DE3826562A1 - Epipodophyllotoxinglucosid-4' -phosphat-derivate - Google Patents

Epipodophyllotoxinglucosid-4' -phosphat-derivate

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige 4′-Phosphatderivate von Epipodophyllotoxinglucosiden, deren Verwendung als Antitumormittel, sowie pharmazeutische Mittel, welche diese neuen Verbindungen enthalten.
Etoposid (VP-16, I) und Teniposid (VM-26, II) sind klinisch anwendbare Antikrebsmittel, welche von natürlich vorkommenden Lignan, Podophyllotoxin (III), abgeleitet sind. Etoposid und Teniposid werden zu einer Verbindungsklasse gerechnet, welche auch als 4′-Demethylepipodophyllotoxinglucoside bezeichnet wird. Etoposid und Teniposid eignen sich zur Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten einschließlich des Hoden-, kleinzelligen Lungen-, Eierstock-, Brust-, Schilddrüsen-, Harnblasen-, Gehirnkrebses sowie der nicht-lymphatischen Leukämie und der Hodgkinschen Krankheit.
Verbindungen I und II und deren Herstellungsverfahren sind im US-Patent 34 08 441 sowie im US-Patent 35 24 844 beschrieben. Die darin beschriebenen Verbindungen, insbesondere Etoposid und Teniposid, dienen als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen Epipodophyllotoxinglucosid-4′-phosphatderivate.
Die Phosphorylierung therapeutischer Verbindungen, welche eine Hydroxygruppe enthalten, ist ein geeignetes Hilfsmittel zur Maskierung der pharmakologischen Wirkung. Die phosphorylierten Derivate werden dabei in vivo durch eine Phosphatase gespalten, wodurch das aktive Ausgangsmolekül freigesetzt wird. Eine kurze Diskussion über die Verwendung von Phosphaten als potentielle Prodrugs ist in folgendem Übersichtsartikel enthalten: "Rational for Design of Biologically Reversible Drug Derivatives: Prodrugs" (Sinkula und Yalkowsky, J. Pharm. Sci., 1975, 64 : 181-210 bei 189-191). Beispiele für Phosphate bekannter Antitumormittel sind Camptothecin (Japan Kokai 21-95,394 und 21-95,393, Dersent Abst. No. 87-281016 und 87-281015) und Daurorubicin (US-Patent 41 85 111).
Das Podophyllotoxinphosphat-dinatriumsalz IV wurde von Seligman et al. hergestellt. Dieses Phosphat wurde jedoch nicht von prostatischer saurer Phosphatase hydrolysiert und zeigte außerdem gegenüber nicht-derivatisiertem Podophyllotoxin keine verminderte Toxizität (Cancer Chemotherapy Reports Teil I, 1975, 59 : 233-242).
Die vorliegende Erfindung beschreibt Verfahren zur Herstellung von Phosphatestern der 4′-Demethylepipodophyllotoxinglucoside, welche aktive Antitumormittel darstellen. Insbesondere die Dihydrogenphosphate von 4′-Demethylepipodophyllotoxinglucosiden und deren Salze sind stark wasserlöslich und besitzen somit einen überlegenen pharmazeutischen Vorteil gegenüber anderen therapeutischen Mitteln dieser Klasse, wie Etoposid und Teniposid, welche nur geringfügig wasserlöslich sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung und Epipodophyllotoxinglucosid-4′-phosphatderivate, welche als Antitumormittel therapeutisch anwendbar sind.
Die vorliegende Erfindung beschreibt somit 4′-Phosphatderivate von 4′-Demethylepipodophyllotoxinglucosiden der allgemeinen Formel V sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze:
worin R⁶ für Wasserstoff steht und R¹ ausgewählt ist unter (C1-10)-Alkyl, (C2-10)-Alkenyl, (C5-6)-Cycloalkyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, (C6-10)-Aryl, (C7-14)-Aralkyl und (C8-14)-Aralkenyl, wobei jeder aromatische Ring unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt unter Halo, (C1-8)-Alkyl, (C1-8)-Alkoxy, Hydroxy, Nitro und Amino substituiert sein kann; oder R¹ und R⁶ jeweils für einen (C1-8)-Alkylrest stehen; oder R¹ und R⁶ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine (C5-6)-Cycloalkylgruppe bilden; X für Sauerstoff oder Schwefel steht; R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoffatom, (C1-5)-Alkyl, A-substituiertes (C1-5)-Alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl, A-substituiertes (C3-6)-Cycloalkyl, (C6-10)-Aryl, A-substituiertes Aryl-, alkylsubstituiertes Aryl, (C7-14)-Aralkyl, A-substituiertes Aralkyl und alkylsubstituiertes Aralkyl; worin die A-Substituenten eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt unter Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy, Cyano, Amino, Alkylamino, Dialkylamin, Carboxy, Alkylthio, Mercapto, Mercaptothio, Nitropyridyldisulfid, Alkanoylamino, Alkanoyl, Carbamoyl, Nitro und Halo, darstellen.
Die Salze der Verbindungen V beinhalten sowohl monoanionische als auch dianionische Salze. Das Kation kann ein Metallion der Alkalimetall- oder Erdalkalimetallgruppe oder ein anderes herkömmliches Metallion oder eine organische stickstoffhaltige Gruppe, wie eine Ammonium-, Mono-, Di- oder Trialkylammoniumgruppe oder eine Pyridiniumgruppe sein. Das Kation wird vorzugsweise ausgewählt unter Natrium, Kalium, Lithium, Cäsium, Magnesium, Calcium, Aluminium, Ammonium und Mono-, Di- und Trialkylammonium. In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R⁷ und R⁸ jeweils für Wasserstoff stehen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze hergestellt. Die am meisten bevorzugte Ausführungsform stellen Etoposid-4′-dihydrogenphosphat und-thiophosphat sowie deren jeweilige Dinatriumsalze VIa und VIb dar.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform beinhaltet Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R⁷ und R⁸ identisch sind und aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt sind: 2,2,2-Trihaloethyl-, 2-Cyanoethyl-, (C1-5)-Alkyl-, Phenyl- und Phenylalkyl-Rest, worin der Phenylring gegebenenfalls alkyl-, halogen- oder nitro-substituiert ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem Antitumorphosphoramidatderivate der allgemeinen Formel VII sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze:
worin R¹, R⁶ und X der oben gegebenen Definition entsprechen, Y für Chlor, OH oder NR⁴R⁵ steht; R², R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, (C1-5)-Alkyl, (C2-5)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl, A-substituiertes (C1-5)-Alkyl, A-substituiertes (C2-5)-Alkenyl, A-substituiertes (C3-6)-Cycloalkyl; oder worin R², R³ und das Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 6gliedrigen Ring darstellen; oder worin R⁴, R⁵ und das Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 6gliedrigen Ring darstellen, worin die A-Substituenten der oben gegebenen Definition entsprechen.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem Dichlorphosphat-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VIII, worin R¹, R⁶ und X der oben gegebenen Definition entsprechen. Diese Verbindungen eignen sich zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R⁷ und R⁸ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten sowie die Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, umfassend
  • (a) die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX zu einer Verbindung der allgemeinen Formel X, worin R¹, R⁶ und X der oben gegebenen Definition entsprechen und G eine Phosphatschutzgruppe bedeutet;
  • (b) Entfernung der Phosphatschutzgruppe; und
  • (c) gegebenenfalls eine weitere Umsetzung des Produktes aus Stufe (b) zu einem pharmazeutisch verträglichen Salz.
