001-05-01 | 2003-01-14 | Telik, Inc. | Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino)phosphoramidates as antitumor agents |
| US20050009759A1 (en) * | 2001-10-26 | 2005-01-13 | Claude Monneret | Derivatives of etoposide and analogs, and pharmaceutical compositions containing them |
| EP2283869A3 (en) | 2002-07-15 | 2012-06-27 | Board of Regents, The University of Texas System | Selected antibodies and duramycin peptides binding to anionic phospholipids and aminophospholipids and their use in the treatment of viral infections and cancer |
| PT1583562E (pt) * | 2003-01-06 | 2011-09-19 | Angiochem Inc | Angiopep-1, compostos relacionados, e suas utilizações |
| CN100334090C (zh) * | 2005-02-02 | 2007-08-29 | 南京医科大学 | 吡啶类鬼臼毒素化合物及其制备方法和在制备杀虫剂中的应用 |
| EP1859041B2 (en) * | 2005-02-18 | 2014-11-19 | Angiochem Inc. | Aprotinin polypeptides for transporting a compound across the blood-brain barrier |
| US20090016959A1 (en) * | 2005-02-18 | 2009-01-15 | Richard Beliveau | Delivery of antibodies to the central nervous system |
| AU2006272405B2 (en) * | 2005-07-15 | 2013-02-07 | Angiochem Inc. | Use of aprotinin polypeptides as carriers in pharmaceutical conjugates |
| CN100410266C (zh) * | 2006-01-11 | 2008-08-13 | 重庆华邦制药股份有限公司 | 鬼臼毒素磷酸酯衍生物的合成方法 |
| JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
| PE20070978A1 (es) * | 2006-02-14 | 2007-11-15 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks) |
| AR060358A1 (es) * | 2006-04-06 | 2008-06-11 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1 |
| GB0625283D0 (en) * | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Cyclacel Ltd | Combination |
| US9365634B2 (en) * | 2007-05-29 | 2016-06-14 | Angiochem Inc. | Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues |
| WO2009036106A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Cytotoxic xanthone compounds |
| EP2219672B1 (en) | 2007-11-09 | 2016-02-17 | Peregrine Pharmaceuticals, Inc. | Anti-vegf antibody compositions and methods |
| UY31545A1 (es) | 2007-12-20 | 2009-08-03 | Nuevos derivados de 2-carboxamida cianoaminourea, sus sales y profarmacos farmacéuticamente aceptables, procesos de preparacion y aplicaciones | |
| PT2279008T (pt) * | 2008-04-18 | 2019-05-20 | Angiochem Inc | Composições farmacêuticas de paclitaxel, análogos de paclitaxel ou conjugados de paclitaxel e métodos relacionados de preparação e utilização |
| WO2010043049A1 (en) | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Angiochem Inc. | Etoposide and doxorubicin conjugates for drug delivery |
| BRPI0920209A2 (pt) | 2008-10-15 | 2015-12-22 | Angiochem Inc | conjugados de agonistas de glp-1 e usos dos mesmos |
| US9914754B2 (en) * | 2008-12-05 | 2018-03-13 | Angiochem Inc. | Conjugates of neurotensin or neurotensin analogs and uses thereof |
| BRPI0922611A2 (pt) | 2008-12-17 | 2018-11-06 | Angiochem Inc | inibidores de metaloproteína de matriz de membrana tipo 1 e usos dos mesmos |
| ES2729261T3 (es) | 2009-04-20 | 2019-10-31 | Angiochem Inc | Tratamiento del cáncer de ovario utilizando un agente anticancerígeno conjugado con un análogo de Angiopep-2 |
| US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
| US9161988B2 (en) | 2009-07-02 | 2015-10-20 | Angiochem Inc. | Multimeric peptide conjugates and uses thereof |
| KR101498774B1 (ko) | 2010-02-22 | 2015-03-04 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피리도［3,2-ｄ］피리미딘 ｐｉ3ｋ 델타 억제제 화합물 및 이의 용도 |
| US9586954B2 (en) | 2010-06-22 | 2017-03-07 | Demerx, Inc. | N-substituted noribogaine prodrugs |
| AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
| EA025011B1 (ru) | 2011-01-31 | 2016-11-30 | Новартис Аг | ПУРИНЫ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR КИНАЗЫ, ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ |
| US9617274B1 (en) | 2011-08-26 | 2017-04-11 | Demerx, Inc. | Synthetic noribogaine |
| PL2771342T3 (pl) | 2011-10-28 | 2016-11-30 | Nowe pochodne puryny i ich zastosowanie w leczeniu chorób | |
| EP2788003A4 (en) * | 2011-12-09 | 2015-05-27 | Demerx Inc | PHOSPHATESTER OF NORIBOGAIN |
| US10213432B2 (en) | 2012-05-16 | 2019-02-26 | Novartis Ag | Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor |
| WO2014098877A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
