FI87790C - Foerfarande foer framstaellning av epipodofyllotoxinglukosid-4'-fosfatderivat med antitumoer effekt - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av epipodofyllotoxinglukosid-4'-fosfatderivat med antitumoer effekt Download PDFInfo
- Publication number
- FI87790C FI87790C FI883596A FI883596A FI87790C FI 87790 C FI87790 C FI 87790C FI 883596 A FI883596 A FI 883596A FI 883596 A FI883596 A FI 883596A FI 87790 C FI87790 C FI 87790C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- cycloalkyl
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
- Cable Accessories (AREA)
Description
! 87790
Menetelmä kasvainten vastaisten epipodofyllotoksiinigluko-sidi-4'-fosfaattijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee kasvainten vastaisten epipodo-5 fyllotoksiiniglukosidien 4'-fosfaattijohdannaisten valmis tusta ja niiden valmistuksessa käyttökelpoisia välituotteita.
Etoposidi (VP-16, I) ja teniposidi (VM-26, II) ovat kliinisesti käyttökelpoisia syövän vastaisia aineita, 10 jotka ovat luonnossa esiintyvän lignaanin, podofyllotok-siini (III):n johdannaisia; yhdisteiden luokasta, joihin sisältyvät etoposidi ja teniposidi, on joskus käytetty nimitystä 4'-demetyyliepipodofyllotoksiiniglukosidit. Etoposidi ja teniposidi ovat aktiivisia aineita hoidettaessa 15 erilaisia syöpiä, mukaan lukien kives-, piensolukeuhko-, munasarja-, rinta-, kilpirauhas-, rakko- ja aivosyöpää, ei-lymfosyyttistä leukemiaa ja Hodgkin'in tautia.
Yhdisteitä (I) ja (II) ja menetelmä niiden valmistamiseksi on kuvattu US-patentissa 3 408 441, Wartburg et 20 ai., ja US-patentissa 3 524 844, Keller-Juslen et ai.
Niissä kuvattuja yhdisteitä, erityisesti etoposidia ja te-niposidia, käytetään lähtöaineina keksinnön mukaisten epi-podofyllotoksiiniglukosidi-4'-fosfaattijohdannaisten valmistamiseksi .
H3C(r^vfSoCH3 CHjO^S^OCHj OH OCH, (I) r1=ch3 (II) R^ = 2-tienyyli (Hl) 35 Hydroksyyliryhmän sisältävien terapeuttisten ainei den fosforylointia on käytetty keinona lääkkeen tekemisek- 2 87790 si latentiksi; fosforyloidut johdannaiset voidaan sitten lohkaista in vivo fosfataasin avulla aktiivisen kantamole-kyylin vapauttamiseksi. Lyhyt esitys fosfaateista mahdollisina esilääkkeinä sisältyy yleiskatsausartikkeliin, jon-5 ka otsikkona on "Rational for Design of Biologically Reversible Drug Derivatives: Prodrugs" (Sinkula and Yalkowsky, J. Pharm. Sci., 1975, 64:181-210, 189-191).
Esimerkkejä fosfaateista, jotka ovat tunnettuja kasvainten vastaisia aineita, ovat kamptosiini (Japan Kokai 21-95, 10 394 ja 21-95, 393, Derwent Abst. Nro 87-281016 ja 87-281015, vastaavasti) ja daurorubisiini (US-patentti 4 185 111).
Podofyllotoksiinifosfaatti-dinatriumsuolaa (IV) valmistivat Seligman et ai. Kuitenkaan fosfaatti ei hydro-15 lysoitunut eturauhashappo-fosfataasin vaikutuksesta eikä sen toksisuus osoittautunut alhaisemmaksi kuin kanta-podo-fyllotoksiinin (Cancer Chemotherapy Reports Part I, 1975, 59:233-242).
20 H
0P0eN»e (IV) CH30<N^0CH, 25 OCHj Tämä keksintö antaa käyttöön 4'-demetyyliepipodo-fyllotoksiiniglukosidien fosfaattiestereitä, jotka ovat aktiivisia kasvainten vastaisia aineita. Erityisesti 4'-30 demetyyliepipodofyllotoksiiniglukosidien divetyfosfaatti ja sen suolat ovat hyvin vesiliukoisia merkiten ylivoimaista farmaseuttista etua nykyisiin tämän luokan terapeuttisiin aineisiin, etoposidiin ja teniposidiin verrattuna, joiden vesiliukoisuus on minimaalinen.
35 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (V) mukais ten, kasvainten vastaisten epipodofyllotoksiiniglykosidi- 8 7 7 c‘ π 2 kJ f t * w 4'-fosfaattijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi «♦ (V)
HjCO^V^tJCH, 0 Jt 10 ΛΧ- jossa R6 on H ja R1 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat: (Ci_10) -alkyyli, (C2_10-alkenyyli, (Cb_6)-sykloalkyyli, 2-fu- ryyli, 2-tienyyli r i ^6-10 )-aryyli, (C7_14)-aralkyyli ja 15 (C8.14)-aralkenyyli, jolloin jokainen aromaattisista ren kaista voi olla substituoimaton tai niissä voi olla sub-stituenttina yksi tai useampia ryhmiä sarjasta halogeeni, (C^g)-alkyyli, (C^J-alkoksi, hydroksi, nitro ja amino; tai R1 ja R6 ovat kumpikin (C1.8)-alkyyli; tai R1 ja R6 ja hiili-20 atomi, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat (C5.6)-syklo-alkyyliryhmän; X on happi tai rikki; R7 ja R8 on itsenäisesti valittu ryhmästä, jonka muodostavat H, (Cx.5)-alkyyli, A-substituoitu (Ci.g)-alkyyli, (C3_6)-sykloalkyyli, A-substi-tuoitu (C3_6)-sykloalkyyli, (C6.10)-aryyli, A-substituoitu 25 aryyli, alkyyli-substituoitu aryyli, (C7_14)-aralkyyli, A-substituoitu aralkyyli ja alkyyli-substituoitu aralkyyli, jolloin mainittuina A-substituentteina on yksi tai useampia ryhmiä sarjasta hydroksi, alkoksi, alkanoyylioksi, syaano, amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, karboksi, al-30 kyylitio, merkapto, merkaptotio, nitropyridyylidisulfidi, alkanoyyliamino, alkanoyyli, karbamoyyli, nitro ja halogeeni .
Yhdisteen (V) suoloja ovat sekä monoanioni- että dianionisuolat. Kationi voi olla metalli-ioni, kuten alka-35 limetalli- tai maa-alkalimetalli-ioni, tai muu tavallinen 4 Ο 7 <7 r·. r\
a / i ; U
metalli-ioni tai orgaaninen typpipitoinen ryhmä, kuten ammonium, mono-, di- tai trialkyyliammonium tai pyridi-nium. Kationi on ensisijaisesti natrium, kalium, litium, cesium, magnesium, kalsium, aluminium, ammonium tai mo-5 no-, di- tai trialkyyliammonium. Ensisijaisena kohteena ovat kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa R7 ja R8 ovat kumpikin H, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Ensisijaisimpana kohteena ovat etoposidi-4'-divety-fosfaatti ja -tiofosfaatti ja niiden vastaavat dinatrium-10 suolat (Via) ja (VIb).
15 (VI) H3C(TsY>^OCH3 Αρ<ον·>,
II
x 20 *t x * o
b: X * S
Ensisijaisena kohteena ovat edelleen kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa R7 ja R8 ovat samoja ja ne on valittu ryhmästä, jonka muodostavat 2,2,2-trihalogeenietyy-25 li, 2-syaanoetyyli, (Cj_5)-alkyyli, fenyyli ja fenyylialkyy-li, jolloin fenyylirenkaassa on mahdollisesti substituent-tina alkyyli, halogeeni tai nitro.
Keksinnön kohteena on myös menetelmä kaavan (VII) mukaisten, kasvainten vastaisten fosforoamidaattijohdan-30 naisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 35 0 -7 ·"» Γ· ^ 5 / ' -¼¾ OXQ; Ä" H3C(r^Y^0CH3
O
N»
P
V ^ ^MR?R3 10 jossa R6 on H ja R1 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat (Ci-io)-alkyyli, (C2.10-alkenyyli, (C5.6)-sykloalkyyli, 2-fu-ryyli, 2-tienyyli, (C6.10)-aryyli, (C7.14 )-aralkyyli ja (Cs-iiJ-aralkenyyli, jolloin jokainen aromaattisista ren-15 kaista voi olla substituoimaton tai niissä voi olla sub-stituenttina yksi tai useampia ryhmiä sarjasta halogeeni, ( C^gJ-alkyyli, (01-8 )-alkoksi, hydroksi, nitro ja amino; tai R1 ja R6 ovat kumpikin (C^gJ-alkyyli; tai R1 ja R6 ja hiili-atomi, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat (C5_6)-syklo-20 alkyyliryhmän; X on happi tai rikki; Y on Cl, OH tai NR4R5; R2, R3, R4 ja R5 on kukin itsenäisesti valittu ryhmästä, jonka muodostavat H, (Cj_5)-alkyyli, (C2_5)-alkenyyli, (C3.6 )-sykloalkyyli, A-substituoitu ()-alkyyli, A-sub-stituoitu (C2_5 )-alkenyyli, A-substituoitu (C3_6 )-sykloalkyy-25 li; tai R2, R3 ja typpi, johon ne ovat sitoutuneet, merkitsevät yhdessä 3-6 jäsenistä rengasta; tai R4, R5 ja typpi, johon ne ovat sitoutuneet, merkitsevät yhdessä 3-6-jäse-nistä rengasta; jolloin mainittuina A-substituentteina on yksi tai useampia ryhmiä sarjasta hydroksi, alkoksi, alka-30 noyylioksi, syaano, amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, karboksi, alkyylitio, merkapto, merkaptotio, nitropyridyy-lidisulfidi, alkanoyyliamino, alkanoyyli, karbamoyyli, nitro ja halogeeni.
Keksinnön kohteena ovat lisäksi kaavan (Vili) mu-35 kaiset dikloorifosfaattivälituotteet, joissa R1, R6 ja X
6 87790 ovat edellä määriteltyjä; nämä aineet ovat käyttökelpoisia valmistettaessa kaavan V mukaisia yhdisteitä.