Nicht beschränkende Beispiele für Phosphatschutzgruppen sind Reste entsprechend der oben gegebenen Definition für R⁷ mit Ausnahme von Wasserstoff.
Sofern nicht anders angegeben, steht "Alkyl" für gerade oder verzweigte Kohlenstoffketten mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; "Halo" beinhaltet Brom, Chlor, Fluor und Jod; "Etopofos" steht für die Verbindung Etoposid-4′-phosphatdinatriumsalz (d. h. Verbindung VIa). Aryl steht vorzugsweise für Phenyl.
Die Phenolgruppe von 4′-Demethylepipodophyllotoxinglucosiden kann mit Phosphoroxychlorid und Thiophosphorylchlorid unter Bildung des entsprechenden Dichlorphosphates bzw. Dichlorthiophosphates (Formel VIII) phosphoryliert werden. Die Phosphorylierungsreaktion wird in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Aminbase, z. B. N,N-Diisopropylethylamin, durchgeführt. Der Reaktionsverlauf kann durch Dünnschichtchromatographie (TLC) verfolgt werden, wobei die optimale Reaktionszeit über die Entstehung des Produktes oder über das Abreagieren des Ausgangsmaterials, oder über beide Bestimmungen, abgeschätzt werden kann. Erfahrungsgemäß beträgt die Reaktionszeit zwischen 4 und 72 h.
Die Länge der erforderlichen Reaktionszeit scheint in erster Linie von der Qualität des eingesetzten Phosphorylierungsmittels abhängig zu sein.
Die 4′-Dichlorophosphate der allgemeinen Formel VIII stellen vielseitige Zwischenprodukte dar, welche mit Nukleophilen zu einer Vielzahl von Phosphat- und Thiophosphatderivaten weiter umgesetzt werden können. Die Zwischenprodukte kann man somit zu den Phosphaten hydrolysieren, wobei man in Gegenwart einer Base die Phosphatsalze erhält. Behandelt man z. B. VIII mit überschüssiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, so erhält man das entsprechende 4′-Phosphat-dinatriumsalz bzw. das 4′-Thiophosphat-dinatriumsalz. Bicarbonate anderer Kationen, wie Kalium und Ammonium, kann man ebenso zur Herstellung der entsprechenden Salze verwenden. Die Dichlorphosphat-Zwischenstufe VIII kann mit Aminen unter Bildung der entsprechenden Phosphordiamidate oder Chlorphosphormonoamidate umgesetzt werden. Nicht beschränkende Beispiele für geeignete Amine sind Ammoniak, primäre Amine, wie Ethylamin, Chlorethylamin, Allylamin, Dimethylaminopropylamin, Hydroxyethylamin, Cyclohexylamin und Aminocyclohexanol; sowie sekundäre Amine, wie Diethylamin, Piperidin, Ethylmethylamin, Methylaminoethanol, Ethylbutylamin und ähnliche. Die Menge des eingesetzten Amins, bezogen auf Epipodophyllotoxin-dichlorphosphat, kann so gewählt werden, daß das eine oder das andere Reaktionsprodukt bevorzugt entsteht. Wenn z. B. ein großer Überschuß an Amin bezüglich Epipodophyllotoxin verwendet wird, erhält man das symmetrische Phosphordiamidat, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin Y für NR²R³ steht; das Chlorphosphormonoamidat, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin Y für Chlor steht, können dadurch hergestellt werden, daß man die Menge des eingesetzten Amins kontrolliert. Das Chlorphosphormonoamidat kann unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII oder deren Salzen, sowie Y für OH steht, hydrolysiert werden, oder man setzt es mit einem anderen Amin um, wobei das unsymmetrische Phosphordiamidat, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin Y für NR⁴R⁵ steht, und ungleich NR²R³ ist, entsteht.
Das oben beschriebene Verfahren ist im folgenden Reaktionsschema beschrieben.
Phosphattriester sind Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R⁷ und R⁸ kein Wasserstoffatom bedeuten, und können durch Umsetzung von 4′-Demethylepipodophyllotoxinglucosid mit einem Halophosphat-diester (d. h. Hal-P(X) (OR⁷) (OR⁸)) gebildet werden. Es wurde gefunden, daß diese Reaktion am günstigsten in Acetonitril sowie in Gegenwart einer organischen Trialkylaminbase durchgeführt wird. Die bevorzugte Base ist Diisopropylethylamin. Es wird mindestens ein Äquivalent des Halophosphates und der Aminbase eingesetzt, bei den Verbindungen werden aber vorzugsweise in molaren Äquivalenten und in geringem Überschuß bezüglich des Epipodophyllotoxinglucosides verwendet. Die Reaktion kann bei jeder beliebigen Temperatur, welche zur Produktbildung führt, erfolgen; jedoch scheinen geringfügig erhöhte Temperaturen (d. h. 30-40°C) die Reaktion zu begünstigen, deren Ende erst nach mehreren Tagen erreicht werden kann. Symmetrische Halophosphatdiester (d. h. R⁷=R⁸) können auf herkömmliche Weise aus dem Alkohol und z. B. Phosphorylchlorid hergestellt werden, während unsymmetrische Diester (d. h. R⁷ ≠ R⁸) aus dem Alkohol und dem Dihalophosphatester hergestellt werden. Es ist außerdem möglich, Phosphattriester auf anderen Wegen herzustellen, z. B. indem man das Phenol in den entsprechenden Phosphitester, z. B. durch Umsetzung mit einem Reagens, wie (PhCH₂O)₂PN(i-pr)₂, überführt und anschließend das Phosphat unter Verwendung von z. B. m-Chlorperbenzoesäure zum Phosphatester oxidiert.