| PL3076969T3 (pl) | 2013-12-06 | 2022-01-17 | Novartis Ag | Schemat dawkowania selektywnego inhibitora 3-kinazy fosfatydynozytolu alfa-izoformy |
| ES2826827T3 (es) | 2015-06-15 | 2021-05-19 | Angiochem Inc | Métodos para el tratamiento de carcinomatosis leptomeníngea |
| CN108472289A (zh) | 2015-11-02 | 2018-08-31 | 诺华股份有限公司 | 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的给药方案 |
| WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
| KR102378151B1 (ko) | 2020-05-11 | 2022-03-24 | 주식회사 제이앤씨사이언스 | 베타-아포피크로포도필린의 신규한 유도체 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1171314A (fr) * | 1955-05-13 | 1959-01-23 | Sandoz Ag | Produits de condensation de glucosides avec des composés carbonyliques et leur préparation |
| NL6613143A (cs) * | 1965-09-21 | 1967-03-22 | ||
| CH464957A (de) * | 1965-12-14 | 1968-11-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen Glucosids |
| CH481097A (de) * | 1966-12-13 | 1969-11-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen Glucosids |
| CH514578A (de) * | 1968-02-27 | 1971-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von Glucosiden |
| CH543502A (de) * | 1970-11-20 | 1973-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Glucoside |
| GB1395820A (en) * | 1971-06-05 | 1975-05-29 | Villax I | Preparation of 21-inorganic esters of corticosteroids and salts thereof |
| CH589668A5 (en) * | 1973-06-07 | 1977-07-15 | Sandoz Ag | Cytostatic (4')-demethyl substd. epipodophyllotoxin - prepd. from the corresp. glucopyranoside with (3)-thiophene-carboxaldehyde |
| FR2397425A1 (fr) * | 1977-07-11 | 1979-02-09 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| EP0111058B1 (en) * | 1982-11-26 | 1987-11-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidene-glucoside and acyl-derivative thereof |
| US4567253A (en) * | 1984-02-03 | 1986-01-28 | Tony Durst | 2-Substituted derivatives of podophyllotoxin and etoposide |
| JPS60208910A (ja) * | 1984-03-31 | 1985-10-21 | Green Cross Corp:The | 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法 |
| JPS60246393A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Nippon Kayaku Co Ltd | エトポシドの新規製造法 |
| US4739046A (en) * | 1985-08-19 | 1988-04-19 | Luzio Nicholas R Di | Soluble phosphorylated glucan |
| IL77334A (en) * | 1985-12-16 | 1991-04-15 | Univ Bar Ilan | Synthesis of 9-epipodophyllotoxin glucoside derivatives and some novel intermediates therefor |
| US4916217A (en) * | 1987-01-08 | 1990-04-10 | Bristol-Myers Company | Phosphorus containing derivatives of epipodophyllotoxin |
| JPS63192793A (ja) * | 1987-02-06 | 1988-08-10 | Nippon Kayaku Co Ltd | ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン誘導体の新規エステル |
| US4874851A (en) * | 1987-07-01 | 1989-10-17 | Bristol-Meyers Company | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
-
1988
- 1988-05-27 US US07/199,731 patent/US4904768A/en not_active Ceased
- 1988-07-21 MY MYPI88000819A patent/MY104321A/en unknown
- 1988-07-22 LU LU87290A patent/LU87290A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-07-25 YU YU01436/88A patent/YU143688A/xx unknown
- 1988-07-26 NO NO883299A patent/NO170284C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-28 IT IT8821535A patent/IT1226825B/it active
- 1988-07-29 NZ NZ225615A patent/NZ225615A/en unknown
- 1988-07-29 FR FR8810258A patent/FR2622193B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-01 IL IL87290A patent/IL87290A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-01 FI FI883596A patent/FI87790C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 SK SK5412-88A patent/SK541288A3/sk unknown
- 1988-08-02 CZ CS19885412A patent/CZ286893B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 DD DD88326917A patent/DD299067A5/de unknown
- 1988-08-03 DK DK434088A patent/DK169344B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 KR KR1019880009910A patent/KR900006230B1/ko not_active Expired
- 1988-08-03 HU HU905862A patent/HU208147B/hu unknown
- 1988-08-03 HU HU884081A patent/HU202547B/hu unknown
- 1988-08-03 AT AT0195588A patent/AT398974B/de active
- 1988-08-03 NL NL8801934A patent/NL192683C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 DD DD88318652A patent/DD274423A5/de unknown
