KR102378151B1 - 베타-아포피크로포도필린의 신규한 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 베타-아포피크로포도필린의 신규한 유도체에 관한 것으로, 좀 더 상세하게 설명하자면, 항암제 포도필로톡신(podophyllotoxin)으로부터 유도된 베타-아포피크로포도필린의 신규한 유도체인 다음 [화학식 1]로 표시되는 화합물과 이를 포함하는 암 치료용 조성물에 관한 것이다.
[ 화학식 1 ]
Figure 112022018850932-pat00025

상기 [화학식 1]에서, 치환기 R은 C2~C10의 알킬기, 알릴 또는 알킨을 포함한 알킬기, -[CH2]n- C3~C8의 사이클로알킬기, -[CH2]n- R1으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, -[CH2]n- R1으로 치환되거나 치환되지 않은 C5~C6의 헤테로아로마틱기, -C(=O)- C1~C8의 알킬기, -C(=O)-[CH2]n- R1으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, -C(=O)-[CH2]n- R1으로 치환되거나 치환되지 않은 C5~C6의 헤테로아로마틱기이고, 상기 n은 0~6의 정수이며, 상기 R1은 할로겐기, C1~C6의 알킬기, 알릴기 또는 알키닐기이다.

Description

베타-아포피크로포도필린의 신규한 유도체{New derivatives of β-apopicropodophyllin}
본 발명은 베타-아포피크로포도필린의 신규한 유도체에 관한 것으로, 좀 더 상세하게 설명하자면, 항암제 포도필로톡신(podophyllotoxin)으로부터 유도된 베타-아포피크로포도필린의 신규한 유도체인 다음 [화학식 1]로 표시되는 화합물과 이를 포함하는 암 치료용 조성물에 관한 것이다.
[ 화학식 1 ]
Figure 112020047269194-pat00001
상기 [화학식 1]에서, 치환기 R은 C2~C10의 알킬기, 알릴 또는 알킨을 포함한 알킬기, -[CH2]n- C3~C8의 사이클로알킬기, -[CH2]n- R1으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, -[CH2]n- R1으로 치환되거나 치환되지 않은 C5~C6의 헤테로아로마틱기, -C(=O)- C1~C8의 알킬기, -C(=O)-[CH2]n- R1으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, -C(=O)-[CH2]n- R1으로 치환되거나 치환되지 않은 C5~C6의 헤테로아로마틱기이고, 상기 n은 0~6의 정수이며, 상기 R1은 할로겐기, C1~C6의 알킬기, 알릴기 또는 알키닐기이다.
지난 1960년대에 산도즈사(Sandoz Limited)가 천연물질인 포도필룸 펠타툼 엘.(Podophyllum peltatum L.)로부터 분리, 정제된 다음 [화학식 A]의 포도필로톡신(podophyllotoxin)과, 그의 반합성 유도체인 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide) 등은 각각 폐암, 악성림프종, 백혈병, 고환암 등의 방사선 치료에 단독 또는 병용 투여요법으로 유용하게 사용되고 있는 항암제들이다.
[화학식 A]
Figure 112020047269194-pat00002
상기 포도필로톡신 및 그 유도체들은 인간 유전자 위상이성질화 II 효소(Human DNA Topoisomerase II)의 활성을 억제하여 유전자 합성을 저해함으로써 암세포를 치료하는 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(J. C. Wang, J. Biol. Chem., 1991, 266(11), 6659-62.). 그러나, 상기 에토포사이드 및 테니포사이드는 유용한 항암 효과에도 불구하고, 물에 대하여 불용성이고 세포독성이 큰 문제가 있어서 사용에 매우 제한적이다. 이러한 문제점을 개선하기 위하여 새로운 유도체들에 대한 연구개발이 계속 진행되고 있다.
예를 들면, 미국의 브리스톨-마이어스사(Bristol-Myers Squibb Co.) 및 일본의 미생물 화학 연구기관(Microbial Chemistry Research Foundation)은 각각 GB 2,207,674 A(1989.02.08.) 및 EP 0,196,618 A1(1986.10.08.)에서 에토포포스(Etopophos)와 NK-611을 개발, 제안한 바 있다.
그리고, 인도의 Adla Mallareddy 등은 WO 2012/076942 A1(2012.06.14.)에서 4-아자-2,3-다이디하이드로포토필로톡신 유도체의 항암 효과 및 그 합성방법을 제시하였고, 대한민국의 김송배(KIM, Song-Bae) 등은 WO 2002/040489 A1(2002.05.23.)에서 4'-데메틸-4'-O-치환-1-데옥시포도필로톡신 유도체와 그의 제조방법 및 그를 포함하는 항암제를 제시하였다.