Phosphattriester können auch als Zwischenstufen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V sowie deren Salzen dienen. So erhält man z. B. das Dihydroxyphosphat (V, R⁷=R⁸=H), wenn der Diphenylester (V, R⁷=R⁸=Phenyl) katalytisch hydrogeniert wird. Nicht begrenzende Beispiele für andere geeignete Schutzgruppen sind 2,2,2-Trichlorethyl, Benzyl, Cyanoethyl, p-nitrosubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl und p-Bromphenyl. Die Dihydroxyphosphate (V, R⁷=R⁸=H) werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Base, z. B. Natriumbicarbonat, Ammoniumbicarbonat oder organischen Aminen in die entsprechenden basischen Salze übergeführt. Die Salze können auch dadurch hergestellt werden, daß man das Hydroxyphosphat über eine Säule mit einem Austauscherharz, welches das gewünschte Kation enthält, eluiert.
Obwohl erfindungsgemäß Phosphoroxychlorid, Halophosphatdiester und die entsprechenden schwefelanalogen Verbindungen als Phosphorylierungsmittel verwendet werden, ist es offensichtlich, daß auch andere zur Phosphorylierung des Phenols geeignete Phosphorylierungsmittel eingesetzt werden können, wobei geeignete Reaktionsbedingungen sowie ein geeignetes Medium entsprechend dem jeweiligen Phosphorylierungsmittel ausgewählt werden. Der Übersichtsartikel "Current Methods of Phosphorylation of Biological Molecules" (Synthesis, 1977, 737-52) beschreibt weitere Beispiele für Phosphorylierungsmittel.
Biologische Eigenschaften
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden auf ihre Antitumoraktivität gegen transplantierbare Mäuse-P388-Leukämie getestet. In allen Experimenten wurden weibliche CDF₁-Mäuse verwendet, welchen ein Tumorinokulum von 10⁶ P388-Mäuseleukämie-Asciteszellen implantiert wurde. In Experimenten mit Etoposid-4′-phosphat, dessen Dinatriumsalz und Etoposid-4′-thiophosphat-dinatriumsalz erfolgte Tumorimplantation und Medikamentenbehandlung jeweils intravenös. Bei allen anderen Experimenten erfolgte Tumorimplantation und Medikamentenbehandlung intraperitoneal. Die positive Kontrolle, nämlich Etoposid, wurde jeweils intraperitoneal verabreicht. Die Versuchdauer betrug 28-46 Tage, wobei am Ende dieser Zeit die Anzahl der lebenden Tiere notiert wurde. Die Antitumoraktivität wird in % T/C-Werten ausgedrückt, welche das Verhältnis von mittlerer Überlebensdauer (MST) der medikamentenbehandelten Gruppe zur MST der saline-behandelten Kontrollgruppe darstellt. Einer Verbindung mit einem % T/C-Wert größer als 125 wird im allgemeinen eine signifikante Antitumoraktivität im P388-Test zugeordnet. Tabelle I zeigt die Ergebnisse der oben beschriebenen Untersuchung; es sind jeweils die maximalen % T/C-Werte und die jeweils wirksame Dosis angegeben.
Tabelle I
Antitumoraktivität gegen Mäuse-P388-Leukämie
Für die erfindungsgemäßen Antitumorverbindungen konnte eine Aktivität gegen transplantierte Tumore in Versuchstieren gezeigt werden. Insbesondere die Verbindung der allgemeinen Formel VIa ("Etopofos") zeigte im P388-Test eine deutlich höhere Antitumoraktivität als Etoposid. Dieses selektive Mittel ist ein stark wasserlösliches Prodrug, zeigt in vitro verminderte Antitumoraktivität und wird durch alkalische Phosphatase rasch gespalten, wobei Etoposid freigesetzt wird. Das freigesetzte Etoposid besitzt im Vergleich zu normalem Etoposid identische Cytotoxizitätswerte.
Die vorliegende Erfindung beschreibt dementsprechend ein Verfahren zur Inhibierung von Tumoren bei Säugern einschließlich des Menschen, unter Verabreichung einer wirksamen tumorinihibierenden Menge einer Antitumorverbindung der allgemeinen Formel V oder VII an den tumorerkrankten Patienten. Hierzu kann das Medikament auf herkömmliche Weise verabreicht werden. Nicht limitierende Beispiele hierfür sind eine intravenöse, intramuskuläre, intratumorale, intraarterielle, intralymphatische und orale Verabreichung.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein pharmazeutisches Mittel, welches mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder VII sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt. Das Antitumormittel kann in jeder pharmazeutischen Form vorliegen, welche sich für die gewünschte Verabreichungsmethode eignet. Beispiele für solche Mittel beinhalten feste Mittel für eine orale Verabreichung, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver und Granula, flüssige Mittel zur oralen Verabreichung, wie Lösungen, Suspensionen, Sirups oder Elixiere, und Präparate zur parenteralen Verabreichung, wie sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Diese Mittel können auch in Form steriler Feststoffe hergestellt werden, welche in sterilem Wasser, physiologischer Saline oder irgendeinem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor Gebrauch gelöst werden.
Optimale Dosierungs- und Verabreichungsbedingungen für einen bestimmten Patienten können vom Fachmann ohne Schwierigkeiten bestimmt werden. In diesem Zusammenhang ist darauf hinzuweisen, daß die wirklich eingesetzte Dosis abhängig ist von der jeweiligen Formulierung des Mittels, von der verwendeten Verbindung, von der Art der Verabreichung sowie vom behandelten Organ, vom Patienten und von der Krankheit. Eine Vielzahl von Faktoren, welche die Wirkung des Medikaments beeinflussen, wie Alter, Gewicht, Geschlecht, Ernährung, Verabreichungszeit, Verabreichungsart, Ausscheidungsrate, Zustand des Patienten, Medikamentenkombinationen, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der Erkrankung, sind zu berücksichtigen.
Die folgenden nicht limitierenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung.
Ausführungsbeispiele
In den folgenden Beispielen wurden die Protonen und kohlenstoffkernmagnetischen Resonanz(NMR)-Spektren (Verwendung von CDCl₃ oder D₂O als interner Standard) und Phosphor(NMR)-Spektren (unter Verwendung von 85%iger wäßriger H₃PO₄ als externe Referenz) auf einem Bruker-WM369-Spektrometer aufgenommen. Infrarotsprektren (IR) wurden auf einem Perkin-Elmer 1800-Fourier-Transform-Infrarotspektrometer bestimmt. "Flash Chromatographie" bezeichnet das Verfahren, beschrieben von W. C. Still; M. Kahn; A. Mitra; "J. Org. Chem.", 1978, 43, 2923, und wurde unter Verwendung von E. Merck Silikagel (230-400 mesh) durchgeführt. Reverse phase-Chromatographie wurde bei Stickstoffdruck unter Verwendung einer C18 (Octadecylsilan)-Silikagel-Säule (40 - µm Diameter, J. T. Baker supplier) durchgeführt.