- 1988-08-03 SE SE8802815A patent/SE502214C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 IE IE237888A patent/IE61040B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 GB GB8818462A patent/GB2207674B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-03 ES ES8802434A patent/ES2010775A6/es not_active Expired
- 1988-08-03 PT PT88186A patent/PT88186B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 JP JP63194307A patent/JPH0699465B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-03 BE BE8800898A patent/BE1002982A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-08-04 CH CH2962/88A patent/CH676716A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-04 GR GR880100512A patent/GR1000490B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-08-04 CA CA000573861A patent/CA1310637C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-04 DE DE3826562A patent/DE3826562A1/de active Granted
-
1989
- 1989-12-14 US US07/450,718 patent/US5041424A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-19 YU YU00103/90A patent/YU10390A/xx unknown
- 1990-01-19 YU YU00104/90A patent/YU10490A/xx unknown
-
1991
- 1991-10-30 CN CN91108384A patent/CN1027169C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 SG SG1012/91A patent/SG101291G/en unknown
-
1992
- 1992-01-16 HK HK63/92A patent/HK6392A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-01-22 NO NO920277A patent/NO920277D0/no unknown
- 1992-01-31 DK DK011992A patent/DK11992A/da not_active Application Discontinuation
- 1992-02-20 NO NO920665A patent/NO172440C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-12 MX MX9202851A patent/MX173843B/es unknown
- 1992-07-10 CY CY1625A patent/CY1625A/en unknown
-
1994
- 1994-04-19 US US08/229,659 patent/USRE35524E/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00387P patent/HU211960A9/hu unknown
-
1997
- 1997-09-24 LU LU90138C patent/LU90138I2/fr unknown
- 1997-12-05 NL NL970042C patent/NL970042I1/nl unknown
-
1998
- 1998-01-14 NO NO1998002C patent/NO1998002I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ541288A3 (cs) | 4' -fosfátu epipodofyllotoxinglukosidů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| Lefebvre et al. | Mononucleoside phosphotriester derivatives with S-acyl-2-thioethyl bioreversible phosphate-protecting groups: intracellular delivery of 3'-azido-2', 3'-dideoxythymidine 5'-monophosphate | |
| CA3078267C (en) | Compositions and methods of modulating the immune response by activating alpha protein kinase 1 | |
| SG192841A1 (en) | Phosphoramidate derivatives of 5 - fluoro - 2 ' - deoxyuridine for use in the treatment of cancer | |
| EP0108565A2 (en) | Phospholipids, their production and use thereof | |
| GB2175588A (en) | Nucleoside-phospholipid conjugates | |
| EP0061872A1 (en) | Ethyleneglycol derivatives, their production and use | |
| EP0225129A1 (en) | Phospholipid derivatives, their production and use | |
| DK167810B1 (da) | Alkylphyosphonoserin, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
| CA1234834A (en) | Phospholipids | |
| US4874779A (en) | Mitomycin phosphate derivatives | |
| FI82473B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla glycero-3(2)-fosfo-l-cerinderivat. | |
| Khandazhinskaya et al. | P-(alkyl)-nucleoside 5′-hydrogenphosphonates as depot forms of antiviral nucleotide analogues | |
| KR20220005013A (ko) | 시티딘 유도체 및 시티딘 유도체의 형성 방법 | |
| IL107141A (en) | PHOSPHOLIPID DERIVATIVES CONTAINING HIGHER ELEMENTS OF THE Vth MAIN GROUP, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| WO2017100849A1 (en) | 6-oxopurine phosphoribosyl transferase inhibitors | |
| CA1280747C (en) | Diaminopyrimido¬4,5-d|pyrimidine glycoside and glycotide and process | |
| Sosnovsky et al. | In the Search for New Anticancer Drugs. 27. Synthesis and Comparison of Anticancer Activity in Vivo of Amino Acids, Carbohydrates, and Carbohydrate-Amino Acid Conjugates Containing the [N′‐(2‐chloroethyl)‐N′‐nitrosoamino] carbonyl group | |
| FI117053B (fi) | Pyridyylibisfosfonaatit käytettäväksi terapeuttisena aineena | |
| JPH04210993A (ja) | 新規なリン脂質・ヌクレオシド誘導体 | |
| JPH04211387A (ja) | ホスホリパーゼｄ−ｐによる塩基交換反応方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20080802 |