한편, 상기 포도필로독신을 열분해 또는 브롬화 반응 시킨 후 물 분해하여 생성되는 다음 [화학식 B]의 베타-아포피크로포도필린(β-apopicropodophyllin)과, 이에 대한 4’-탈메틸화 반응을 통하여 얻어지는 다음 [화학식 C]의 4’-디메틸-베타-아포피크로포도필린(4‘-demethyl-β-apopicropodophyllin)이 각각 공지되어 있다(Journal of the American Chemical Society, 1954, 76, 1182-1185).
[화학식 B]
Figure 112020047269194-pat00003
[화학식 C]
Figure 112020047269194-pat00004
상기 베타-아포피크로포도필린에 대해서는 항암작용에 대한 연구문헌이 발표되어 있고(Toxicology and Applied Pharmacology, 2018, 357, 39-49), 상기 4’-디메틸-베타-아포피크로포도필린은 항암효과나 DNA-Topoisomerase-II에 대한 억제효과가 아주 미미하다고 보고되어 있다(Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 29, 1547-1550).
또한 본 출원인 등에 의한 한국 특허 KP 10-2090554 B1(2020.03.12.)에는 베타-아포피크로포도필린의 암 치료를 위한 새로운 용도로서, 상기 베타-아포피크로포도필린을 유효성분으로 포함하는 방사선 치료증진제가 소개되어 있다.
EP 0,196,618 A1(1986.10.08.) GB 2,207,674 A(1989.02.08.) WO 2002/040489 A1(2002.05.23.) WO 2012/76942 A1(2012.06.14.) KP 10-2090554 B1(2020.03.12.)
Journal of the American Chemical Society, 1954, 76, 1182-1185 Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 29, 1547-1550 Toxicology and Applied Pharmacology, 2018, 357, 39-49
앞서 살핀바와 같이, 종래에도 항암제 후보물질로서 포도필로톡신의 다양한 유도체들이 제시되어 왔으나, 이들 중 대부분은 개발 도중에 약제학적 또는 약물동력학적으로 예기치 못한 요인들로 인해서 임상적으로 사용되지는 못하고 있는 실정이다.
이에 본 발명의 목적은 종래의 포도필로톡신 유도체들과 비교하여 적어도 동등 이상의 항암효과를 가지면서 정상세포에 대한 세포독성 등 부작용은 현저하게 감소되어 있는, 베타-아포피크로포도필린의 신규한 유도체와 그 제조방법 및 용도를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 베타-아포피크로포도필린의 신규한 유도체는 다음 [화학식 1]로 표시되는 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그 염인 것을 특징으로 한다.
[ 화학식 1 ]
Figure 112021040743735-pat00026
상기 [화학식 1]에서, 치환기 R은 C2~C10의 알킬기, 알릴 또는 알킨을 포함한 알킬기, -[CH2]n- C3~C8의 사이클로알킬기, -[CH2]n- R1으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, -[CH2]n- R1으로 치환되거나 치환되지 않은 C5~C6의 헤테로아로마틱기, -C(=O)- C1~C8의 알킬기, -C(=O)-[CH2]n- R1으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, -C(=O)-[CH2]n- R1으로 치환되거나 치환되지 않은 C5~C6의 헤테로아로마틱기이고, 상기 n은 0~6의 정수이며, 상기 R1은 할로겐기, C1~C6의 알킬기, 알릴기 또는 알키닐기이다.
상기 [화학식 1] 화합물의 제조방법은, 포도필로톡신을 테트라하이드로푸란 용매 하에서 보론 트리플루오라이드 에테레이트와 반응시켜서 9-위치의 탈수화 반응을 진행하고, 실리카겔과 디클로로메탄을 이용한 이중결합 이동반응으로 베타-아포피크로포도필린을 얻는 단계와; 상기 베타-아포피크로포도필린을 아세톤과 물의 혼합용매 하에서 디메틸설파이드 및 메탄설폰산으로 4’-탈메틸화 반응시켜서 4’-디메틸-베타아포피크로포도필린을 얻는 단계와; 상기 4’-디메틸-베타아포피크로포도필린을 유기 또는 무기염기(base) 하에서 4’-위치에 도입되는 치환기(R)에 이탈기(L)가 결합되어 있는 화합물(R-L; 여기서 R은 상기 [화학식 1]에서의 정의와 같다)과 반응시켜서 목적화합물을 얻는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물은 현재 항암치료에서 표준 치료제로 사용되고 있는 항암제 중 하나인 에토포사이드(etoposide)에 비하여 특히 폐암과 대장암 및 혈액암에 대하여 월등히 우수한 항암효과를 나타내면서 인체 정상세포에 대해서는 우려할 만한 세포독성을 갖지 않는 것으로 확인되었다.
따라서 본 발명의 화학식 1 화합물은 종래의 포도필로톡신 유도체들을 대체할 수 있는 새로운 항암제로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
이하, 바람직한 실시예를 이용하여 본 발명을 상세하게 설명한다. 다만, 이들 실시예에 의해서 본 발명의 권리범위가 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 화학식 1 화합물 중에서 바람직한 화합물들을 예시하면 다음 [표 1]과 같다.