Beispiel 1 Etoposid-4′-phosphat-dinatriumsalz (Verbindung VIa)
Eine magnetisch gerührte Suspension von Etoposid (2,30 g, 3,91 mmol) in trockenem Acetonitril (210 ml) wird unter nahezu vollständiger Lösung gerührt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit N,N-Diisopropylethylamin (2,36 ml, 13,5 mmol) versetzt. Das Gemisch wird anschließend auf 0°C abgekühlt und über eine Spritze innerhalb von 30 Sek. mit POCl₃ (666 mg, 4,34 mmol) versetzt. Die Temperatur des Gemischs läßt man innerhalb von 2-3 h langsam auf Raumtemperatur steigen und rührt weitere 63 h bei Raumtemperatur. Anschließend werden 20 Vol.-% des Ansatzes entnommen und mit Diethylamin gemäß Beispiel 2 behandelt. Der übrige Ansatz wird mit einer Natriumbicarbonatlösung (6,0 g, 71,4 mmol) in deionisiertem Wasser (110 ml) umgesetzt, das Gemisch wird bei Raumtemperatur 80 min lang gerührt und anschließend zwischen gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat (20 ml) deionisiertem Wasser (125 ml) und Ethylacetat (350 ml) partitioniert. Die organische Phase wird nochmals mit deionisiertem Wasser (1 × 50 ml) extrahiert und anschließend werden die vereinigten wäßrigen Phasen nochmals mit Ethylacetat (250 ml) gewaschen. Anschließend wird bei Raumtemperatur 1 h lang ein Vakuum angelegt (0,5 mm Hg), um die Lösungsmittel zu entfernen. Der wäßrige Teil wird auf eine Silikagel-gebundene Octadecylsilan-Säule (ø=4 cm, Höhe=15 cm), gepackt in Methanol und äquilibriert mit H₂O, aufgetragen. Nachdem die gesamte wäßrige Phase überführt wurde, wird die Säule mit Wasser (175 ml) zur Entfernung der anorganischen Salze gewaschen. Anschließend wird das Produkt mit 4 : 1 H₂O : CH₃OH eluiert. Durch Aufkonzentrieren der Lösung bei 0,5 Torr erhält man 744 mg (36%) der reinen Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs. Eine alternativ dazu durchgeführte Lyophilisierung ergibt die Titelverbindung in Form eines flockigen Feststoffes niedriger Dichte.
IR (KBr) 3426, 1775, 1593, 1505, 1486, 1337, 1239, 1191, 1122, 1078, 1034, 983, 927, 888, 876, 851, 840, 697, 684, 664, 547 cm-1.
360 MHz ¹H NMR (D₂O) δ 6,93 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 5,93 (d, 2H), 5,09 (d, 1H, J=2,8 Hz), 4,83 (q, 1H, J=5,0 Hz), 4,68 (d, 1H, J=7,9 Hz), 4,62 (d, 1H, J=5,7 Hz), 4,47-4,35 (m, 2H), 4,24 (dd, 1H, J=4,4 and 10,4 Hz), 3,64 (s, 6H), 3,68-3,52 (m, 3H), 3,44-3,30 (m, 3H), 3,17-3,07 (m, 1H), 1,31 (d, 3H, J=5,0 Hz).
90 MHz ¹³C NMR (D₂O) δ 178,5, 151,8, 148,1, 146,1, 135,0, 132,6, 130,9, 127,4, 109,9, 109,5 107,4, 101,3, 100,4, 99,6, 79,2, 73,7, 72,7, 72,2, 69,1, 67,1, 65,4, 55,6, 42,8, 40,3, 37,5, 18,8.
146 MHz ³¹P NMR (D₂O) δ 3,79.
Massenspektrum (FAB), m/e, 713 (M⁺ + H).
C₂₉H₃₁Na₂O₁₆P erfordert M⁺, 712.
Analyse für C₂₉H₃₁Na₂O₁₆P:
berechnet:
C 48,89, H 4,39, Na 6,45.
gefunden (korrigiert auf 8,16% H₂O, bestimmt nach Karl Fischer):
C 48,72, H 4,56, Na 6,56.
Beispiel 2 Etoposid-4′-(Bis-[N,N-diethyl]-phosphonamid) (VII, X=O, R¹=Methyl, R⁶=H, Y=N(Et)₂, R²=R³=Et)
Wie in Beispiel 1 angegeben, werden 20 Vol.-% des Reaktionsgemisches von Etoposid und POCl₃ mit Diethylamin (4 ml) versetzt und bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der hell-orange Rückstand durch Flash-Chromatographie über Silikagel gereinigt. Die Elution mit 4% Methanol in Methylenchlorid ergibt 271,3 mg (46,9%) der reinen Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs.
IR (KBr) 3408, 2974, 2936, 2877, 1774, 1598, 1508, 1486, 1467, 1421, 1383, 1339, 1234, 1191, 1162, 1130, 1098, 1079, 1037, 902, 858, 795, 713, 700, 544 cm-1.
360 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 6,79 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,20 (s, 2H), 5,96 (ABq, 2H), 4,87 (d, 1H, J=3,2 Hz), 4,71 (q, 1H, J=5,1 Hz), 4,61 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,57 (d, 1H, J=5,2 Hz), 4,39 (dd, 1H, J=9,1 and 10,2 Hz), 4,22-4,13 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,65 (s, 6H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,32-3,10 (m, 11H), 2,94-2,83 (m, 1H), 1,37 (d, 3H, J=5,1 Hz), 1,10 (m, 12H).
146 MHz ³¹P NMR (CDCl₃) δ 16,49.
Massenspektrum (FAB), m/e, 779 (M⁺ + H), 573 (M⁺-Zucker).
C₃₇H₅₁N₂O₁₄P erfordert M⁺, 778.