B* 5 (BH f <XCQ“ <VIII> ÖPCI,
Il * 10 x
Kaavan (V) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että (I) (a) yhdisteen, jonka kaava (1) on
OH I
¢¢0¾ 20 JC1 CHjCTN^OCHj jossa R1 ja R6 ovat edellä määriteltyjä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on P(X)C13, jossa X on edellä 25 määritelty, ja vetyakseptorin läsnäollessa, jolloin muodostuu kaavan (2) mukainen väliyhdiste; 30 OH I (2) CH3^^1>'0CH3 35 o-P( X)C1 g 7 δ 7 790 ja (b) hydrolysoidaan kaavan (2) mukainen yhdiste mahdollisesti emäksen läsnä ollessa, jolloin muodostuu kaavan (3) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hy- 5 väksyttävä suola; r‘ 10 o) CHjCr^SjCH, 0-P<OH >_
Il * x 15 tai (c) kaavan (2) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida ainakin yhden ekvivalentin kanssa sekä R7OH:ta että R8OH:ta, jossa R7 ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä, edellyttäen, että R7 ja R8 eivät molemmat ole H, ja vetyaksep- 20 torin läsnä ollessa; ja kun toinen R7:stä tai Re:sta on H, yhdiste muutetaan mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi käsittelemällä emäksellä, tai (II) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on
25 I
OH I
CCuQ° Ä0 OP(OH ) ,
II
X
jossa R1, Rh ja X ovat; edellä määriteltyjä, tai sen i arina-35 seuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi 8 ίί 7 7 9(1 (a) muutetaan kaavan (IX) mukainen yndiste b‘ 5 (ix)
OH
10 yhdisteeksi, jonka kaava (X) on '^1 15 030^ <x) OPtO-Sl, y 20 jossa R1, R6 ja X ovat edellä määriteltyjä, ja G on fos-faattisuojaryhmä; (b) poistetaan fosfaattisuojaryhmä; ja (c) vaiheen (b) tuote muutetaan mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
25 Fosfaattisuojaryhmiä ovat, näihin kuitenkaan ra joittumatta, R7:n määritelmän yhteydessä edellä mainitut ryhmät, H:ta lukuunottamatta.
Kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 30 (a) kaavan (2) mukaisen väliyhdisteen ” £0¾ CHatrN^ocHj b-P<X)Cl2
9 8 7 7 9 O
annetaan reagoida amiinin kanssa, jonka kaava on HNR2RJ, jossa R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, tai sen happoaddi-tiosuolan kanssa, jolloin muodostuu kaavan (4) mukainen yhdiste; 5 »4 OH f <4> 10 iSh X '^'WR,R > ja 15 (b) kaavan (4) mukaisen yhdisteen annetaan mahdol lisesti reagoida toisen amiinin kanssa, jonka kaava on HNR4R5, jossa R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, tai sen happoadditiosuolan kanssa, jolloin muodostuu kaavan (5) mukainen yhdiste; 20 0Mjf (5) 25 'jl'we'e3 tai 30 (c) hydrolysoidaan kaavan (4) mukainen yhdiste mahdollisesti emäksen läsnä ollessa, jolloin muodostuu kaavan (6) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
35 10 877S0 (6) R‘ 5
CHjjrN^TiCH, o_p^OH
')l^»«e*R3 Tässä käytettynä, ellei toisin ole erityisesti mai-10 nittu, termi "alkyyli" merkitsee suorasivuketjuisia tai haaroittuneita hiiliketjuja; "halogeeni" on bromi, kloori, fluori ja jodi; "etopofos" on yhdiste etoposidi-4'-fos-faattidinatriumsuola (s.o. yhdiste Via).
4-demetyyliepipodofyllotoksiiniglukosidien fenoli-15 ryhmä voi olla fosforyloitu fosforioksikloridilla ja tio-fosforyylikloridilla, jolloin saadaan vastaavaa dikloori-fosfaattia ja vastaavasti diklooritiofosfaattia (kaava VIII). Fosforylointireaktio suoritetaan sopivassa vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi asetonit-20 riilissä ja ensisijaisesti tertiäärisen amiini-emäksen, esimerkiksi Ν,Ν-di-isopropyylietyyliamiinin läsnäollessa. Reaktion kulkua voidaan valvoa ohkokromatografian avulla (TLC), jolloin optimlreaktioaika voidaan päätellä tuotteen ilmaantumisen tai lähtöaineen katoamisen tai kumman-25 kin perusteella. Reaktioaika voi olla noin 4 tuntia - noin 72 tuntia. Tarvittavan reaktioajan pituus näyttää riippuvan käytetyn fosfori-reagenssin laadusta.
Kaavan VIII mukaiset 4'-dikloorifosfaatit ovat monikäyttöisiä väliyhdisteitä, jotka voivat myöhemmin roo-30 goida nukleofiilisten aineiden kanssa, jolloin saadaan erilaisia fosfaatti- ja tiofosfaattijohdannaisia. Täten välituotteet voidaan hydrolysoida, jolloin saadaan fosfaatteja, ja emäksenläsnä ollessa saadaan fosfaattisuolo-ja. Esimerkiksi, yhdisteestä VIII käsittelemällä ylimäärin 35 käytetyn natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen kanssa saa- ! . I L t η 87790 daan vastaavia 4'-fosfaattidinatrium- ja 4'-tiofosfaatti-dinatriumsuoloja, myöskin muiden kationien, kuten kaliumin ja ammoniumin vetykarbonaatteja voidaan käyttää kyseisten suolojen saamiseksi. Dikloorifosfaattiväliyhdisteen VIII 5 voidaan antaa reagoida amiinien kanssa, jolloin saadaan joko vastaavaa fosforodiamidaattia tai kloorifosforomono-amidaattia. Esimerkkejä sopivista amiineista ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, ammoniakin, primääriset amiinit kuten etyyliamiini, kloorietyyliamiini, allyyliamiini, 10 dimetyyliaminopropyyliamiini, hydroksietyyliamiini, syk- loheksyyliamiini ja aminosykloheksanoli ja sekundääriset amiinit, kuten dietyyliamiini, piperidiini, etyylimetyyli-amiini, metyyliaminoetanoli, etyylibutyyliamiini, ja näiden kaltaiset amiinit. Käytettävän amiinin määrää epipo-15 dofyllotoksiinidikloorifosfaatin määrään nähden voidaan säädellä jomman kumman reaktiotuotteen suosimiseksi. Esimerkiksi käytettäessä suurta ylimäärää amiinia suhteessa epipodofyllotoksiinin määrään, saadaan symmetristä fosforodiamidaattia, s.o. kaavan VII mukaisia yhdisteitä, jois-20 sa Y on sama kuin NR2R3; kloorifosforomonoamidaattia, s.o. kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa Y on kloori, voidaan valmistaa käytettäessä kontrolloidumpaa määrää amiinia. Kloorifosforomonoamidaatti voidaan hydrolysoida, jolloin saadaan kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa Y on 25 OH, tai sen suoloja, tai sen voidaan antaa reagoida edelleen toisen amiinin kanssa, jolloin saadaan epäsymmetristä fosforodiamidaattia, s.o. kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa Y on NR4R5 ja on erilainen kuin NR2R3.
12 87790
Edellä selostettu menetelmä on kuvattu seuraavassa reaktiokaaviossa.
5
OH I
<wr> Λ" CH3Cr^j‘0CH3
15 H
^ Y1 imänrä ^ 20 JL ReR3NH Hydrolyysi H,ccrvf>'aCH3 H3ctAr^ocH3 Η,εο^γ^οεπ, 3 }p<x) 3 öpnncig 6p<xxoh)2 r2r3n/ nnr2r3 25 X R5R4NH JL Hydrolyysi ^ JlJLnrLJ H,ctrS;^ocH3 H3ctrX^ocH3 H^CO^V^^OCH^ 0P<X) 0P<X) <5τ\<χ>23 ci' 'nr2r3 ho/ vnr2r3 r*r5n nr2r3 30 13 δ 7790
Fosfaattitriesterit ovat kaavan V mukaisia yhdisteitä, joissa R7 ja R8 eivät ole H ja niitä voidaan valmistaa käsittelemällä 4'-demetyyliepipodofyllotoksiini-glukosidia halogeenifosfaattidiesterin [esim.
5 Hal-P(X)(OR7)(OR8)] kanssa. On keksitty, että tämä reaktio on suoritettavissa tehokkaimmin asetonitriilissä orgaanisen trialkyyliamiiniemäksen läsnä ollessa; ensisijainen emäs on di-isopropyylietyyliamiini. Halogeenifosfaattia ja amiiniemästä käytetään ainakin yksi ekvivalentti, mutta 10 molempia reagensseja käytetään ensisijaisesti mooliekviva-lentteina hieman ylimäärin epipodofyllotoksiiniglukosidi-reagenssiin nähden. Reaktio voidaan suorittaa missä tahansa tuotteen muodostumiseen johtavassa lämpötilassa; kuitenkin lievästi kohotetut lämpötilat, esim. 30-40 °C, näyt-15 tävät helpottavan reaktiota, joka voi kestää useita päiviä tapahtuakseen loppuun. Symmetrisiä halogeenifosfaattidies-tereitä (s.o. R7=R8) voidaan valmistaa tarkoituksenmukaisesti alkoholista ja esim. fosforyylikloridista ja epäsymmetrisiä sellaisia (esim. R7=R8) voidaan valmistaa alkoho-20 lista ja dihalogeenifosfaattiesteristä. Fosfaattitrieste- reitä on mahdollista valmistaa myös muita teitä, esimerkiksi muuttamalla ensin fenoli fosfiittiesteriksi, esim. antamalla reaktion tapahtua sellaisen reagenssin kuten (PhCH20)2PN(i-pr)2:n kanssa ja hapettamalla sen jälkeen fos-25 faatti fosfaattiesteriksi käyttämällä esim. m-kloori-per- bentsoehappoa.
Fosfaattitriesterit voivat lisäksi toimia väliyh-disteinä valmistettaessa kaavan V mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja. Täten, esimerkiksi, dihydroksifosfaattia 30 (V, R7=R8=H) saadaan suorittamalla difenyyliesterin (V, R7=R8=fenyyli) katalyyttinen hydraus. Muita sopivia fos-faattisuojaryhmiä ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, 2,2,2-trikloorietyyli, bentsyyli, syaanoetyyli, p-nitro-substituoitu fenyyli, bentsyyli, fenetyyli ja p-bromife-35 nyyli. Dihydroksifosfaatti (V, R7=R8=H) muutetaan emässuo- 14 87 790 loiksi antamalla reaktion tapahtua sopivan emäksen, esim. natriumvetykarbonaatin, ammoniumvetykarbonaatin tai orgaanisten amiinien kanssa. Vaihtoehtoisesti, suoloja voidaan myös muodostaa eluoimalla dihydroksifosfaatti kolonnin 5 läpi, jossa on haluttua kationia sisältävää ioninvaihto-hartsia.
Vaikkakin tämän keksinnön yhteydessä käytetään fos-forylointireagenssina fosforioksikloridia, halogeenifos-faattidiestereitä ja niiden vastaavia rikkianalogeja, on 10 selvää, että voidaan käyttää myös muita fosforireagensse-ja, jotka pystyvät fosforyloimaan fenoleja, ja sopivat reaktio-olosuhteet ja väliaine voidaan valita valitun fos-forylointiaineen mukaisesti. Yleiskatsausartikkeli, jonka otsikkona on "Current Methods of Phosphorylation of Biolo-15 gical Molecules" (Synthesis, 1977, 737-52) sisältää lisä-esimerkkejä fosforylointiaineista, ja liitetään tähän viitteenä.