번호 화합물 구조식 번호 화합물 구조식

1-1
Figure 112020047269194-pat00006
1-2
Figure 112020047269194-pat00007

1-3
Figure 112020047269194-pat00008
1-4
Figure 112020047269194-pat00009

1-5
Figure 112020047269194-pat00010
1-6
Figure 112020047269194-pat00011

1-7
Figure 112020047269194-pat00012
1-8
Figure 112020047269194-pat00013

1-9
Figure 112020047269194-pat00014
1-10
Figure 112020047269194-pat00015

1-11
Figure 112020047269194-pat00016
1-12
Figure 112020047269194-pat00017

1-13
Figure 112020047269194-pat00018
1-14
Figure 112020047269194-pat00019

1-15
Figure 112020047269194-pat00020

상기 [ 표 1 ] 에 예시한 화학식 1-1 내지 1-15 화합물의 화학명은 다음 [표 2]와 같다.
번호 화 학 명
1-1 아세트산 (5S)-2,6-다이메톡시-4-(6-옥소-5,6,8,9-테트라하이드로-
퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일)-페닐에스테르
1-2 벤조산 (5S)-2,6-다이메톡시-4-(6-옥소-5,6,8,9-테트라하이드로-
퓨로 [3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일)-페닐에스테르
1-3 프로피온산 (5S)-2,6-다이메톡시-4-(6-옥소-5,6,8,9-테트라하이드로-
퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일)-페닐에스테르
1-4 니코틴산 (5S)-2,6-다이메톡시-4-(6-옥소-5,6,8,9-테트라하이드로-
퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일)-페닐 에스테르
1-5 1H-피롤-2-카복실산(5S)-2,6-다이메톡시-4-(6-옥소-5,6,8,9-테트라하이
드로-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일)-페닐 에스테르
1-6 3H-이미다졸-4-카복실산(5S)-2,6-다이메톡시-4-(6-옥소-5,6,8,9-테트라
하이드로-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일)-페닐에스테르
1-7 (5S)-5-(4-부트-3-엔닐록시-3,5-다이메톡시-페닐)-5,9-다이하이드로-8H-
퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온
1-8 (5S)-5-(4-시클로헥실메톡시-3,5-다이메톡시-페닐)-5,9-다이하이드로-8H-
퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온
1-9 (5S)-5-(4-시클로펜틸메톡시-3,5-다이메톡시-페닐)-5,9-다이하이드로-8H-
퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온
1-10 (5S)-5-[4-(2-시클로헥실-에톡시)-3,5-다이메톡시-페닐)-5,9-다이하
이드로-8H-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온
1-11 (5S)-5-[3,5-다이메톡시-4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-5,9-다이하이드로-
8H-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온
1-12 (5S)-5-(4-벤질옥시-3,5-다이메톡시-페닐)-5,9-다이하이드로-8H-퓨로
[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온
1-13 (5S)-5-[3,5-다이메톡시-4-(4-트리플루오르메틸-벤질옥시)-페닐]-5,9-
다이하이드로-8H-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온
1-14 (5S)-5-[3,5-다이메톡시-4-(4-메틸-벤질옥시)-페닐]-5,9-다이하이드로-
8H-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온
1-15 (5S)-5-[3,5-다이메톡시-4-(4-플루오르메틸벤질옥시)-페닐]-5,9-다이하
이드로-8H-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법은, 상기 화학식 A의 포도필로톡신으로부터 상기 화학식 B의 베타-아포피크로포도필린을 얻는 S1 단계와, 상기 베타-아포피크로포도필린으로부터 상기 화학식 C의 4’-디메틸-베타-아포피크로포도필린을 얻는 S2 단계와, 상기 4’-디메틸-베타-아포피크로포도필린으로부터 상기 화학식 1의 목적화합물을 얻는 S3 단계를 포함할 수 있다.
다음 [반응식 1]은 상기 S1 단계와 S2 단계 반응을 나타낸 것이다.
[반응식 1]
Figure 112020047269194-pat00021
먼저 S1 단계에서는 포도필로톡신을 테트라하이드로푸란(THF) 용매 하에서 보론 트리플루오라이드 에테레이트(BF3Et2O)와 반응시켜서 9-위치의 탈수화 반응을 진행하고, 이어서 실리카겔과 디클로로메탄(MDC)을 이용한 이중결합 이동반응으로 베타-아포피크로포도필린, 즉 (5S)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-5,9-다이하이드로-8H-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온을 얻는다.
이어서 S2 단계에서는 상기 베타-아포피크로포도필린을 아세톤과 물의 혼합용매 하에서 디메틸설파이드(MeSMe) 및 메탄설폰산으로 4’-탈메틸화 반응시켜서 4’-디메틸-베타아포피크로포도필린, 즉(5S)-5-(4-하이드록시-3,5-다이메톡시-페닐)-5,9-다이하이드로-8H-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온을 얻는다.