Beispiel 3 Etoposid-4′-(N,N-[chlorethyl]-phosphoryl-chlorid) (VII, R¹=Methyl, R⁶=H, X=O, Y=Cl, R²=R³=CH₂CH₂Cl)
Eine magnetisch gerührte Suspension von Etoposid (2,00 g, 3,40 mmol) in getrocknetem Acetonitril (220 ml) wird unter annähernd vollständigem Lösen erwärmt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit N,N-Diisoproylethylamin (2,05 ml, 11,8 mmol) versetzt. Das Gemisch wird anschließend unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt und innerhalb von 30 Sek. mit Phosphorylchlorid (624 mg, 4,07 mmol) versetzt. Das Gemisch wird bei 0°C 2,5 h und bei Raumtemperatur weitere 1,5 h magnetisch gerührt. Bis-(2-chlorethylamin)-hydrochlorid (1,82 g, 10,2 mmol) wird anschließend rasch hinzugefügt, unmittelbar gefolgt von zusätzlichem N,N-Diisopropylethylamin (2,10 ml, 12,0 mmol). Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 85 min lang gerührt, im Vakuum auf ein Volumen von etwa 5 ml aufkonzentriert und in Ethylacetat (400 ml) und Methanol (5 ml) gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wird mit einem Puffer (pH 5) (2 × 200 ml), Wasser (150 ml) und Brine (150 ml) gewaschen und mit Na₂SO₄/MgSO₄ getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen gelb-orangen Feststoff, welcher durch Flash-Chromatographie über Silikagel und Elution mit 3-4% Methanol in Methylenchlorid gereinigt wird. Man erhält 1,25 g (45,4%) der reinen Titelverbindung als farblosen Feststoff.
360 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 6,82 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 5,99 (d, 2H), 4,90 (d, 1H, J=3,4 Hz), 4,73 (q, 1H, J=5,0 Hz), 4,65-4,60 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 3,75-3,65 (m, 5H), 3,72 (s, 6H), 3,60-3,23 (m, 9H), 2,91-2,80 (m, 1H), 1,38 (d, 3H, J=5,0 Hz).
146 MHz ³¹P NMR (CDCl₃) δ 11,16 und 10,96 (zwei Peaks wegen chiralem Phosphor).
Massenspektrum (FAB), m/e, 812, 810, 808.
C₃₃H₃₉Cl₃NO₁₄P erfordert M⁺ (³⁵Cl) 809.
Beispiel 4 Etoposid-4′-thiophosphat-dinatriumsalz (Verbindung VIb)
Eine magnetisch gerührte Suspension von Etoposid (2,04 g, 3,47 mmol) in getrocknetem Acetonitril (175 ml) wird unter nahezu vollständigem Lösen erwärmt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit N,N-Diisoproylethylamin (2,00 ml, 11,5 mmol) versetzt. Das Gemisch wird anschließend auf 0°C abgekühlt und mit Thiophosphorylchlorid (0,720 g, 4,17 mmol) über eine Spitze innerhalb von 30 Sek. versetzt. Man läßt das Gemisch innerhalb von 2-3 h langsam auf Raumtemperatur erwärmen, und es wird 16 h lang bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Gemisch wird anschließend auf 30-35°C erwärmt und weitere 4 h bei dieser Temperatur gehalten. Bei Durchführung einer TLC (5% CH₃OH in CH₂Cl₂) beobachtet man ein neues Hauptprodukt mit einem höheren Rf-Wert als Etoposid. Das Reaktionsgemisch wird mit festem Natriumbicarbonat (7,4 g) behandelt und anschließend mit deionisiertem Wasser (100 ml) versetzt. Das Gemisch wird bei 28-25°C 1,5 h und bei Raumtemperatur weitere 1,5 h gerührt. Das Gemisch wird zwischen deionisiertem Wasser (200 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (30 ml) und Ethylacetat (300 ml) partitioniert. Die weitere Aufarbeitung sowie die reverse phase-Chromatographie wird entsprechend Beispiel 1 durchgeführt. Man erhält dabei 1,03 g (40,8%) der reinen Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs.
360 MHz ¹H NMR (D₂O) δ 6,93 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 5,93 (d, 2H), 5,09 (d, 1H, J=2,8 Hz), 4,83 (q, 1H, J=5,0 Hz), 4,68 (d, 1H, J=7,8 Hz), 4,63 (d, 1H, J=5,7 Hz), 4,47-4,35 (m, 2H), 4,24 (dd, 1H, J=4,3 and 10,5 Hz), 3,64 (s, 6H), 3,67-3,52 (m, 3H), 3,47-3,29 (m, 3H), 3,17-3,07 (m, 1H), 1,31 (d, 3H, J=5,0 Hz).
Massenspektrum (FAB), m/e, 728 (M⁺), 706 (M⁺ + H-Na).
C₂₉H₃₁Na₂O₁₅PS erfordert M⁺, 728.
Beispiel 5 Etoposid-4′-[[N,N-Bis-(2-chlorethyl)-amino]-[N-(3-hydroxypropyl)-ami-no]]-phoshat (VII, X=O, R¹=Methyl, R⁶=H, R²=R³=2-Chlorethyl, Y=-NH(CH₂)₃OH
Eine magnetisch gerührte Lösung der Verbindung aus Beispiel 3 (280 mg, 0,346 mmol) in CH₂Cl₂ (3 ml) wird mit einer Lösung von 3-Amino-1-propanol (33,5 mg, 0,446 mmol) in CH₂Cl₂ (1 ml) behandelt. Nach 5 min wird nochmals 3-Amino-1-propanol (31,0 mg, 0,413 mmol) in absolutem Methanol (0,5 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird direkt auf vier präparative TLC-Platten (1 mm, E. Merck-Silikagel) aufgetragen und unter Entwicklung in 5-8% CH₃OH in CH₂Cl₂ gereinigt. Nach Elution der gewünschten Produktbande mit 5% CH₃OH in Ethylacetat, gefolgt von Eindampfen im Vakuum und weiterem Trocknen bei 0,1 Torr erhält man 185 mg (63%) der reinen Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffes (Gemisch der Diasteromeren am Phosphor).
360 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,20 (br, s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,50 and 6,48 (2s, 1H), 6,26 and 6,25 (2s, 2H), 5,97 (d, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,73 (q, 1H), 4,64-4,57 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,21-4,13 (m, 2H), 3,71, 3,70 (2s, 6H), 3,71-3,06 (m, 18H), 2,90-2,80 (m, 1H), 1,37 (d, 3H).
Massenspektrum (FAB), m/e, 849, 851, (M⁺ + H, ³⁵Cl, ³⁷Cl).
C₃₆H₄₇Cl₂N₂O₁₅P erfordert M⁺ 848 (³⁵Cl) und 850 (³⁷Cl).