Biologisia ominaisuuksia
Tyypillisten tämän keksinnön yhdisteiden kasvaimen 20 vastainen vaikutus arvioitiin hiiren P388-leukemiasiir-teeseen. Kaikissa kokeissa käytettiin naaras-CDF^hiiriä, joihin oli istutettu kasvainistutteena 106 hiiren P388-leu-kemian vesivatsasolua. Kokeissa, joissa käytettiin etopo-sidi-4'-fosfaattia, sen natriumsuolaa ja etoposidi-4'-tio-25 fosfaattidinatriumsuolaa, kasvaimen isuttaminen ja lääke-käsittely tapahtuivat molemmat iv-tietä. Kaikissa muissa kokeissa kasvaimen istutus ja lääkekäsittely tapahtuivat ip-tietä. Kaikissa tapauksissa, kuitenkin, positiivinen kontrolli, etoposidi, annettiin ip-tietä. Kokeet kestivät 30 28-46 päivää, jonka ajan kuluttua laskettiin eloon jäänei den lukumäärä. Kasvaimen vastainen vaikutus on ilmoitettu %:na T/C, joka on lääkkeellä käsitellyn ryhmän keskimääräisen eloonjäämisajan (MST) suhde suolalla käsitellyn kontrolliryhmän MSTthen. Yhdisteellä, jonka T/C-%-arvo on 35 125 tai suurempi, katsotaan yleensä olevan merkittävä kas- is 8 7 790 vaimen vastainen vaikutus P388-kokeessa. Taulukko I esittää tulokset edellä selostetusta arvioinnista; siinä on ilmoitettu suurimmat T/C-%-arvot ja annokset, jotka antavat tuon vaikutuksen
5 Taulukko I
Kasvaimen vastainen vaikutus hiiren P388-leukemiaan Annos *
Yhdiste (msr/kg/in.i.) Antotie MST(d) T/0-¾ 10
Kasvainsolut istutettu laskimonsisäisesti
Esimerkki 1 140 IV 29,0 565 (Etoposidi.) 50 IP 20,5 256
Esimerkki 4 200 IP 18,0 225 15 (Etoposidi) 1C0 IP 21,5 269
Esimerkki S 125 IV 24,5 506 (Etoposidi) 100 IP 29,5 569
Kasvainsolut istutettu vatsaontelonsisäisesti 20
Esimerkki 2 240 IP 16,5 165 (Etoposidi) 60 IP 25,0 250
Esimerkki 5 200 IP 15,5 155 (Etoposidi) 100 IP 27,0 270 25 Esimerkki 7 240 I? 25,0 250 (Etoposidi) 100 IF 26,0 260
Esimerkki 9 150 I? 19,5 217 (Etoposidi) 100 IP 24,0 267 30 * Lääkkeet annettiin päivänä 5 ja 8 ellei toisin ole erik seen mainittu (päivän 1 ollessa kasvaimen istutuspäivä).
Tämän keksinnön kasvaimen vastaisten yhdisteiden on osoitettu olevan aktiivisia istutettuja kasvaimia vastaan koe-eläimissä. Erityisesti kaavan Via ("etopofos" ) mukai-35 sella yhdisteellä osoittautui olevan merkittävästi suurem- ie 87790 pi kasvaimen vastainen vaikutus kuin etoposidilla P388-kokeessa. Tämä selektiivinen aine edustaa erittäin vesi-liuokoista etoposidin esilääkettä, jolla on vähäisempi kasvaimen vastainen vaikutus in vitro ja joka lohkeaa no-5 peasti alkaalisen fosfataasin ansiosta, minkä seurauksena etoposidi vapautuu. Vapautuva etoposidi omaa identtisen sytotoksisuuden kantalääkkeen kanssa.
Kasvainterapiassa annetaan tehokas määrä kasvainta ehkäisevää kasvaimen vastaista kaavan V tai VII mukaista 10 yhdistettä kasvaimesta kärsivälle potilaalle. Tähän tarkoitukseen lääkettä voidaan antaa tavanomaisia teitä, mukaan lukien, niihin rajoittumatta, laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti, kasvaimensisäisesti, valtimonsisäi-sesti, imukudoksensisäisesti ja suun kautta.
15 Kasvainten vastainen farmaseuttinen koostumus voi daan tehdä mihin tahansa farmaseuttiseen muotoon, joka soveltuu haluttua tietä annettavaksi. Esimerkkejä sellaisista koostumuksista ovat kiinteät suun kautta annettavat koostumukset, kuten tabletit, kapselit, pillerit, jauheet 20 ja rakeet, nestekoostumukset suun kautta annettavaksi, kuten liuokset, suspensiot, siirapit tai eliksiirit ja parenteraalisesti annettavat valmisteet, kuten steriilit liuokset, suspensiot tai emulsiot. Ne voidaan valmistaa myös steriilien kiinteiden koostumusten muotoon, jotka 25 voidaan liuottaa steriiliin veteen, fysiologiseen suolaliuokseen tai muuhun steriiliin injektoitavaan väliaineeseen välittömästi ennen käyttöä.
Tietylle nisäkäspotilaalle annettavat optimiannok-set ja ohjeet ovat alan asiantuntijan helposti todetta-30 vissa. Täysin ymmärrettävää on tietenkin, että käytettävä annos vaihtelee riippuen tietystä formuloidusta koostumuksesta, tietystä käytettävästä yhdisteestä, antotavasta ja tietystä käsiteltävästä kohdasta, potilaasta ja sairaudesta. Monet tekijät, jotka modifioivat lääkkeen vaikutusta, 35 on otettava huomioon, mukaan lukien ikä, paino, sukupuoli, 17 87790 ruokavalio, antoaika, antotie, eritysnopeus, potilaan tila, lääkeyhdistelmät, reaktioherkkyydet ja sairauden vakavuus.
Seuraavat esimerkit ovat ainoastaan kuvaamistarkoi-5 tuksessa esitettyjä eikä niitä pidä katsoa keksinnön piiriä rajoittaviksi.
Seuraavissa esimerkeissä protoni- ja hiili-ydin-magneettiset resonanssi (NMR)-spektrit (käyttämällä sisäisenä vertailuna CDCl3:a tai D20:ta) ja fosfori NMR-spek-10 trit (käyttämällä sisäisenä vertailuna 85-prosenttista H3P04:n vesiliuosta) määritettiin Bruker WM360-spektromet-rillä. Infrapuna-spektrit (IR) määritettiin Perkin-Elmer 1800 Fourier Transform Infrared Spectrophotometer'illä. "Flash-kromatografia" viittaa menetelmään, jota on selos-15 tanut Still (Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A.; J. Org. Chem., 1978, 43, 2923) ja suoritettiin käyttämällä E. Merck'in silikageeliä (230-400 mesh). Käänteisfaasi-kromatografiointi suoritettiin positiivisessa typpipai-neessa käyttämällä silikageeliin sidottua valmistetta C 18 20 (oktadekyylisilaani) (40 - pm läpimitta, toimittaja J. T.
Baker).
Esimerkki 1
Etoposidi-4'-fosfaattidinatriumsuola (yhdiste Via)
Magneettisesti sekoitettua suspensiota, jossa oli 25 etoposidia (2,30 g, 3,91 mmoolia) kuivassa asetonitrii-lissä (210 ml), lämmitettiin kunnes liukeneminen oli tapahtunut lähes täydellisesti. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, ja lisättiin N,N-di-isopropyylietyy-liamiinia (2,36 ml, 13,5 mmoolia). Seos jäähdytettiin sit-30 ten 0 °C:seen ja 30 sekunnin aikana lisättiin ruiskun avulla P0Cl3:a (666 mg, 4,34 mmoolia). Seoksen annettiin kohota hitaasti 2-3 tunnin aikana huoneen lämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 63 tuntia. Tämän ajan kuluttua seoksesta poistettiin 20 tilavuusprosenttia 35 ja käsiteltiin dietyyliamiinin kanssa esimerkissä 2 selos- ie S 7 7 90 tetulla tavalla. Jäljellä olevaa osaa käsiteltiin natrium-vetykarbonaatin liuoksen (6,0 g, 71,4 mmoolia) kanssa deionoidussa H20:ssa (100 ml), seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 80 minuuttia, ja jaettiin sitten kyllästetyl-5 lä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (20 ml) deioni-soituun H20:hon (125 ml) ja etyyliasetaattiin (350 ml) liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros uutettiin edelleen deio-nisoidulla H20:lla (1 x 50 ml) ja yhdistetyt vesikerrokset pestiin etyyliasetaatilla (250 ml) ja käsiteltiin sitten 10 0,5 mm:n vakuumissa huoneen lämpötilassa tunnin ajan liuenneiden liuottimien poistamiseksi. Vesiosa pantiin sitten 4 cm:n läpimittaiseen kolonniin, jossa oli 15 cm oktadekyylisilaanilla sidottua silikageeliä, joka oli pakattu metanolissa ja tasapainoitettu H20:lla. Koko vesi-15 osan lisäämisen jälkeen kolonni eluoitiin H20:lla (175 ml) epäorgaanisten suolojen poistamiseksi ja sitten tuote eluoitiin H20:n ja CH30H:n seoksella 4:1. Haihduttamalla liuotin pois 0,5 torrin vakuumissa saatiin 744 mg (36 %) puhdasta otskikon yhdistettä värittömänä kiinteänä ainee-20 na. Vaihtoehtoisesti lyofilisoimalla saadaan puhdasta otsikon yhdistettä hyvin kuohkeana pienitiheyksisenä kiinteänä aineena.
IR (KBr) 3426, 1775, 1593, 1505, 1486, 1337, 1239, 1191, 1122, 1078, 1034, 983, 927, 888, 876, 851, 840, 697, 25 684, 664, 547 cm'1.
360 MHz *H NMR (D20) fi 6,93 (s,lH), 6,59 (s,lH), 6,27 (s,2H), 5,93 (d,2H), 5,09 (d,1H,J=2;8Hz), 4,83 (q,lH,J=5r0Hz), 4,68 (d,1H,J=7.9Hz), 4,.62 (d,1H,J=5,7Hz), 30 4,47-4,35 (m,2H), 4,24 (dd,lH,J=4,4 ja 10r4Hz), 3,64 (s,6H), 3,68-3.52 (m,3H), 3,44-3,30 (m,3H), 3,17-3,07 (m,1H), 1,31 (d,3H,J=5,0Hz).
90 MHz 13C NMR (D20) δ 178,5, 151,8, 148,1, 146;.l, 135,0, 132,6, 130,9, 127;4, 109.9, 109,5, 107,4, 101,3, 35 100.4, 99,6, 79,2, 73.7, 72,7, 72,2, 69,1, 67,1, 65,4. 55,6, 42,8, 40,3, 37,5, 18,8.
19 8 7 790 146 MHz 31P NMR (D20) S 3,79
Massaspektri (FAB), m/e, 713 (M" + H), C29H31Na201(,P edellyttää M*, 712 Analyysi: 5 Laskettu yhdisteelle C29H31Na2016P: C 48,89; H 4,39; Na 6,45
Saatu* C 48,72; H 4,56; Na 6,56 * Säädetty 8,16 %:ille H20:ta, määritettynä Karl Fischer'in analyysimenetelmällä.