다음 [반응식 2]는 상기 S3 단계 반응을 나타낸 것이다.
[반응식 2]
Figure 112020047269194-pat00022
마지막 S3 단계 반응에서는 상기 S2 단계에서 제조된 4’-디메틸-베타아포피크로포도필린을 유기 또는 무기염기(base) 하에서 화합물(R-L)과 반응시켜서 4’-위치에 다양한 에테르(ether) 또는 에스터 (ester) 기능기가 도입된 상기 화학식 1의 목적화합물을 얻는다. 여기서 상기 화합물(R-L)은 화학식 1에서 4’-위치에 도입되는 치환기(R)에 이탈기(L)가 결합되어 있는 화합물이다.
상기 화합물(R-L)에서 치환기(R)의 정의는 화학식 1에서의 정의와 같고, 이탈기(L)로는 할라이드기(F, Cl, Br, I), 톨루엔설포네이트기(OTs), 메탄설포네이트기(OMs) 또는, 트리플루오로메탄살포네이트(OTf) 등을 사용할 수 있다.
상기 S3 단계에서 사용되는 유기 또는 무기염기로는 소디움하이드라이드(NaH), 리튬디이소프로필아민(LDA), 트리에틸아민(TEA), 피리딘, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 탄산칼슘(K2CO3), 탄산수소나트륨(NaHCO3) 중 어느 하나 이상을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물은 각각 약제학적으로 허용 가능한 염이나, 광학 이성체, 용매화물 및 수화물 등의 형태로 제공될 수도 있다. 그리고 단독으로는 물론, 다른 항암제 예컨대, 시스플라틴계 항암제나 PD-1, PD-L1과 같은 면역항암제와 함께 사람을 포함하는 포유동물들에게 악성 종양을 치료하는 목적으로 사용될 수 있다. 이때, 상기 화학식 1 화합물들은 본 발명의 목적에 부합하는 범위 내에서 통상적인 주사용 또는 경구용 제제 등의 형태로 투여될 수 있다.
상기 화학식 1 화합물을 임상적인 목적으로 인체에 투여할 경우, 바람직한 투여 용량은 하루에 체중 1㎏ 당 0.5 내지 50 mg의 범위 이며, 바람직하게는 체중 1㎏ 당 2 내지 30 mg이다. 그러나, 특정 환자에 대한 구체적인 용량은 사용될 특정 화합물의 종류, 환자의 체중, 성별, 건강상태, 약제의 투여시간, 투여방법, 약제의 제형 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
이하, 본 발명에 대한 바람직한 제조예와 실시예를 들어보면 다음과 같다.
[제조예 1] (5 S )-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-5,9-다이하이드로-8 H -퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3- d ][1,3]다이옥솔-6-온(화학식 B 화합물)의 합성
포도필로톡신 20 g(48.2 mmol)와 테트라하이드로푸란 260 mL의 혼합 용액에 상온을 유지하면서 보론 트리플루오라이드 에테레이트 137g(96.5 mmol)를 천천히 가하며 교반하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 교반한 다음, 테트라하이드로푸란을 감압 농축하였다. 10℃ 이하를 유지하며 농축 잔사를 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH 4~6으로 조정한 다음, 디클로로메탄 400 mL로 추출하였다.
유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 농축 잔사에 실리카겔 100 g과 디클로로메탄 200 mL를 가하고 상온에서 4시간 교반시킨 후, 여과하고 감압하에 농축하였다. 결과물에 테트라하이드로푸란 100 mL을 가하고 가열 환류 교반 후 상온으로 냉각한다. 생성된 고체를 여과 건조하여 베타-아포피크로포도필린 14 g(수율 73%)을 흰색 고체상으로 얻었다.
NMR(CDCl3)δ (ppm) : 6.72 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.95 (dd, J = 6.1, 1.2 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 22.1, 4.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.65 (dd, J = 22.2, 3.9 Hz, 1H),
[제조예 2] (5 S )-5-(4-하이드록시-3,5-다이메톡시-페닐)-5,9-다이하이드로-8 H -퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3- d ][1,3]다이옥솔-6-온(화학식 C 화합물)의 합성
상기 제조예 1에 따라 제조된 베타-아포피크로포도필린 10 g(25.2 mmol)와 아세톤 4.2 mL, 그리고 물 0.8 mL의 혼합 용액에 상온을 유지하면서 디메틸설파이드 9.4 g( 151.2 mmol)과 메탄설폰산 48 g(504 mmol)을 순서대로 천천히 첨가하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 교반한 후 얼음물을 가하여 생성된 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 테트라하이드로푸란 70 mL에 가하고 가열 환류 및 교반 한 후 상온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과 건조하여 4’-디메틸-베타-아포피크로포도필린 5.2 g(수율 54%)을 흰색 고체상으로 얻었다.