Beispiel 6 Etoposid-4′-[[N-Bis-(2-chlorethyl)-amino]-[N-[2-[(3-nitro- pyridyl-2-yl)-disulfid]-ethyl]]-amino]-phosphat (VII, X=O, R¹=Methyl, R⁶=H, R²=R³=2-Chlorethyl, Y=NH(CH₂)₂-SS-(3-Nitropyridyl-2-yl)
Ein Gemisch der Verbindung aus Beispiel 3 (248 mg, 0,306 mmol) und 2-(3-Nitropyridyl)-1-(2-aminoethyl)-disulfid-hydrochlorid (105 mg, 0,393 mmol) wird mit CH₂Cl₂ (7 ml) behandelt und anschließend mit Diisopropylethylamin (100 µl, 0,570 mmol) und trockenem Methanol (0,5 ml) versetzt. Die daraus resultierende Lösung wird bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt und anschließend direkt auf vier präparative TLC-Platten (1 mm, E. Merck-Silikagel) aufgetragen und durch Entwicklung mit 4-5% CH₃OH in Ethylacetat gereinigt. Nach Elution der gewünschten Produktbande mit 5% CH₃OH in Ethylacetat, anschließendem Eindampfen im Vakuum und zusätzlichem Trocknen bei 0,1 Torr erhält man 231,7 mg (75,3%) der reinen Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffes (Diastereomerengemisch am Phosphor).
IR (KBr) 1774, 1598, 1584, 1559, 1509, 1486, 1456, 1421, 1397, 1342, 1236, 1160, 1128, 1096, 1038, 1004, 926, 857, 747, 699 cm-1.
360 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,81 and 8,77 (2m, 1H), 8,48 (m, 1H), 7,33 (m, 1H) 6,81 (s, 1H), 6,51 and 6,50 (2s, 1H), 6,26 (br, s, 2H), 5,97 (d, 2H) 4,89 (m, 1H), 4,73 (q, 1H), 4,65-4,52 (m, 3H), 4,41 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 2H), 3,71, 3,70 (2s, 6H), 3,71-2,85 (m, 19H), 2,68 (br, s, 1H, OH), 2,37 (br, s, 1H, OH), 1,37 (d, 3H).
Massenspektrum (FAB), m/e, 1005, 1007 (M⁺ + H, ³⁵Cl, ³⁷Cl).
C₄₀H₄₇Cl₂N₄O₁₆PS₂ erfordert M⁺, 1004 (³⁵Cl) und 1006 (³⁷Cl).
Beispiel 7 Etoposid-4′-diphenylphosphat (R¹=CH₃, R⁶=H, R⁷=R⁸=Phenyl)
Eine magnetisch gerührte Suspension von Etoposid (10,50 g, 17,84 mmol) getrocknet über P₂O₅ bei 80°C/0,5 Torr) in trockenem Acetonitril (450 ml) wird mit Diisopropylethylamin (4,20 ml, 24,1 mmol) behandelt und anschließend mit Diphenylchlorophosphat (2,00 ml, 9,65 mmol) in unverdünnter Form über eine Spritze versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff 2 h lang bei 50°C gerührt, wobei sich das gesamte Etoposid löst. Weiteres Diphenylchlorophosphat (1,80 ml, 8,68 mmol) wird hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 72 h lang auf 45°C gehalten. Nachdem eine zusätzliche Menge der Aminbase (0,75 ml, 4,3 mmol) und Diphenylchlorophosphat (0,80 ml, 3,86 mmol) hinzugegeben wurden, rührt man das Gemisch 27 h lang bei 40-45°C, versetzt nochmals mit Diphenylchlorophosphat (0,40 ml, 193 mmol) und hält 22 h auf 40-45°C. Isopropanol (20 ml) wird anschließend hinzugefügt, das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der feste Rückstand in CH₂Cl₂ (500 ml) gelöst und mit H₂O (400 ml) partitioniert. Die wäßrige Phase wird nochmals mit CH₂Cl₂ (100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Brine (250 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄/MgSO₄). Nach Einengen im Rotationsverdampfer und Flash-Chromatographie über Silikagel unter Verwendung von 2-3% CH₃OH in CH₂Cl₂ erhält man 12,50 g (85%) der reinen Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffes.
FAB MS m/e (relative Intensität) 820 (M+H)⁺.
IR (KBr) 3460, 2925, 1775, 1601, 1490 cm-1.
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,28 (m, 8H), 7,15 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,95 (m, 2H), 4,85 (d, J=3,5 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,60 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,56 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,22-4,13 (m, 2H), 3,72-3,60 (m, 1H), 3,48 (s, 6H), 3,54-3,28 (m, 3H), 3,23 (dd, J=14,2, 5,3 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 1,35 (d, J=5,1 Hz, 3H).
Analyse für C₄₁H₄₁O₁₆P:
berechnet:
C 60,00, H 5,04,
gefunden:
C 60,20, H 5,16.
Beispiel 8 Etoposid-4′-phosphat (V; R¹=CH₃, R⁶=H, R⁷=R⁸=H)
Platinoxid (0,198 g, 0,87 mmol) aus einer frischgeöffneten Flasche (Aldrich Chemical Co.) wird zu einer Lösung von Etoposid-4′-diphenylphosphat (Produkt aus Beispiel 7; 0,79 g, 0,962 mmol) in 95 ml absolutem Ethanol hinzugegeben. Die Lösung wird in einer Parr-Apparatur bei 45-50 PSI 4 h lang bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über ein Celite-Bett unter Verwendung von Ethanol als Eluenten filtriert. Nach Aufkonzentrieren in Vakuum und 14stündigem Trocknen über P₂O₅ im Vakuum erhält man das gewünschte Produkt als weißen Feststoff (0,627 g, 94%).
FAB MS m/e (relative Intensität) 669 (M+H)⁺.
IR (KBr) 3440, 2930, 1778, 1604, 1498 cm-1.
¹H NMR (DMSO-d₆) w 6,93 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,94 (m, 2H), 5,17 (bs, 1H), 4,86 (d, J=3,93 Hz, 1H), 4,64 (q, J=7,5, 5,8 Hz, 1H), 4,51-4,42 (m, 2H), 4,20 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,01 (dd, J=12,1, 5,3 Hz, 1H), 3,51 (s, 6H), 3,51-2,75 (m, 7H), 2,83 (m, 1H) 1,16 (d, J=5,1 Hz, 3H).
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 174,5, 151,2, 151,1, 147,7, 146,2, 126,1 132,3, 128,8, 109,8, 109,7, 107,9, 101,5, 101,2, 98,5, 80,0, 74,3, 72,7, 71,7, 67,6, 67,2 65,7, 55,8 43,0, 37,1, 20,2, 18,5.
Analyse für C₂₉H₃₃O₁₆P, 0,85% H₂O:
berechnet:
C 50,95, H 5,11,
gefunden:
C 51,42, H 4,97.