10 Esimerkki 2
Etoposidi-4t-(bis[N,N-dietyyli]fosfoniamidi) (VII, X=0, R^me tyyli, R6=H, Y=N( Et),, R2=R3=Et)
Esimerkissä 1 mainitulla tavalla 20 tilavuus-% eto-posidin ja P0Cl3:n reaktiotuoteseosta lisättiin dietyyli-15 amiiniin (4 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja vaalean-punakeltainen jäännös puhdistettiin flashkromatografroimalla silikageelillä. Eluoimalla seoksella 4 % metanolia metyleenikloridissa saatiin 271,3 mg (46,9 %) puhdasta 20 otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.
IR (KBr) 3408, 2974, 2936, 2877, 1774, 1598, 1508, 1486, 1467, 1421, 1383, 1339, 1234, 1191, 1162, 1130, 1098, 1079, 1037, 902, 858, 795, 713, 700, 544 cm'1· 25 360 MHz *H NMR (CDCl-j) 6 6,79, (s,lH), 6,50 (s,lH), 6^20 (s,2H), 5,96 (ABq,2H), 4,87 (d,1H,J=3,2Hz), 4,71 (q,1H,J=5.1Hz), 4.61 (d,1H,J=7;6Hz), 4,57 (d,1H,J=5,2Hz), 4,39 (dd,lH,J=9,l and 10,2Hz), 4,22-4,13 (m,2H), 3,74 (m,1H), 3,65 (s,6H), 3;55 (m,lH), 3,40 (m,lH), 3;32-3,10 3Q (m,11H), 2j94-2;83 (m,lH), 1,37 (d,3H,J=5;1Hz), 1,10 (m,12H).
146 MHz 31P NMR (CDC13) 6 16,49.
Massaspektri (FAB), m/e, 779 (M+ + H), 573 (M+ - sokeri). c37H51N20i4P edellyttää M+, 778 3 5 20 8 7 790
Esimerkki 3
Etoposidi-4' - (N,N-[2-kloorletyyli]fosforyylikloridi) (VII, R1=metyyli, R6=H, X=0, Y=C1, R2«R3=CH,CH,C1)
Magneettisesti sekoitettua etoposidin (2,00 g, 3,40 5 mmoolia) suspensiota kuivassa asetonitriilissä (220 ml) lämmitettiin kunnes liukeneminen oli tapahtunut lähes täydellisesti. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja käsiteltiin N,N-di-isopropyylietyyliamiinin (2,05 ml, 11,8 mmoolia) kanssa. Seos jäähdytettiin sitten 0 °C:seen N2:n 10 suojaamana ja ruiskun avulla lisättiin 30 sekunnin kuluessa fosforioksikloridia (624 mg, 4,07 mmoolia). Seosta sekoitettiin magneettisesti 0 °C:ssa 2,5 tuntia ja sitten huoneen lämpötilassa vielä 1,5 tuntia. Sitten lisättiin nopeasti bis-(2-kloorietyyliamiini)hydrokloridia (1,82 g, 15 10,2 mmoolia) ja sen jälkeen heti lisää N,N-di-isopropyy- lietyyliamiinia (2,10 ml, 12,0 mmoolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 85 minuuttia, konsentroitiin vakuumissa noin 5 ml:n tilavuiseksi, ja liuotettiin etyyliasetaattiin (400 ml) ja metanoliin (5 ml). Saatu liuos 20 pestiin pH 5-puskurilla (2 x 200 ml), vedellä (150 ml) ja suolaliuoksella (150 ml) ja kuivattiin Na2S04/MgS04-seoksella. Haihduttamalla liuotin pois saatiin keltaista-orans-sinväristä kiinteätä ainetta, joka puhdistettiin flash-kromatografioimalla silikageelillä 3-4 % metanolia sisäl-25 tävällä metyleenikloridilla, jolloin saatiin 1,25 g (45,4 %) puhdasta otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena.
360 MHz 1H NMR (CDC13) δ 6,82 (s,lH), 6,52 (s,lH), 6,27 (s,2H), 5,99 (d,2H), 4,90 (d.1H.J=3,4Hz), 4,73 30 (q.1H,J=5 j 0Hz), 4,65-4,60 (m,2H), 4,41 (m.lH), 4,25-4,15 (m,2H), 3,75-3,65 (m,5H), 3,72 (s,6H), 3,60-3,23 (m,9H), 2,91-2,80 (m,1H), 1,38 (d,3H,J=5f0Hz).
146 MHz 31P NMR (CDC13) S 11,16 ja 10,96 (kaksi 35 piikkiä kiertävästä fosforista johtuen).
2i 87790
Massaspektri (FAB), m/e, 812, 810, 808.
C33H39C13N014P edellyttää M* (35C1) 809.
Esimerkki 4
Etoposidi-41-tiofosfaattidinatriumsuola (yhdiste VIb) 5 Magneettisesti sekoitettua etoposidin (2,04 g, 3,47 mmoolia) suspensiota kuivassa asetonitriilissä (175 ml) lämmitettiin kunnes liukeneminen oli tapahtunut lähes täydellisesti. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sitten siihen lisättiin N,N-di-isopropyylietyyliamiinia 10 (2,00 ml, 11,5 mmoolia). Seos jäähdytettiin sitten 0 °C:seen ja ruiskun avulla lisättiin 30 sekunnin aikana tiofosforyylikloridia (0,720 g, 4,17 mmoolia). Seoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan 2-3 tunnin kuluessa ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 15 16 tuntia. Seos lämmitettiin sitten 30-35 °C:seen ja pidet tiin tuossa lämpötilassa vielä 4 tuntia. TLCrssä (5 % CH30H:ta CH2Cl2:ssa) havaittiin suurehko uusi täplä, jonka Rf-arvo oli suurempi kuin etoposidin. Reaktioseosta käsiteltiin kiinteän natriumvetykarbonaatin (7,4 g) kanssa ja 20 sitten lisättiin deionisoitua H20:ta (100 ml). Seosta sekoitettiin 28-25 °C:ssa 1,5 tuntia ja huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Seos jaettiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (30 ml) deionisoituun H20:hon (200 ml) ja etyyliasetaattiin (300 ml) liukeneviin osiin. 25 Jatkokäsittely ja käänteisfaasi-kromatograafinen käsittely suoritettiin esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin 1,03 g (40,8 %) puhdasta otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena.
360 ^2 1h mR (°2°) δ 6f93 (s, 1H) , 6,60 (s,lH), 6,27 (s,2H), 5,93 (d,2H), 5,09 (d,1H,J=2,8Hz), 4,83 (q,lH,J=5f0Hz), 4,68 (d,1H,J=7;8Hz), 4,63 (d,1H,J=S,7Hz), 4,47-4,35 (m,2H). 4,24 (dd,lH,J=4,3 ja 10,5Hz), 3,64 (s,6H), 3,67-3,52 (m,3H), 3,47-3,29 (m,3H), 3,17-3,07 (m,lH), 1,31 (d,3H,J=5f0Hz).
Massaspektri (FAB), m/e 728 (M+), 706 (M+ + H - Na) C29H31Na2°l5PS edellyttää M+, 728 35
22 ^ ' 1 O
Esimerkki 5
Etoposidi-4' - [ [N, N-bis( 2-kloorietyyli )amino] - [N-3-hydrok-sipropyyli)amino]]fosfaatti (VII, X=0, R1=metyyli, R6=H, R2gR3=2-kloorietyyli, Y=-NH(CH,),OH 5 Magneettisesti sekoitettua liuosta, jossa oli esi merkin 3 yhdistettä (280 mg, 0,346 mmoolia) CH2Cl2:ssa (3 ml), käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli 3-amino-1-propanolia (33,5 mg, 0,446 mmoolia) CH2Cl2:ssa (1 ml).
5 minuutin kuluttua lisättiin vielä 3-amino-l-propanolia 10 (31,0 mg, 0,413 mmoolia) absoluuttisessa metanolissa (0,5 ml). Reaktioseos puhdistettiin panemalla suoraan 4:lie preparatiiviselle TLC-levylle (1 mm, E. Merck silica gel), jotka kehitettiin käyttämällä 5-8 % CH30H:a sisältävää CH2Cl3:a. Eluoimalla haluttu tuotevyöhyke käyttämällä 15 5 % CH30H:a sisältävää etyyliasetaattia ja haihduttamalla sen jälkeen kuiviin vakuumissa ja kuivaamalla sitten edelleen 0,1 torrin vakuumissa saatiin 185 mg (63 %) puhdasta otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (diaste-reomeerien seosta, fosforin kohdalla).
20 360 MHz 1H NMR (CDCl-j) δ 7,20 (br s, 1H) , 6,80 (s, 1H), 6,50 ja 6,48 (2s, 1H), 6;26 ja 6,25 (2s, 2H), 5,97 (d, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,73 (q, 1H), 4,64-4,57 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,21-4.13 (m, 2H), 3,71, 3,70 (2s, 6H), 3,71-3,06 (m, 18H), 2,90-2,80 (m, 1H), 1,37 (d, 3H).
25 Massaspektri (FAB) , m/e, 849 , 851 (M+ + H, 33C1, 37C1). C36H47C12015P edellyttää M+ 848 (35C1) ja 850 (37C1).
Esimerkki 6 Etoposldl 30 41 - [ [N,N-bis( 2-kloorietyyli) amino] - [N- [2- [ (3-nitropyridyl- 2-yyll)disulfidi]etyyli]]amino]fosfaatti (VH, X=0,_ R^metyyli, RS=H, R2=R3=2-kloorietyyli, Y=NH(CH7)7-SS-(3-nit-ropyrldyl-2-yyli)
Seosta, jossa oli esimerkin 3 yhdistettä (248 mg, 35 0,306 mmoolia) ja 2-(3-nitropyridyyli)-1-(2-aminoetyyli)- 23 87790 disulfidihydrokloridia (105 mg, 0,393 mmoolia), käsiteltiin CH2Cl2:n (7 ml) kanssa, minkä jälkeen lisättiin di-isopropyylietyyliamiinia (100 μΐ, 0,570 mmoolia) ja kuivaa metanolia (0,5 ml). Saatua liuosta sekoitettiin huo-5 neen lämpötilassa 1,5 tuntia ja sen jälkeen puhdistettiin panemalla tuote suoraan neljälle preparatiiviselle TLC-levylle (1 mm, E. Merck silica gel), jotka kehitettiin käyttämällä 4-5 % CH30H:ta sisältävää etyyliasetaattia. Eluoimalla haluttu tuotevyöhyke käyttämällä 4-5 % CH30H:a 10 sisältävää etyyliasetaattia ja haihduttamalla sen jälkeen kuiviin vakuumissa ja kuivaamalla sitten edelleen 0,1 tor-rin vakuumissa, saatiin 231,7 mg (75,3 %) puhdasta otsikon yhdistettä keltaisen-ruskeana kiinteänä aineena (diaste-reomeerin seosta, fosforin kohdalla).