NMR(DMSO) δ (ppm) : 8.18 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.05 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.93 (dd, J = 22.9, 3.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H)
[실시예 1] 아세트산 (5 S )-2,6-다이메톡시-4-(6-옥소-5,6,8,9-테트라하이드로-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3- d ][1,3]다이옥솔-5-일)-페닐 에스테르(화학식 1-1 화합물)의 합성
상기 제조예에 따라 제조된 4’-디메틸-베타-아포피크로포도필린 7 g(18.3 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 0.22 g(1.83 mmol), 트리에틸아민 4.45 g(43.9 mmol), 디클로로메탄 70 mL의 혼합 용액에 0℃를 유지하면서 아세틸 클로라이드 1.72g(21.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 교반하고, 물 70 mL로 2회 씻어준 후 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용출액은 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 분리하여 목적화합물 4.5 g(수율 58%)을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ (ppm) : 6.73 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.02 - 5.94 (m, 2H), 4.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H)
[실시예 2] 벤조산 (5 S )-2,6-다이메톡시-4-(6-옥소-5,6,8,9-테트라하이드로-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3- d ][1,3]다이옥솔-5-일)-페닐 에스테르(화학식 1-2 화합물)의 합성
4’-디메틸-베타-아포피크로포도필린 9 g(23.5 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 0.29 g (2.35 mmol), 트리에틸아민 5.72 g(56.5 mmol), 디클로로메탄 90 mL의 혼합 용액에 0℃를 유지하면서 벤조일 클로라이드 3.97g(28.25 mmol)을 적가 하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고, 물 90 mL로 2회 씻어준 후 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용출액은 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 분리하여 목적화합물 9.5 g(수율 83%)을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ (ppm) : 8.25 - 8.15 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.51 -7.48 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.97 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 2H), 4.95 - 4.87 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.90 - 3.62 (m, 2H), 3.72 (s, 6H)
[실시예 3] (5 S )-5-(4-벤질옥시-3,5-다이메톡시-페닐)-5,9-다이하이드로-8 H -퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3- d ][1,3]다이옥솔-6-온(화학식 1-12 화합물)의 합성
4’-디메틸-베타-아포피크로포도필린 10 g(26.2 mmol)와 무수 디엠에프 100 mL의 혼합 용액에 0℃를 유지하면서 60% 소듐 하이드라이드 1.26g(31.4 mmol)를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 같은 조건에서 1 시간 교반 한 후, 벤질 브로마이드 6.7 g (39.2 mmol)를 적가한 다음, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 300 mL을 가하여 종결한 후 에틸아세테이트 100 mL로 2회 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과한 후 여액을 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (용출액은 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 분리하여 목적화합물 7.7 g(수율 62%)을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ (ppm) : 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.97 (dd, J = 3.2, 1.2 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.88 - 4.81 (m, 2H), 4.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.75 (s, 6H)
[실시예 4] (5 S )-5-(4-시클로헥실메톡시-3,5-다이메톡시-페닐)-5,9-다이하이드로-8 H -퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3- d ][1,3]다이옥솔-6-온(화학식 1-8 화합물)의 합성
4’-디메틸-베타-아포피크로포도필린 200 mg(0.52 mmol)와 무수 디엠에프 1 mL의 혼합 용액에 0℃를 유지하면서 60% 소듐 하이드라이드 27 mg(0.67 mmol)를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 같은 조건에서 1 시간 교반 한 후, 시클로헥실메틸 트리플루오로메탄설포네이트(Journal of medicinal chemistry, 2015, vol. 58, pp 6151-6178 에 의거 제조된 물질) 170 mg(0.68 mmol)를 적가한 다음, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 10 mL을 가하여 종결한 후 에틸아세테이트 10 mL로 2회 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과한 후 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용출액은 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 분리하여 목적화합물 106 mg(수율 43%)을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ (ppm) : 6.71 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.95 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 15.1, 7.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.68 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3-66 - 3.59 (m, 1H), 1.89 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 4H), 1.30 - 0.90 (m, 5H)
[실시예 5] (5 S )-5-(4-부트-3-엔닐록시-3,5-다이메톡시-페닐)-5,9-다이하이드로-8 H -퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3- d ][1,3]다이옥솔-6-온(화학식 1-7 화합물)의 합성
4’-디메틸-베타-아포피크로포도필린 300 mg(0.78 mmol)과 무수 디엠에프 2 mL의 혼합 용액에 0℃를 유지하면서 60% 소듐 하이드라이드 40 mg(1.0 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 같은 조건에서 1 시간 교반 한 후, 시클로프로필메틸 트리플루오로메탄설포네이트 (Journal of medicinal chemistry, 2015, vol. 58, pp 6151-6178 에 의거 제조된 물질) 210 mg(1.02 mmol)를 적가한 다음 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 20 mL을 가하여 종결한 후 에틸아세테이트 10 mL로 2회 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과한 후 여액을 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(용출액은 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 분리하여 목적화합물 49 mg(수율 14%)을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ (ppm) : 6.72 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.95 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 5.93 - 5.82 (m, 2H), 5.11 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.91 - 4.76 (m, 3H), 3.96 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 - 3.64 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 2.51 - 2.46 (m, 2H)
[실시예 6] (5 S )-5-[3,5-다이메톡시-4-(4-플루오르벤질옥시)-페닐]-5,9-다이하이드로-8 H -퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3- d ][1,3]다이옥솔-6-온(화학식 1-15 화합물)의 합성
4’-디메틸-베타-아포피크로포도필린 200 mg(0.52 mmol)과 무수 디엠에프 5 mL의 혼합 용액에 0℃를 유지하면서 60% 소듐 하이드라이드 25 mg(0.62 mmol)를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 같은 조건에서 1 시간 교반한 후, 파라플루오로벤질 브로마이드 147 mg(0.78 mmol)를 적가한 다음, 상온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 30 mL을 가하여 종결한 후 에틸아세테이트 20 mL로 2회 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과한 후 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용출액은 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 분리하여 목적화합물 79 mg(수율 30%)을 얻었다.