Beispiel 9 Etoposi-4′-Bis-(2,2,2-trichlorethyl)-phosphat (VIII; R⁶=CH₃, R¹=H, R⁷=R⁸=CH₂CCl₃)
Das Verfahren nach Beispiel 7 wird unter Verwendung von Bis-(2,2,2-trichlorethyl)-chlorophosphat wiederholt. Man erhält die Titelverbindung im Anschluß an eine Flash-Chromatographie über Silikagel in 100%iger Ausbeute in Form eines farblosen Feststoffes.
IR (KBr) 1780, 1610, 1490, 1415, 1345, 1240, 1040, 960, 725 cm-1.
300 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 6,81 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 5,98 (dd, 2H), 4,88 (d, 1H, J=3,4 Hz), 4,82-4,70 (m, 5H), 4,64 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,61 (d, 1H, J=5,3 Hz), 4,41 (dd, 1H), 4,25-4,13 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,73 (s, 6H), 3,56 (m, 1H), 3,43 (dd, 1H), 3,34-3,24 (m, 3H), 2,91-2,82 (m, 1H), 1,38 (d, 3H, J=4,9 Hz).
Massenspektrum (FAB), m/e = 928.9848 (M⁺+H).
C₃₃H₃₆Cl₆O₁₆P erfordert 928.9872.
Beispiel 10 Etoposid-4′-phosphat, Dinatriumsalz von Etoposid-4′-Phosphat Methode A
Handelsübliches Dowex 50 × 8-100 Kationenaustauscherharz in der H⁺-Form (20 g, Aldrich Chemical Co.) wird mit überschüssiger 1N NaOH behandelt. Der dadurch erhaltene Austauscher in Na⁺-Form wird in eine 2-cm-Säule gefüllt und mit Wasser äquilibriert. Etoposid-4′-phosphat (Produkt von Beispiel 8, 1,25 g, 1,87 mmol), welches in 25 ml deionisiertem Wasser gelöst ist, wird auf die gepackte Säule aufgetragen und anschließend wird die Säule mit Wasser eluiert. Fraktionen, welche die Titelverbindung enthalten, werden vereinigt, filtriert und lyophilisiert, wonach man 1,15 g der Titelverbindung in Form eines weißen flockigen Materials erhält.
Methode B
Zu 2,90 g (4,34 mmol) des ungereinigten Etoposid-4′-phosphates (Produkt aus Beispiel 8) gibt man deionisiertes Wasser (50 ml) und Natriumbicarbonat (3,00 g, 35,7 mmol). Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt, wobei die CO2-Entwicklung zum Stillstand kommt. Das Gemisch wird anschließend entsprechend Beispiel 1 chromatographiert. Nach Elution mit deionisiertem Wasser (300 ml) und 4 : 1 H₂O : CH₃OH ergibt nach Lyophilisierung 1,90 g (61%) der reinen Titelverbindung in Form eines flockigen weißen Feststoffs.
Beispiel 11
Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 2 wird wiederholt, wobei das darin verwendete Diethylamin durch eines der unten angegebenen Amine ersetzt wird und man das entsprechende Etoposid-4′-phosphordiamidat erhält.
Beispiel 12
Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei das darin verwendete Bis-(2-chlorethyl)-amin durch eines der unten angegebenen Amine ersetzt wird, wodurch das entsprechende Etoposid-chlorphosphoroamidat entsteht.
Beispiel 13
Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 5 wird wiederholt, wobei das darin verwendete 3-Aminopropanol durch eines der folgenden Amine ersetzt wird und man das entsprechende unsymmetrische Etoposid-phosphordiamidat erhält.
Beispiel 14
Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 7 wird wiederholt, wobei man das darin verwendete Diphenylchlorphosphat durch eines der folgenden Chlorophosphate ersetzt und man die entsprechenden Etoposid-4′-phosphatdiester (X=O, R¹=Methyl, R⁶=H, R⁷=R⁸=R, unten beschrieben) erhält.
Chlorphosphate [(RO)₂P(O)Cl]:
R=Methyl
Ethyl
Benzyl
p-Nitrobenzyl
p-Nitrophenyl
p-Brombenzyl
p-Nitrophenethyl
Cyanoethyl
o-(t-Butyl)-phenyl.
Beispiel 15
Die allgemeinen Versuchsvorschriften der Beispiele 1 bis 16 werden wiederholt, wobei die darin verwendeten Etoposid-Ausgangsprodukte durch die entsprechenden Teniposid-Verbindungen ersetzt werden, wodurch man die korrespondierenden Teniposid-Produkte erhält.

Claims (37)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel worin
R⁶ für Wasserstoff steht und R¹ aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt ist: einem (C1-10)-Alkyl-, (C2-10)-Alkenyl-, (C5-6)-Cycloalkyl-, 2-Furyl-, 2-Thienyl-, (C6-10)-Aryl-, (C7-14)-Aralkyl- und (C8-14)-Aralkenylrest, wobei jeder aromatische Ring unsubstituiert ist oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die ausgewählt ist unter einem Halo-, (C1-8)-Alkyl-, (C1-8)-Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro- und Aminorest; oder R¹ und R⁶ jeweils einen (C1-8)-Alkylrest bedeuten; oder R¹ und R⁶ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine (C5-6)-Cycloalkylgruppe bilden;
X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt sind: einem Wasserstoffatom, einem (C1-5)-Alkyl-, A-substituierten (C1-5)-Alkyl-, (C3-6)-Cycloalkyl-, A-substituierten (C3-6)-Cycloalkyl-, (C6-10)-Aryl-, A-substituierten Aryl-, alkylsubstituierten Aryl-, (C7-14)-Aralkyl-, A-substituierten Aralkyl- und alkylsubstituierten Aralkylrest, wobei die A-Substituenten eine oder mehrere Gruppen sind, die ausgewählt sind unter einem Hydroxy-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Cyano-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkylthio-, Mercapto-, Mercaptothio-, Nitropyridyldisulfid-, Alkanoylamino-, Alkanoyl-, Carbamoyl-, Nitro- und Halorest
oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel worin R¹, R⁶ und X der oben gegebenen Definition entsprechen; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R⁶ für Wasserstoff und R¹ für Methyl oder 2-Thienyl stehen.
4. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R⁶ für Wasserstoff und R¹ für Methyl oder 2-Thienyl stehen.
5. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R⁶ für Wasserstoff und R¹ für Methyl stehen.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, worin X für Sauerstoff steht.
7. Verbindungen nach Anspruch 5, worin X für Schwefel steht.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin das pharmazeutisch verträgliche Salz das Natriumsalz ist.