15 IR (KBr) 1774, 1598, 1584, 1559, 1509, 1486, 1456, 1421, 1397, 1342, 1236, 1160, 1128, 1096, 1038, 1004, 926, 857, 747, 699 cm*1.
360 MHz 2H NMR (CDC13) 6 8,81 ja 8;77 (2m, 1H), 8,48 2Q (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,51 ja 6,50 (2s, 1H), 6,26 (br s, 2H), 5,97 (d. 2H), 4,89 (m, 1H), 4,73 (q, 1H), 4i65-4,52 (m, 3H), 4f41 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 2H), 3,71, 3,70 (2s, 6H), 3,71-2,85 (m, 19 H), 2,68 (br s, 1H, OH), 2,37 (br s, 1H, OH), 1,37 (d, 3H).
25 Massaspektri (FAB), m/e, 1005, 1007 (M* + H, 35C1, 37C1), C40H47Cl2N4O16PS2 edellyttää M*, 1004 (35C1) ja 1006 (37C1).
Esimerkki 7 Etoposidi 30 41-difenyylifosfaatti (R1=CH,, R6=H, R7=R8=fenyyli
Magneettisesti sekoitettua suspensiota, jossa oli etoposidia (10,50 g, 17,84 mmoolia, kuivattu P205:lla 80 °C:ssa/0,5 torria) kuivassa asetonitriilissä (450 ml), käsiteltiin di-isopropyylietyyliamiinin (4,20 ml, 24,1 35 mmoolia) kanssa ja sitten lisättiin huolellisesti ruiskun 24 87790 avulla difenyylikloorifosfaattia (2,00 ml, 9,65 mmoolia). Seosta sekoitettiin N2:n suojaamana kaksi tuntia 50 °C:ssa, jolla kohdalla kaikki etoposidi oli liuennut. Lisättiin vielä difenyylikloorifosfaattia (1,80 ml, 8,68 mmoolia) ja 5 reaktioseosta pidettiin 45 °C:ssa 72 tuntia. Sen jälkeen kun oli lisätty enemmän amiiniemästä (0,75 ml, 4,3 mmoolia) ja difenyylikloorifosfaattia (0,80 ml, 3,86 mmoolia), seosta sekoitettiin 40-45 °C:ssa 27 tuntia, käsiteltiin lisätyn difenyylikloorifosfaatin (0,40 ml, 1,93 mmoolia) 10 kanssa, ja pidettiin 40-45 °C:ssa 22 tuntia. Sitten lisättiin isopropanolia (20 ml), liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja kiinteä jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin (500 ml), ja erotettiin H20:n (400 ml) kanssa. Vesikerrosta uutettiin edelleen CH2Cl2:n (100 ml) kanssa ja yhdistetyt 15 orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (250 ml) ja kuivattiin (Na2S04/MgS04). Haihduttamalla pyörivässä haihduttimessa ja suorittamalla sen jälkeen flash-kromatogra-fiointi silikageelillä käyttämällä 2-3 % CH30H:a sisältävää CH2Cl2:a, saatiin 12,50 g (85 %) puhdasta otsikon yhdistet-20 tä värittömänä kiinteänä aineena.
FAU MS m/o (suhteellinen intensiteetti) 820 (M+H)' IR (KBr) 3460, 2925, 1775, 1601, 1490 cm-1.
NMR (CDC13) δ 7.28 (m,8H), 7,15 (m,2H), 5;78 (s,lH), 6;47 (s,1H), 5,95 (m,2H), 4,85 (d,J=3,5Hz,1H), 4;71 (m,lH), 25 4j 60 (d,J=7.6Hz,1H), 4;56 (d,J=5f1Hz,1H), 4,38 (m,1H), 4,22-4,13 (m,2H), 3.72-3,60 (m(lH), 3,48 (s,6H), 3,54-3,28 (m,3H), 3,23 (dd,J=14,2,5,3Hz,1H), 2,78 m,lH), 1,35 (d,J=5,1Hz,3H).
Analyysi: 30 Laskettu yhdisteelle C41H41016P: C 60,00, H 5,04;
Saatu: C 60,20, H 5,16
Esimerkki 8
Etoposidi 4’-fosfaatti (V; R1=CH,; R6=H, R7=R8=H 35 Platinaoksidia (0,198 g, 0,87 mmoolia) lisättiin vasta avatusta pullosta (Aldrich Chemical Co.) liuokseen, 25 87790 jossa oli etoposidi-4'-difenyylifosfaattia (esimerkin 7 tuotetta; 0,79 g, 0,962 mmoolia) 95 mlrssa absoluuttista etanolia. Liuosta hydrattiin Parr'in laitteessa 45-50 psi:n (n. 310-340 kPa:n) paineessa 4 tuntia huoneen lämpö-5 tilassa. Reaktioseos suodatettiin Celite-patjan läpi käyttämällä eluenttina etanolia. Konsentroimalla vakuumissa ja kuivaamalla P205:n päällä 14 tuntia vakuumissa saatiin haluttua tuotetta valkeana kiinteänä aineena (0,627, 94 %): FAB MS m/e (suhteellinen intensiteetti) 669 (MiH)' 10 IR (KBr) 3440, 2930, 1778, 1604, 1498 cm’1.
1H NMR (DMSO-dg) 6 6,93 (s,lH), 6,46 (s,lH), 6,12 (s,2H), 5,94 (m,2H), 5;17 (bs,lH), 4,86 (d,J=3,93Hz,1H), 4,64 (q, J=7,5,5;8Hz, 1H), 4,51-4,42 (m,2H), 4,20 (d,J=10,7Hz,1H), 4,01 (dd,J=12,1,5,3Hz,1H), 3,51 (s,6H), 15 3.51-2,75 (m,7H), 2,83 (m,lH), 1,16 (d,J=5,1Hz,3H).
13C NMR (DMSO-dg) 5 174,5, 151,2, 151,1, 147,7, 146,2, 126,1, 132,3, 128,8, 109,8, 109,7, 107,9, 101,5, 101,2, 98.. 5, 80,0, 74,3, 72,7, 71,7, 67,6, 67,2, 65,7, 55,8, 43,0.
37.1, 20,2, 18,5.
20 Analyysi:
Laskettu yhdisteelle: C29H33016P. 0,85 % H20: C 50,95; H 5,11;
Saatu: C 51,42; H 4,97
Esimerkki 9 25 Etoposidl-4'-bis(2,2,2-trikloorietyyli)fosfaatti (VIII; R6=CH,, R1=H, R7=R8=CH,CC1,)
Toistettiin esimerkissä 7 selostettu menettely käyttämällä bis(2,2,2-trikloorietyyli)kloorifosfaattia, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 100 %:n saannoin värit-30 tömänä kiinteänä aineena silikageelillä flash-kromatogra-fioinnin jälkeen.
IR (KBr) 1780, 1610, 1490, 1415, 1345, 1240, 1040, 960, 725 cm"1.
35 26 87790 3,43 (dd,1H), 3,34-3,24 (m,3H), 2,91-2,82 (m,lH), 1,38 (d,3H,J=4,9Hz).
Massaspektri (FAB, m/e = 928,9848 (M*+H). C33H36C16°i6P edellyttää 928,9872.
5 Esimerkki 10
Etoposidi-41-fosfaattidinatriumsuola etoposidi-41-fosfaatista
Menetelmä A
Vetymuodossa olevaa kaupan olevaa Dowex 50 x 8-100 10 kationinvaihtajahartsia (20 g, Aldrich Chemical Co.) kä siteltiin ylimäärin käytetyn 1-norm. NaOH:n kanssa. Muodostunut Na* -muodossa oleva hartsi pakattiin 2 cm:n kolonniin ja tasapainotettiin vedellä. Pakatun kolonnin yläpäähän pantiin etoposidi-4'-fosfaattia (esimerkin 8 tuo-15 tetta, 1,25 g, 1,87 mmoolia) liuotettuna 25 mlraan deioni-soitua vettä ja kolonni eluoitiin vedellä. Otsikon yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistettiin, suodatettiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 1,15 g otsikon yhdistettä valkeana ja kuohkeana aineena.
20 Menetelmä B
2,90 g:aan (4,34 mmoolia) raakaa etoposidi-4'-fosfaattia (esimerkin 8 tuotetta) lisättiin deionisoitua vettä (50 ml) ja natriumvetykarbonaattia (3,00 g, 35,7 mmoolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuut-25 tia, jonka ajan kuluessa C02:n kehittyminen lakkasi. Seos kromatografioitiin sitten esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Eluoimalla deionisoidulla vedellä (300 ml) ja sitten H20/CH30H-seoksella 4:1, saatiin 1,90 g (61 %) puhdasta otsikon yhdistettä kuohkeana, valkeana kiinteänä 30 aineena lyofilisoinnin jälkeen.
Esimerkki 11
Toistetaan esimerkissä 2 selostettu yleinen menetelmä paitsi, että siinä käytetty dietyyliamiini korvataan alla luetelluilla amiineilla, jolloin saadaan vas-35 taavia etoposidi-4'-fosforodiamidaatteja.
27 8 7 790
Amiini Yhdiste VII (X=0, R^metyyli, r6=h, Y=NR2R3) b! r! propyyliamiini H CH2CH2CH3
5 etanoliamiini H CH2CH2OH
metoksietyyliamiini H CH2CH2OCH3 N-asetyylietyleenidiamiini H CH2CHNC(0)CH3 2-metyyliallyyliamiini H CH2CH(CH3)=CH2 allyyliamiini H CH2CH=CH2 10 dimetyyliaminopropyyliamiini H (CH2)N(CH3)2 N-metyylietyleenidiamiini H CH2CH2NCH3 trifluorietyyliamiini H CH2CF3
2-aminoetaanitioli H CH2CH2SH
sykloheksyyliamiini H sykloheksyyli 15 2-amino-l-metoksipropaani H CH(CH3)CH2OCH3 2- (etyylitio) -etyyliamiini H CH2CH2SCH2CH3 kloorietyyliamiini H CH2CH2C1 4-aminosykloheksanoli H 4-OH-syk1oheksyyli n I yy I J mo I yy I I .mi I I n I (ΊΙ, OII.CII, 20 etyylibutyyliamiini CH2CH3 (CH2)3CH3
metyyliaminoetanoli CH3 CH2CH2OH
bis( 2-kloorietyyli ) amiini CH2CH2C1 CH2CH2C1
2- propyyliaminoetanoli CH2CH2CH3 CH2CH2OH
3- metyyliaminopropio-
25 nitriili CH3 CH2CH2CN
piperidiini R2+R3= -(CH2)5-
Esimerkki 12
Toistetaan esimerkissä 3 selostettu yleinen mene-30 telmä paitsi, että siinä käytetty bis(2-kloorietyyli)-amiini korvataan alla luetelluilla amiineilla, jolloin saadaan vastaavia etoposidikloroforoamidaatteja.