NMR(DMSO) δ (ppm) : 7.44 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 48.2, 17.4 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.77 (s, 1H) 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.69 (s, 6H)
[실시예 7] (5 S )-5-[3,5-다이메톡시-4-(4-트리플루오르메칠-벤질옥시)-페닐]-5,9-다이하이드로-8 H -퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3- d ][1,3]다이옥솔-6-온(화학식 1-13 화합물)의 합성
4’-디메틸-베타-아포피크로포도필린 200 mg(0.52 mmol)과 무수 디엠에프 2 mL의 혼합 용액에 0℃를 유지하면서 60% 소듐 하이드라이드 25 mg(0.62 mmol)를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 같은 조건에서 1 시간 교반한 후, 파라트리플루오로 메틸벤질브로마이드 180 mg(0.78 mmol)를 적가한 다음 상온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 20 mL을 가하여 종결한 후 에틸아세테이트 10 mL로 2회 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과한 후 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용출액은 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 분리하여 목적화합물 157 mg(수율 55%)을 얻었다.
NMR(DMSO) δ (ppm) : 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.10 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.78 (s, 1H) 3.99 (dd, J = 22.3, 3.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 1H), 3.70 (s, 6H)
[실시예 8] (5 S )-5-[3,5-다이메톡시-4-(4-메틸-벤질록시)-페닐]-5,9-다이하이드로-8 H -퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3- d ][1,3]다이옥솔-6-온(화학식 1-14 화합물)의 합성
4’-디메틸-베타-아포피크로포도필린 200 mg(0.52 mmol)과 무수 디엠에프 2 mL의 혼합 용액에 0℃를 유지하면서 60% 소듐 하이드라이드 25 mg(0.62 mmol)를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 같은 조건에서 1 시간 교반한 후, 파라메틸벤질 브로마이드 140 mg(0.78 mmol)를 적가한 다음, 상온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 20 mL을 가하여 종결한 후 에틸아세테이트 10 mL로 2회 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과한 후 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용출액은 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 분리하여 목적화합물 157 mg(수율 55%)을 얻었다.
NMR(DMSO) δ (ppm) : 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.10 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.99 (dd, J = 22.1, 4.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 2.29 (s, 3H)
[항암효과 시험]
1) 세포 배양
상기 실시예 1~8에 따라 제조된 목적화합물들에 대한 항암 효과를 알아보기 위하여 세포독성 시험에 사용할 세포주들을 다음과 같이 배양하였다. 먼저 인체 폐암세포주로는 A549와 NCl-H460 등 7종의 세포주를 10%의 FBS(Gibco, USA) 및 1%의 페니실린-스트렙토마이신이 함유되어 있는 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 인체 대장암 세포인 HCT-116 세포주는 10%의 FBS (Gibco, USA) 및 1%의 페니실린-스트렙토마이신이 이 함유되어 있는 McCoy’s 5A 배지에서 배양하였다.
그리고 유방암 세포주로는 MCF-7 등 3종을 1%의 Non-Essential Amin Acids solution이 이 함유되어 있는 MEM과 RPMI 1640를 이용해서 배양하였고, 혈액암 세포주들과 췌장암 세포주들은 각각 20% FBS가 포함된 IMDM배지 또는 10% FBS가 포함된 RPMI 1640 배지를 이용해서 배양하였다.