9. Etoposid-4′-phosphatdinatriumsalz der Formel:
10. Etoposid-4′-thiophosphatdinatriumsalz der Formel:
11. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R⁷ aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt ist: einem (C1-5)-Alkyl-, A-substituierten (C1-5)-Alkyl-, (C3-6)-Cycloalkyl-, A-substituierten (C3-6)-Cycloalkyl-, (C6-10)-Aryl-, A-substituierten Aryl-, alkylsubstituierten Aryl-, (C7-14)-Aralkyl-, A-substituierten Aralkyl- und alkylsubstituierten Aralkylrest und R⁸ für Wasserstoff oder für eine Gruppe entsprechend der Definition für R⁷ steht, worin die A-Substituenten der oben gegebenen Definition entsprechen; oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
12. Verbindungen nach Anspruch 11, worin R⁶ für Wasserstoff und R¹ für Methyl oder 2-Thienyl stehen.
13. Verbindungen nach Anspruch 12, worin R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für einen (C1-5)-Alkyl-, halosubstituierten (C1-5)-Alkyl-, cyanosubstituierten (C1-5)-Alkyl-, (C6-10)-Aryl- oder (C7-14)-Aralkylrest stehen, wobei der Ring der Aryl- und Aralkylgruppen gegebenenfalls mit einem Alkyl-, Halo- oder Nitrorest substituiert ist.
14. Verbindungen nach Anspruch 13, worin R¹ für Methyl steht.
15. Verbindungen nach Anspruch 14, worin X für Sauerstoff steht.
16. Verbindungen nach Anspruch 15, worin R⁷ und R⁸ jeweils für eine Phenylgruppe stehen.
17. Verbindungen nach Anspruch 15, worin R⁷ und R⁸ jeweils für eine 2,2,2-Trichlorethylgruppe stehen.
18. Verbindungen der allgemeinen Formel worin R¹, R⁶ und X der oben gegebenen Definition entsprechen; Y für Chlor, OH oder NR⁴R⁵ steht; R², R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt sind: einem Wasserstoffatom, einem (C1-5)-Alkyl-, (C2-5)-Alkenyl-, (C3-6)-Cycloalkyl-, A-substituierten (C1-5)-Alkyl-, A-substituierten (C2-5)-Alkenyl-, A-substituierten (C3-6)-Cycloalkylrest; oder R², R³ und das Stickstoffatom, an welches sie gemeinsam gebunden sind, zusammen einen 3- bis 6gliedrigen Ring bilden; oder R⁴, R⁵ und das Stickstoffatom, an welches sie gemeinsam gebunden sind, zusammen einen 3- bis 6gliedrigen Ring bilden, wobei die A-Substituenten der oben gegebenen Definition entsprechen; oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
19. Verbindungen nach Anspruch 18, worin R⁶ für Wasserstoff steht; R¹ für Methyl oder 2-Thienyl steht; Y für Chlor oder NR⁴R⁵ steht; X für Sauerstoff oder Schwefel steht; und R², R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt sind: einem Wasserstoffatom, einem (C1-5)-Alkyl-, halosubstituierten (C1-5)-Alkyl-, hydroxysubstituierten (C1-5)-Alkyl- und nitropyridyldisulfid-substituierten (C1-5)-Alkylrest.
20. Verbindungen nach Anspruch 19, worin X für Sauerstoff steht.
21. Verbindungen nach Anspruch 20, worin R¹ für Methyl steht.
22. Verbindungen nach Anspruch 21, worin R² und R³ jeweils für eine 2-Chlorethylgruppe stehen; und Y für Chlor steht.
23. Verbindungen nach Anspruch 21, worin Y für NR⁴R⁵ steht.
24. Verbindungen nach Anspruch 23, worin R², R³, R⁴ und R⁵ jeweils für Ethyl stehen.
25. Verbindungen nach Anspruch 23, worin R² und R³ jeweils für 2-Chlorethyl, R⁴ für Wasserstoff und R⁵ für 3-Hydroxypropyl stehen.
26. Verbindungen nach Anspruch 23, worin R² und R³ jeweils für 2-Chlorethyl, R⁴ für Wasserstoff und R⁵ für stehen.
27. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel worin R¹, R⁶ und X der oben gegebenen Definition entsprechen.
28. Verbindungen nach Anspruch 27, worin R⁶ für Wasserstoff, R¹ für Methyl und X für Sauerstoff stehen.
29. Verbindungen nach Anspruch 27, worin R⁶ für Wasserstoff, R¹ für Methyl und X für Schwefel stehen.
30. Pharmazeutische Mittel, welche eine antitumorwirksame Menge mindestens einer Verbindung der Ansprüche 1 bis 26 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
31. Mittel nach Anspruch 30, worin die Verbindung Etoposid-4′-phosphatdinatriumsalz ist.
31. Verwendung einer der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 26 zur Behandlung von Tumoren in Säugetieren einschließlich des Menschen.
33. Verwendung von Etoposid-4′-phosphatdinatriumsalz nach Anspruch 32.
34. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einer Verbindung der allgemeinen Formel P(X)Cl₃ in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VIII: worin R¹, R⁶ und X der in Anspruch 1 gegebenen Definition entsprechen, überführt und
  • (b) eine Verbindung der Formel VIII gegebenenfalls in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI oder einem der pharmazeutisch verträglichen Salze davon überführt; oder
  • (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit jeweils mindestens einem Äquivalent R⁷OH und R⁸OH in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors umsetzt, wobei R⁷ und R⁸ der Definition nach Anspruch 1 entsprechen, mit der Maßgabe, daß R⁷ und R⁸ nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, und wenn R⁷ oder R⁸ für Wasserstoff steht, die Verbindung gegebenenfalls durch Behandlung mit einer Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
35. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • (a) ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VIII mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR²R³, worin R² und R³ der Definition in Anspruch 18 entsprechen, oder ein Säureadditionssalz davon zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIa umsetzt; und
  • (b) gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIa mit einem zweiten Amin der allgemeinen Formel HNR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ der Definition von Anspruch 18 entsprechen, oder ein Säureadditionssalz davon, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIb umsetzt; und
  • (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIa, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIc oder einem seiner pharmazeutisch verträglichen Salze hydrolysiert.
36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX in eine Verbindung der allgemeinen Formel X überführt, worin R¹, R⁶ und X der oben gegebenen Definition entsprechen und G eine Phosphatschutzgruppe bedeutet;
  • (b) die Phosphatschutzgruppe entfernt; und
  • (c) das Produkt aus Schritt b) gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hal-P(X) (O-G)₂, worin Hal für ein Halogenatom steht und X und G der oben gegebenen Definition entsprechen, in Acetonitril oder (C2-5)CN sowie in Gegenwart eines Trialkylamins erfolgt.
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