35 28 87790
Amiini Yhdiste VII (X=o, R^metyyli, R6=H, Y=C1) 5! R3 propyyliamiini H CH2CH2CH3
5 etanoliamiini H CH2CH2OH
metoksietyyliamiini H CH2CH2OCH3 N-asetyylietyleenidiamiini H CH2CHNC(O)CH3 2-metyyIiallyyliamiini H CH2CH( CH3) =CH2 allyyliamiini H CH2CH=CH2 10 dimetyyliaminopropyyliamiini H (CH2)N(CH3)2 N-metyylietyleenidiamiini H CH2CH2NCH3 trifluorietyyliamiini H CH2CF3
2-aminoetaanitioli H CH2CH2SH
sykloheksyyliamiini H sykloheksyyli 15 2 - amino-1 -metoksipropaani H CH( CH3 )CH2OCH3 2- (etyylitio) -etyyliamiini H CH2CH2SCH2CH3 kloorietyyliamiini H CH2CH2C1 4-aminosykloheksanoli H 4-OH-sykloheksyyli etyylimetyyliamiini CH3 CH2CH3 20 etyylibutyyliamiini CH2CH3 (CH2)3CH3
metyyliaminoetanoli CH3 CH2CH2OH
dietyyliamiini CH2CH3 CH2CH3
2- propyyliaminoetanoli CH2CH2CH3 CH2CH2OH
3- metyyliaminopropioni-
25 nitriili CH3 CH2CH2CN
piperidiini R2+R3= -(CH2)5-
Esimerkki 13
Toistetaan esimerkin 5 yleinen menetelmä paitsi, 30 siinä käytetty 3-aminopropanoli korvataan seuraavilla amiineilla, jolloin saadaan vastaavia epäsymmetrisiä eto-posidifosforodiamidaatteja.
35
29 8 7 7 9 O
Amilni Yhdiste VII (x=0, R1 «metyyli, R6=hr Y=NRV, R2=R3=CH2CH2C1) r! r^ propyyliamiini H CH2CH2CH3
5 etanoliamiini H CH2CH2OH
metoksietyyliamiini H CH2CH2OCH3 N-asetyylietyleenidiamiini H CH2CHNC(0)CH3 2-metyyliallyyliamiini H CH2CH( CH3) =CH2 allyyliamiini H CH2CH=CH2 10 dimetyyliaminopropyyliamiini H (CH2)N(CH3)2 N-metyylietyleenidiamiini H CH2CH2NCH3 trifluorietyyliamiini H CH2CF3
2-aminoetaanitioli H CH2CH2SH
sykloheksyyliamiini H sykloheksyyli 15 2-amino-l-metoksipropaani H CH( CH3 )CH2OCH3 2-(etyylitio )-etyyliamiini H CH2CH2SCH2CH3 kloorietyyliamiini H CH2CH2C1 4-aminosykloheksanoli H 4-OH-sykloheksyyli etyylimetyyliamiini CH3 CH2CH3 20 etyylibutyyliamiini CH2CH3 (CH2)3CH3
metyyliaminoetanoli CH3 CH2CH2OH
bis( 2-kloorietyyli Jämiini CH2CH2C1 CH2CH2C1
2- propyyliaminoetanoli CH2CH2CH3 CH2CH2OH
3- metyyliaminopropio-
25 nitriili CH3 CH2CH2CN
piperidiini R4+R5= -(CH2)5-
Esimerkki 14
Toistetaan esimerkissä 7 selostettu yleinen mene-30 telmä paitsi, että siinä käytetty difenyylikloorifosfaat-ti korvataan alla luetelluilla kloorifosfaateilla, jolloin saadaan vastaavia etoposide-4'-fosfaattidiestereitä (X=0, R^metyyli, R6=H, R7=R8=R, alla esitetty).
35 30 87790
Kloorifosfaatit [(R0)7P(0)C1] R = metyyli etyyli bentsyyli 5 p-nitrobentsyyli p-nitrofenyyli p-bromibentsyy1i p-nitrofenetyyli syaanoetyyli 10 o-(t-butyyli)fenyyli
Esimerkki 15
Toistetaan esimerkeissä 1-16 selostetut yleiset menetelmät paitsi, että niissä käytetyt etoposide-lähtö-aineet korvataan vastaavilla teniposideyhdisteillä, jol-15 loin saadaan vastaavia teniposidetuotteita.
Esimerkki 16
Teniposidi-4'-fosfaattidinatriumsuola
Magneettisesti sekoitettua suspensiota, jossa oli teniposidia (4,00 g, 6,10 mmol) kuivassa asetonitriilissä 20 (340 ml), kuumennettiin, kunnes saatiin täydellinen liuos. Sen jälkeen liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (3,72 ml, 21,34 mmol). Fosforioksikloridia (1,04 g, 6,77 mmol) lisättiin seokseen ruiskun avulla yli minuutin aikana. Seoksen an-25 nettiin hitaasti palautua huoneen lämpötilaan yli 2-3 tunnin aikana, ja sekoitusta jatkettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Sen jälkeen lisättiin 30 ml deionisoitua vettä, ja kokonaistilavuus konsentroitiin 50 mlrksi va-kuumissa. Konsentroitua seosta käsiteltiin natriumbikar-30 bonaattiliuoksella (9,36 g, 111,38 mmol) deionisoidussa vedessä (200 ml), seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja käsiteltiin sitten etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Vesipitoinen kerros saatettiin sitten 0,5 mm: n vakuumiin huoneen lämpötilassa liuenneiden liuottimien 35 poistamiseksi. Sen jälkeen vesipitoinen osa johdettiin 3i 37750 halkaisijaltaan 4 cm:n pylvääseen, joka sisälsi 15 cm si-likageeliin sidottua oktadekyylisilaania, joka oli pakattu metanoliin ja tasapainotettu vedellä. Sen jälkeen kun vesipitoinen osa kokonaisuudessaan oli kaadettu pylvää-5 seen, pylväs eluoitiin vedellä (300 ml) epäorgaanisten suolojen poistamiseksi ja sen jälkeen H20/CH30H-seoksella (4:1) tuotteen eluoimiseksi. Tuotefraktiot konsentroitiin vakuumissa 300 ml:ksi ja sen jälkeen ne jäädytettiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 1,09 g (23 %) puhdasta 10 otsikon mukaista yhdistettä nukkamaisena valkoisena kiinteänä aineena.
IR (KBr) 3421, 2981, 2896, 1773, 1593, 1507, 1485, 1466, 1422, 1384, 1335, 1287, 1236, 1101, 1075, 1040, 988, 927, 853, 809, 768, 711, 552 cm·1 15 360 MHz 1 H NMR (D20) δ 7,44 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,22 (d, 1H, J=3,6 Hz), 7,03 (t, 1H, J=3,6 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,28 (s, 2H), 5,95 (d, 2H, J=7,2 Hz), 5,91 (s, 1H), 5,1 (d, 1H, J-2,5 Hz), 4,41 (m, 4H), 3,86 (t, 1H, J= 9,4 Hz), 3,64 (s, 6H), 3,60-3,36 (m, 5H), 3,35 (t, 1H, 7,2 20 Hz), 3,13 (m, 1H)
Massaspektri (FAB), m/e, 781 (M++H).C32H31016SPNa2 vaatii M*, 780
Korkean resoluution massaspektri C32H31016SPNa2 laskettu: 781,0944 25 löydetty: 781,0947.
Claims (8)
1. Menetelmä kaavan (V) mukaisten, kasvainten vastaisten epipodofyllotoksiiniglykosidi-4'-fosfaattijohdan-5 naisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi * (V) KjCirS^ocH, P νμ' 15 jossa R6 on H ja R1 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat (Ci.10)-alkyyli, (C2.10-alkenyyli, (C5_6)-sykloalkyyli, 2-fu-ryyli, 2-tienyyli, (C6_10)-aryyli, (C7_14 )-aralkyyli ja (C0-i4)-aralkenyyli, jolloin jokainen aromaattisista ren-20 kaista voi olla substituoimaton tai niissä voi olla sub-stituenttina yksi tai useampia ryhmiä sarjasta halogeeni, (C^g)-alkyyli, (C^gJ-alkoksi, hydroksi, nitro ja amino; tai R1 ja R6 ovat kumpikin (C^.g)-alkyyli; tai R1 ja R6 ja hiili-atomi, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat (C5.6)-syklo-25 alkyyliryhmän; X on happi tai rikki; R7 ja R® on itsenäi sesti valittu ryhmästä, jonka muodostavat H, (Cx_5)-alkyyli, A-substituoitu (Cj_5) -alkyyli, (C3.6)-sykloalkyyli, A-sub-stituoitu (C3.6)-sykloalkyyli, (C6.10)-aryyli, A-substituoitu aryyli, alkyyli-substituoitu aryyli, (C7_14 )-aralkyyli, A-30 substituoitu aralkyyli ja alkyyli-substituoitu aralkyyli, jolloin mainittuina A-substituentteina on yksi tai useampia ryhmiä sarjasta hydroksi, alkoksi, alkanoyylioksi, syaano, amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, karboksi, alkyylitio, merkapto, merkaptotio, nitropyridyylidisulfi-35 di, alkanoyyliamino, alkanoyyli, karbamoyyli, nitro ja halogeeni, tunnettu siitä, että 33 3 7 7 9 O (I) (a) yhdisteen, jonka kaava (1) on 5 OH I (1 ) 10 jossa R1 ja R1 2 3 4 ovat edellä määriteltyjä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on P(X)C13, jossa X on edellä määritelty, ja vetyakseptorin läsnäollessa, jolloin muodostuu kaavan (2) mukainen väliyhdiste; 15 CH3orvYs'OcH3 b-P<X)Cl8 ja • 25 (b) hydrolysoidaan kaavan (2) mukainen yhdiste mahdollisesti emäksen läsnä ollessa, jolloin muodostuu kaavan (3) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola; 30 f ^ 5 2 ö-P<0H), 3 II 4 X 34 87790 tai (c) kaavan (2) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida ainakin yhden ekvivalentin kanssa sekä R7OH:ta että R80H:ta, jossa R7 ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä, 5 edellyttäen, että R7 ja R8 eivät molemmat ole H, ja vety-akseptorin läsnä ollessa; ja kun toinen R7:stä tai R8:sta on H, yhdiste muutetaan mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi käsittelemällä emäksellä, tai (II) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 10 R® OH I 15 <XvQ° I o H3C0'^^S"0CH3 0P(0H)2 II
20 X jossa R1, R6 ja X ovat edellä määriteltyjä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi (a) muutetaan kaavan (IX) mukainen yhdiste 25 βίιΐ (IX) 30 OH yhdisteeksi, jonka kaava (X) on (X) 35 87790 R* ORffl-S), y jossa R1, R6 ja X ovat aikaisemmin määriteltyjä, ja G on 10 fosfaattisuojaryhmä; (b) poistetaan fosfaattisuojaryhmä; ja (c) vaiheen (b) tuote muutetaan mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan etoposidi-4'- fosfaattidinatriumsuola, jolla on kaava: OH I 20 <YiYo i H3C0xN^0CH3 0P(0Na)g II 25 0
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etoposidi-4'-tiofosfaattidinatriumsuola, jolla on kaava: OH I a 0
35 J5 JL h3co^Y^och3 OP(ONa)g II S
36 B7790
4. Patenttivaatimuksen 1 kohdan (II) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (a) kaavan (IX) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on Hal-P(X)(0-G)2, jossa Hai on halo- 5 geeni ja X ja G ovat aikaisemmin määriteltyjä, asetoni-triilissä tai (C2_5)CN:n kanssa ja trialkyyliamiinin läsnä ollessa.