한편, 부작용 시험에 사용할 정상 세포주로는 WI-38과 HUVEC 세포주를 10%의 FBS(Gibco, USA)과 1%의 페니실린-스트렙토마이신, 그리고 1%의 Non-Essential Amin Acids solution이 함유되어 있는 MEM 배지와 Human Endothelial Growth medium 배지에서 배양하였다. 상기 암 세포주와 정상 세포주들은 각각 공기 95%와 CO2 gas 5%가 채워져 있고, 온도가 37℃로 유지되는 가습 배양기 내에서 멸균된 세포 배양용 플라스틱 접시 또는 96웰 플라스틱 평판에서 배양하였다
2) 시험 방법
상기 세포주들을 각각 96 웰 플레이트(Nunc, 165305)에 100 μl 볼륨으로 시딩(seeding)하고, 하루 밤 동안 인큐베이터에서 배양하여 플레이트 위에서 잘 자라는지 확인하였다. 상기 실시예 1~8에 따라 제조된 화합물들을 농도 구간에 맞추어서 각 well에 100 μl씩 처리를 하고, 48시간 동안 상기 세포주와 화합물들이 반응할 수 있도록 배양하였다. 각 웰에다 Presto Blue Cell Viability Reagent (Invitrogen, A13262)를 넣고, 37℃의 가습 배양기에서 반응시킨 후, Microreader (BioTek, Synergy H1)를 이용하여 Excitation 560nm, Emission 590nm 파장에서 사멸세포와 살아있는 세포에서 미토콘드리아의 환원능력을 측정하였다.
상기 측정값을 바탕으로 하여 Prism software로 각 세포주에 대한 IC50값을 각 화합물 별로 산출하고, 그 결과를 다음 [표 3] 및 [표 4]에 수록하였다. 대조약물로는 현재 항암치료의 표준 치료제로서 특히 복합치료에도 많이 사용되는 ‘에토포사이드(etoposide)’를 사용하였다.
IC50 values for 48h(unit; μM)
세포주 Etoposide 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
폐 암 A549 2.159 0.065 0.202 0.127 0.698
H460 0.971 0.06 0.134 0.174 0.796
H1299 40.12 >50 >50 >50 -
H1650 >50 >50 >50 >50 -
H1975 >50 >50 >50 >50 -
HCC827 >50 >50 >50 >50 -
H146 >50 >50 >50 >50 -
유방암 MCF-7 >50 >50 >50 >50 -
MDA-MB-231 >50 >50 >50 >50 >50
대장암 HCF116 7.289 0.129 1.392 0.234 1.57
혈액암 HL-60 2.43 0.03 0.25 0.181 >50
K562 - >50 >50 >50 0.398
췌장암 CFPAC-1 42.02 >50 >50 >50 -
BxPC-3 >50 >50 >50 >50 -
정상
세포		 WI-38 >50 >50 >50 >50 >50
WI-26 - >50 >50 >50 -
HUVEC >50 >50 >50 >50 >50
IC50 values for 48h(unit; μM)
세포주 Etoposide 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
폐 암 A549 2.159 >50 0.288 >50 >50
H460 0.971 >50 0.437 >50 >50
H1299 40.12 - - - -
H1650 >50 - - - -
H1975 >50 - - - -
HCC827 >50 - - - -
H146 >50 - - - -
유방암 MCF-7 >50 - - - -
MDA-MB-231 >50 >50 >50 >50 >50
대장암 HCF116 7.289 >50 >50 >50 >50
혈액암 HL-60 2.43 >50 >50 >50 >50
K562 - - 0.247 - -
췌장암 CFPAC-1 42.02 - - - -
BxPC-3 >50 - - - -
정상
세포		 WI-38 >50 >50 >50 >50 >50
WI-26 - - - - -
HUVEC >50 >50 >50 >50 >50
3) 폐암에 대한 항암효과
상기 [표 3] 및 [표 4]의 폐암 세로주 중에서 A549 및 H460은 임상적으로 국내에서 치사율이 가장 높은 비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer)의 세포주이다. 본 발명의 실시예 1~4 및 실시예 6에 따라 제조된 화합물들은 상기 A549 및 H460 세포주에 대하여 특히 우수한 세포독성을 보였으며, 대조약물인 에토포사이드(etoposide)에 비하여 10배에서 200배까지 강력한 항암효과를 나타내었다.
반면, 실시예 5, 실시예 7 및 실시예 8 화합물은 상기 A549 및 H460 세포주에 대한 IC50값이 50 μM 이상으로서, 대조약물과 유사한 항암효과를 보여 주었다. 그리고 상기 A549 및 H460 세포주 이외의 다른 폐암 세포주들에 대해서는 실시예 1~3 화합물이 에토포사이드와 거의 유사한 항암효과를 나타내었다.
4) 대장암과 혈액암에 대한 항암효과
대장암 세포주인 HCT-116에 대해서는 실시예 1~4 화합물이 우수한 항암효과를 보여주었고, 혈액암 세포주인 HL-60에 대해서는 실시예 1~3 화합물이 우수한 항암 효과를 보여주었다. 구체적으로 상기 HCT-116 세포주에 대해서는 실시예 1~4 화합물의 IC50값이 0.011~1.57 μM 로서 대조약물에 비해 660배 이상의 매우 우수한 항암 효과를 나타내었다.
또한 상기 HL-60 세포주에 대해서는 실시예 1~3 화합물의 IC50값이 0.004~0.25 μM 로서 대조약물에 비해 10~600배 정도 강력한 항암효과를 나타내었다. 반면, 혈액암 세포주 K562에 대해서는 실시예 4 및 실시예 6 화합물이 특히 우수한 효과를 나타내었다.
5) 유방암 및 췌장암에 대한 항암효과
유방암 세포주인 MCF-7 및 MDA-MB-231 세포주에 대해서는 실시예 1~8 화합물 모두 IC50값이 50 μM 이상으로서 대조약물과 유사한 항암효과를 나타내었다. 그리고 췌장암 세포주인 CFPAC-1 및 BxCP-3 세포주에 대해서는 실시예 1~3 화합물이 대조약물과 유사한 항암효과를 보여주었다. 참고로, 실시예 4~8 화합물은 췌장암 세포주에 대한 독성시험을 실시하지 않았다.
6) 정상세포에 대한 독성시험
인체의 정상세포인 WI-38, WI-26 및 HUVEC 세포주에 대한 독성시험 결과에서는 실시예 1~8 화합물의 IC50값이 모두 50 μM 이상인 것으로 확인되었다. 따라서 실시예 1~8 화합물은 모두 인체의 정상세포에 대한 독성이 거의 없어서 항암제로 사용할 경우, 부작용이 발생할 우려가 매우 낮은 것으로 확인 되었다.
7) 종합 평가
상기와 같은 세포독성 시험 결과로부터, 본 발명의 실시예에 따라 제조된 화합물들은 특히 폐암과 대장암 및 혈액암에 대하여 유의할 만한 항암효과가 있는 것으로 확인되었으며, 나아가 항암제로 사용할 경우 부작용이 발생할 우려는 매우 낮은 것으로 나타났다.

Claims (6)

  1. 아세트산 (5S)-2,6-다이메톡시-4-(6-옥소-5,6,8,9-테트라하이드로-퓨로 [3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일)-페닐 에스테르;
    벤조산 (5S)-2,6-다이메톡시-4-(6-옥소-5,6,8,9-테트라하이드로-퓨로 [3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일)-페닐 에스테르;
    (5S)-5-(4-부트-3-엔닐록시-3,5-다이메톡시-페닐)-5,9-다이하이드로-8H-퓨로 [3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온;
    (5S)-5-(4-시클로헥실메톡시-3,5-다이메톡시-페닐)-5,9-다이하이드로-8H-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온;
    (5S)-5-(4-벤질옥시-3,5-다이메톡시-페닐)-5,9-다이하이드로-8H-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온;
    (5S)-5-[3,5-다이메톡시-4-(4-트리플루오르메틸-벤질옥시)-페닐]-5,9-다이하이드로-8H-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온;
    (5S)-5-[3,5-다이메톡시-4-(4-메틸-벤질옥시)-페닐]-5,9-다이하이드로-8H-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온;
    (5S)-5-[3,5-다이메톡시-4-(4-플루오르메틸벤질옥시)-페닐]-5,9-다이하이드로-8H-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온;
    중에서 선택된 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  2. 제1항에 있어서,
    아세트산 (5S)-2,6-다이메톡시-4-(6-옥소-5,6,8,9-테트라하이드로-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일)-페닐 에스테르 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 아세트산 (5S)-2,6-다이메톡시-4-(6-옥소-5,6,8,9-테트라하이드로-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일)-페닐 에스테르;
    벤조산 (5S)-2,6-다이메톡시-4-(6-옥소-5,6,8,9-테트라하이드로-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일)-페닐 에스테르;
    (5S)-5-(4-부트-3-엔닐록시-3,5-다이메톡시-페닐)-5,9-다이하이드로-8H-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온;
    (5S)-5-(4-시클로헥실메톡시-3,5-다이메톡시-페닐)-5,9-다이하이드로-8H-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온;
    (5S)-5-(4-벤질옥시-3,5-다이메톡시-페닐)-5,9-다이하이드로-8H-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온;
    (5S)-5-[3,5-다이메톡시-4-(4-트리플루오르메틸-벤질옥시)-페닐]-5,9-다이하이드로-8H-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온;
    (5S)-5-[3,5-다이메톡시-4-(4-메틸-벤질옥시)-페닐]-5,9-다이하이드로-8H-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온;
    (5S)-5-[3,5-다이메톡시-4-(4-플루오르메틸벤질옥시)-페닐]-5,9-다이하이드로-8H-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-온;
    중에서 선택된 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 암 치료용 의약조성물.
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