5. Menetelmä kaavan (VII) mukaisten, kasvainten vastaisten fosforoamidaattijohdannaisten ja niiden farma- 10 seuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, •Λ'-
0 -X \ P
20 Y "" ^mr«r3 jossa R6 on H ja R1 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat (Ci-io)-alkyyli/ (C2_10-alkenyyli, (C5.6)-sykloalkyyli, 2-fu-ryyli/ 2-tienyyli, (C6.10)-aryyli, (C7.14)-aralkyyli ja (C-8-14)-aralkenyyli, jolloin jokainen aromaattisista ren- 25 kaista voi olla substituoimaton tai niissä voi olla sub-stituenttina yksi tai useampia ryhmiä sarjasta halogeeni, (C^.aJ-alkyyli, (C^gJ-alkoksi, hydroksi, nitro ja amino; tai R1 ja R6 ovat kumpikin (C^J-alkyyli; tai R1 ja R6 ja hiili-atomi, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat (C5_6)-syklo- 30 alkyyliryhmän; X on happi tai rikki; Y on Cl, OH tai NR4R5; R2, R3, R4 ja R5 on kukin itsenäisesti valittu ryhmästä, jonka muodostavat H, (C1_5)-alkyyli, (C2_5)-alkenyyli, (C3_6)-sykloalkyyli, A-substituoitu (C1.5)-alkyyli, A-substi-tuoitu (C2.5)-alkenyyli, A-substituoitu (C3.6)-sykloalkyyli; 35 tai R2, R3 ja typpi, johon ne ovat sitoutuneet, merkitsevät 37 87790 yhdessä 3-6 jäsenistä rengasta; tai R4, R5 ja typpi, johon ne ovat sitoutuneet, merkitsevät yhdessä 3-6-jäsenistä rengasta; jolloin mainittuina A-substituentteina on yksi tai useampia ryhmiä sarjasta hydroksi, alkoksi, alkanoyy-5 lioksi, syaano, amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, kar-boksi, alkyylitio, merkapto, merkaptotio, nitropyridyyli-disulfidi, alkanoyyliamino, alkanoyyli, karbamoyyli, nitro ja halogeeni, tunnettu siitä, että (a) kaavan (2) mukaisen väliyhdisteen 10 < R4 0H | ( 2) ¢0(¾0 15 ^ CH3“^1V'0CH3 6-p<x)ci2 annetaan reagoida amiinin kanssa, jonka kaava on HNR2R3, 20 jossa R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, tai sen happoad-ditiosuolan kanssa, jolloin muodostuu kaavan (4) mukainen yhdiste; R* 25 H ΌΗ f 30. c, ja (b) kaavan (4) mukaisen yhdisteen annetaan mah-35 dollisesti reagoida toisen amiinin kanssa, jonka kaava on 38 87790 HNR4R5, jossa R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, tai sen happoadditiosuolan kanssa, jolloin muodostuu kaavan (5) mukainen yhdiste; 10 οη,ιΛ^οη, b—p^R'R® yNNR*R1 tai (c) hydrolysoidaan kaavan (4) mukainen yhdiste mahdollisesti emäksen läsnä ollessa, jolloin muodostuu 15 kaavan (6) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. R* 20 (VT^r· (6) iV cHjCT^^Njch, Ö_p-0H 25
6. Väliyhdiste, jonka kaava on R* MO OH I 30 (VIII) OOQQ° Ipcj2 35. ii * x 39 8 7 790 jossa R6 on H ja R1 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat (Ci.10)-alkyyli, (C2.10-alkenyyli, (C5_6)-sykloalkyyli, 2-fu-ryyli, 2-tienyyli, (C6.10)-aryyli, (C7_14 )-aralkyyli ja (Ce-iJ-aralkenyyli, jolloin jokainen aromaattisista ren-5 kaista voi olla substituoimaton tai niissä voi olla sub-stituenttina yksi tai useampia ryhmiä sarjasta halogeeni, (Cj.gJ-alkyyli, (C^gJ-alkoksi, hydroksi, nitro ja amino; tai R1 ja R6 ovat kumpikin (C^gJ-alkyyli; tai R1 ja R6 ja hiili-atomi, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat (C5_6)-syklo-10 alkyyliryhmän; X on happi tai rikki.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R6 on H; R1 on metyyli ja X on happi.
8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen yhdiste, 15 tunnettu siitä, että R6 on H; R1 on metyyli ja X on rikki. 40 9 7 7 9 0
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8149387A | 1987-08-04 | 1987-08-04 | |
| US8149387 | 1987-08-04 | ||
| US07/199,731 US4904768A (en) | 1987-08-04 | 1988-05-27 | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
| US19973188 | 1988-05-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883596A0 FI883596A0 (fi) | 1988-08-01 |
| FI883596A7 FI883596A7 (fi) | 1989-02-05 |
| FI87790B FI87790B (fi) | 1992-11-13 |
| FI87790C true FI87790C (fi) | 1993-02-25 |
Family
ID=26765636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883596A FI87790C (fi) | 1987-08-04 | 1988-08-01 | Foerfarande foer framstaellning av epipodofyllotoxinglukosid-4'-fosfatderivat med antitumoer effekt |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4904768A (fi) |
| JP (1) | JPH0699465B2 (fi) |
| KR (1) | KR900006230B1 (fi) |
| CN (1) | CN1027169C (fi) |
| AT (1) | AT398974B (fi) |
| BE (1) | BE1002982A4 (fi) |
| CA (1) | CA1310637C (fi) |
| CH (1) | CH676716A5 (fi) |
| CY (1) | CY1625A (fi) |
| CZ (1) | CZ286893B6 (fi) |
| DD (2) | DD299067A5 (fi) |
| DE (1) | DE3826562A1 (fi) |
| DK (2) | DK169344B1 (fi) |
| ES (1) | ES2010775A6 (fi) |
| FI (1) | FI87790C (fi) |
| FR (1) | FR2622193B1 (fi) |
| GB (1) | GB2207674B (fi) |
| GR (1) | GR1000490B (fi) |
| HK (1) | HK6392A (fi) |
| HU (3) | HU202547B (fi) |
| IE (1) | IE61040B1 (fi) |
| IL (1) | IL87290A (fi) |
| IT (1) | IT1226825B (fi) |
| LU (2) | LU87290A1 (fi) |
| MX (1) | MX173843B (fi) |
| MY (1) | MY104321A (fi) |
| NL (2) | NL192683C (fi) |
| NO (4) | NO170284C (fi) |
| NZ (1) | NZ225615A (fi) |
| PT (1) | PT88186B (fi) |
| SE (1) | SE502214C2 (fi) |
| SG (1) | SG101291G (fi) |
| SK (1) | SK541288A3 (fi) |
| YU (3) | YU143688A (fi) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5191071A (en) * | 1987-08-21 | 1993-03-02 | Novo Nordisk A/S | Monoesters of glycosides and a process for enzymatic preparation thereof |
| US4965348A (en) * | 1989-05-19 | 1990-10-23 | Bristol-Myers Company | Dimeric epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US5036055A (en) * | 1989-06-07 | 1991-07-30 | Bristol-Myers Company | Acylated derivatives of etoposide |
| US5066645A (en) * | 1989-09-01 | 1991-11-19 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin altroside derivatives |
| US6610299B1 (en) | 1989-10-19 | 2003-08-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates |
| US6475486B1 (en) | 1990-10-18 | 2002-11-05 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates |
| US7241595B2 (en) | 1989-10-20 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates |
| US5552154A (en) * | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US5034380A (en) * | 1989-11-20 | 1991-07-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides |
| US5081234A (en) * | 1990-04-30 | 1992-01-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides |
| US4997931A (en) * | 1990-06-11 | 1991-03-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Epipodophyllotoxin glycosides |
| TW260671B (fi) * | 1991-04-29 | 1995-10-21 | Bristol Myers Squibb Co | |
| IT1250692B (it) * | 1991-07-23 | 1995-04-21 | Procedimento per la preparazione di demetilepipodofillotossina- beta-d-glucosidi. | |
| US5648474A (en) * | 1991-10-08 | 1997-07-15 | Bristol-Myers Squibb | Crystalline etoposide 4'-phosphate diethanolate |
| CA2085520C (en) * | 1991-12-23 | 1996-07-16 | Uday Shankar Gogate | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt |
| US6080751A (en) * | 1992-01-14 | 2000-06-27 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating pancreatic cancer in humans with water-insoluble S-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| JP3061476B2 (ja) * | 1992-04-24 | 2000-07-10 | 日本化薬株式会社 | エトポシド燐酸エステルの製造法 |
| US5459248A (en) * | 1993-11-04 | 1995-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process of preparing etoposide phosphate and etoposide |
| FR2725990B1 (fr) * | 1994-10-21 | 1997-01-10 | Pf Medicament | Derives hydrosolubles d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament, et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux |
| WO1996040886A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Thomas Jefferson University | Anti-fungal agents and methods of identifying and using the same |
| BR9708470A (pt) * | 1996-04-01 | 1999-04-13 | Epix Medical Inc | Agentes de contraste bioativados para formação de imagem para diagnósticos |
| US6207673B1 (en) | 1997-03-12 | 2001-03-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
| WO1999032499A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | 4'-O-DEMETHYL-EPIPODOPHYLLOTOXIN-β-D-GLUCOSIDE ACETAL DERIVATIVES |
| HK1049787B (en) | 1999-10-01 | 2014-07-25 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US6624317B1 (en) | 2000-09-25 | 2003-09-23 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents |
| US6506739B1 (en) | 2001-05-01 | 2003-01-14 | Telik, Inc. | Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino)phosphoramidates as antitumor agents |
| CA2464311A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Centre National De La Recherche Scientifique | Derivatives of etoposide and analogs, and pharmaceutical compositions containing them |
| EP2283868B1 (en) | 2002-07-15 | 2016-03-30 | Board of Regents, The University of Texas System | Peptides binding to phosphatidylethanolamine and their use in treating viral infections and cancer |
| ES2368941T3 (es) * | 2003-01-06 | 2011-11-23 | Angiochem Inc. | Angiopep-1, compuestos relacionados y utilizaciones correspondientes. |
| CN100334090C (zh) * | 2005-02-02 | 2007-08-29 | 南京医科大学 | 吡啶类鬼臼毒素化合物及其制备方法和在制备杀虫剂中的应用 |
| RU2408605C2 (ru) * | 2005-02-18 | 2011-01-10 | Анджиокем Инк. | Полипептид, способный преодолевать гематоэнцефалический барьер, и его конъюгат |
| US20090016959A1 (en) * | 2005-02-18 | 2009-01-15 | Richard Beliveau | Delivery of antibodies to the central nervous system |
| PL2233156T3 (pl) * | 2005-07-15 | 2013-09-30 | Angiochem Inc | Zastosowanie polipeptydów aprotyninowych jako nośników w koniugatach farmaceutycznych |
| CN100410266C (zh) * | 2006-01-11 | 2008-08-13 | 重庆华邦制药股份有限公司 | 鬼臼毒素磷酸酯衍生物的合成方法 |
| JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
| PE20070978A1 (es) * | 2006-02-14 | 2007-11-15 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks) |
| AR060358A1 (es) * | 2006-04-06 | 2008-06-11 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1 |
| GB0625283D0 (en) * | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Cyclacel Ltd | Combination |
| US9365634B2 (en) * | 2007-05-29 | 2016-06-14 | Angiochem Inc. | Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues |
| WO2009036106A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Cytotoxic xanthone compounds |
| MX2010005104A (es) | 2007-11-09 | 2010-08-04 | Peregrine Pharmaceuticals Inc | Composiciones de anticuerpo anti-factor de crecimiento endotelial vascular y metodos. |
| BRPI0820722A2 (pt) | 2007-12-20 | 2015-06-16 | Novartis Ag | Derivados de tiazol usados como inibidores de pi 3 cinases |
| JP5860698B2 (ja) * | 2008-04-18 | 2016-02-16 | アンジオケム，インコーポレーテッド | パクリタキセル、パクリタキセル類似体またはパクリタキセルコンジュゲートの医薬組成物ならびに関連する調製方法および使用方法 |
| EP2346906A4 (en) | 2008-10-15 | 2013-04-24 | Angiochem Inc | CONJUGATES FROM GLP-1 AGONISTS AND THEIR USE |
| JP5705118B2 (ja) | 2008-10-15 | 2015-04-22 | アンジオケム インコーポレーテッド | 薬物送達のためのエトポシドおよびドキソルビシン複合体 |
| JP5759379B2 (ja) * | 2008-12-05 | 2015-08-05 | アンジオケム インコーポレーテッド | ニューロテンシンまたはニューロテンシンアナログおよびその使用 |
| WO2010069074A1 (en) | 2008-12-17 | 2010-06-24 | Universite Du Quebec A Montreal | Membrane type-1 matrix metalloprotein inhibitors and uses thereof |
| EP2421562B1 (en) | 2009-04-20 | 2019-03-13 | Angiochem Inc. | Treatment of ovarian cancer using an anticancer agent conjugated to an angiopep-2 analog |
| US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
| RU2012103240A (ru) | 2009-07-02 | 2013-08-10 | Ангиокем Инк. | Мультимерные пептидные конъюгаты и их применение |
| EP2539337A1 (en) | 2010-02-22 | 2013-01-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyrido[3,2-d]pyrimidine pi3k delta inhibitor compounds and methods of use |
| US9586954B2 (en) | 2010-06-22 | 2017-03-07 | Demerx, Inc. | N-substituted noribogaine prodrugs |
| AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
| MX343706B (es) | 2011-01-31 | 2016-11-18 | Novartis Ag | Derivados heterocíclicos novedosos. |
| US9617274B1 (en) | 2011-08-26 | 2017-04-11 | Demerx, Inc. | Synthetic noribogaine |
| BR112014009890A2 (pt) | 2011-10-28 | 2020-10-27 | Novartis Ag | derivados de purina e seu uso no tratamento de doença |
| CA2855994A1 (en) * | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Demerx, Inc. | Phosphate esters of noribogaine |
| BR112014028420A2 (pt) | 2012-05-16 | 2017-09-19 | Novartis Ag | regime de dosagem para um inibidor de quinase pi-3 |
| WO2014098877A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
| PL3076969T3 (pl) | 2013-12-06 | 2022-01-17 | Novartis Ag | Schemat dawkowania selektywnego inhibitora 3-kinazy fosfatydynozytolu alfa-izoformy |
| CA2989400A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-22 | Angiochem Inc. | Ang1005 for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis |
| MX2018005298A (es) | 2015-11-02 | 2018-06-22 | Novartis Ag | Regimen de dosificacion para un inhibidor de fosfatidilinositol 3-quinasa. |
| WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
| KR102378151B1 (ko) | 2020-05-11 | 2022-03-24 | 주식회사 제이앤씨사이언스 | 베타-아포피크로포도필린의 신규한 유도체 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1171314A (fr) * | 1955-05-13 | 1959-01-23 | Sandoz Ag | Produits de condensation de glucosides avec des composés carbonyliques et leur préparation |
| NL6613143A (fi) * | 1965-09-21 | 1967-03-22 | ||
| CH464957A (de) * | 1965-12-14 | 1968-11-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen Glucosids |
| CH481094A (de) * | 1966-12-13 | 1969-11-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Glucoside |
| CH514578A (de) * | 1968-02-27 | 1971-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von Glucosiden |
| CH543502A (de) * | 1970-11-20 | 1973-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Glucoside |
| GB1395820A (en) * | 1971-06-05 | 1975-05-29 | Villax I | Preparation of 21-inorganic esters of corticosteroids and salts thereof |
| CH589668A5 (en) * | 1973-06-07 | 1977-07-15 | Sandoz Ag | Cytostatic (4')-demethyl substd. epipodophyllotoxin - prepd. from the corresp. glucopyranoside with (3)-thiophene-carboxaldehyde |
| FR2397425A1 (fr) * | 1977-07-11 | 1979-02-09 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| DE3374317D1 (en) * | 1982-11-26 | 1987-12-10 | Nippon Kayaku Kk | Process for producing 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidene-glucoside and acyl-derivative thereof |
| US4567253A (en) * | 1984-02-03 | 1986-01-28 | Tony Durst | 2-Substituted derivatives of podophyllotoxin and etoposide |
| JPS60208910A (ja) * | 1984-03-31 | 1985-10-21 | Green Cross Corp:The | 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法 |
| JPS60246393A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Nippon Kayaku Co Ltd | エトポシドの新規製造法 |
| US4739046A (en) * | 1985-08-19 | 1988-04-19 | Luzio Nicholas R Di | Soluble phosphorylated glucan |
| IL77334A (en) * | 1985-12-16 | 1991-04-15 | Univ Bar Ilan | Synthesis of 9-epipodophyllotoxin glucoside derivatives and some novel intermediates therefor |
| US4916217A (en) * | 1987-01-08 | 1990-04-10 | Bristol-Myers Company | Phosphorus containing derivatives of epipodophyllotoxin |
| JPS63192793A (ja) * | 1987-02-06 | 1988-08-10 | Nippon Kayaku Co Ltd | ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン誘導体の新規エステル |
| US4874851A (en) * | 1987-07-01 | 1989-10-17 | Bristol-Meyers Company | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
-
1988
- 1988-05-27 US US07/199,731 patent/US4904768A/en not_active Ceased
- 1988-07-21 MY MYPI88000819A patent/MY104321A/en unknown
- 1988-07-22 LU LU87290A patent/LU87290A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-07-25 YU YU01436/88A patent/YU143688A/xx unknown
- 1988-07-26 NO NO883299A patent/NO170284C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-28 IT IT8821535A patent/IT1226825B/it active
- 1988-07-29 FR FR8810258A patent/FR2622193B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-29 NZ NZ225615A patent/NZ225615A/en unknown
- 1988-08-01 FI FI883596A patent/FI87790C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-01 IL IL87290A patent/IL87290A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 SK SK5412-88A patent/SK541288A3/sk unknown
- 1988-08-02 CZ CS19885412A patent/CZ286893B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 HU HU884081A patent/HU202547B/hu unknown
- 1988-08-03 DD DD88326917A patent/DD299067A5/de unknown
- 1988-08-03 HU HU905862A patent/HU208147B/hu unknown
- 1988-08-03 ES ES8802434A patent/ES2010775A6/es not_active Expired
- 1988-08-03 DD DD88318652A patent/DD274423A5/de unknown
- 1988-08-03 PT PT88186A patent/PT88186B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 KR KR1019880009910A patent/KR900006230B1/ko not_active Expired
- 1988-08-03 NL NL8801934A patent/NL192683C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 AT AT0195588A patent/AT398974B/de active
- 1988-08-03 BE BE8800898A patent/BE1002982A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 DK DK434088A patent/DK169344B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 JP JP63194307A patent/JPH0699465B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-03 IE IE237888A patent/IE61040B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 GB GB8818462A patent/GB2207674B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-03 SE SE8802815A patent/SE502214C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-08-04 DE DE3826562A patent/DE3826562A1/de active Granted
- 1988-08-04 CA CA000573861A patent/CA1310637C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-04 GR GR880100512A patent/GR1000490B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-08-04 CH CH2962/88A patent/CH676716A5/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-12-14 US US07/450,718 patent/US5041424A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-19 YU YU00104/90A patent/YU10490A/xx unknown
- 1990-01-19 YU YU00103/90A patent/YU10390A/xx unknown
-
1991
- 1991-10-30 CN CN91108384A patent/CN1027169C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 SG SG1012/91A patent/SG101291G/en unknown
-
1992
- 1992-01-16 HK HK63/92A patent/HK6392A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-01-22 NO NO920277A patent/NO920277D0/no unknown
- 1992-01-31 DK DK011992A patent/DK11992A/da not_active Application Discontinuation
- 1992-02-20 NO NO920665A patent/NO172440C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-12 MX MX9202851A patent/MX173843B/es unknown
- 1992-07-10 CY CY1625A patent/CY1625A/en unknown
-
1994
- 1994-04-19 US US08/229,659 patent/USRE35524E/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00387P patent/HU211960A9/hu unknown
-
1997
- 1997-09-24 LU LU90138C patent/LU90138I2/fr unknown
- 1997-12-05 NL NL970042C patent/NL970042I1/nl unknown
-
1998
- 1998-01-14 NO NO1998002C patent/NO1998002I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87790C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av epipodofyllotoxinglukosid-4'-fosfatderivat med antitumoer effekt | |
| US4585762A (en) | Phospholipid derivatives, processes for use thereof and pharmaceutical composition of the same | |
| AU2007340371A1 (en) | Cyclitols and their derivatives and their therapeutic applications | |
| AU705248B2 (en) | Water-soluble derivatives of epipodophyllotoxin, process for their preparation, their use as medicinal product and their intended use in anticancer treatments | |
| WO1984000367A1 (fr) | Nouveaux derives de la glycerine pour la synthese de phospholipides | |
| WO1998009668A2 (en) | Use of amphiphiles as phosphatidyl choline synthesis inhibitors | |
| EP0329108A2 (en) | Epipodophyllotoxin glucoside lactam derivatives | |
| CN109824725B (zh) | 一种4-磷酸酯-2h-色烯衍生物的制备方法 | |
| HUP0300688A2 (hu) | Bisz[N,N'-bisz(2-halogén-etil)-amino]-foszforamidát-származékok mint daganatellenes hatású hatóanyagok | |
| EP0548834A1 (en) | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt | |
| CA2325523A1 (en) | Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L74 Extension date: 20110412 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| MA | Patent expired |