AT393505B - Arzneimittel, welche alkylphosphoamine in kombination mit einem alkylglycerin enthalten - Google Patents

Description

AT 393 505 B

Beschreibung

Die EP-Al 108 565 betrifft Verbindungen der Formel

worin R1 ein aliphatischer Cg-C3Q-Kohlenwasserstoffrest ist und R^, und Wasserstoff oder niedere Alkylreste sind oder die Gruppe

einen cyclischen Ammoniumrest bedeutet, und n = 0 oder 1 ist. Für diese Verbindungen wird angegeben, daß sie die Vermehrung von Tumorzellen hemmen und die Lebenszeit von warmblütigen Tieren, welche Tumore haben, verlängern; außerdem wird eine antifungide Wirkung erwähnt

Die Erfindung betrifft Arzneimittel, welche sich besonders zur Behandlung von Tumoren eignen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel gemäß Anspruch 1 besitzen zum Beispiel gegenüber den Mitteln, die aus der EP-Al 108 565 bekannt sind, eine verbesserte Wirkung.

Es ist bekannt, daß bisher kein in jeder Hinsicht zufriedenstellendes Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren, insbesondere von bösartigen Tumoren, zur Verfügung steht So ist beispielsweise zur topischen Behandlung von Hautmetastasen bei Patienten mit metastasierenden Tumoren derzeit lediglich 5-Fluorouracil verfügbar. Weiterentwicklungen anderer Cy tostatika sind für diese Applikationsart bisher nicht bis zur Klinikreife verfolgt worden. Andererseits ist aus klinischer Sicht ein solches Konzept im palliativen Therapieansatz besonders erwünscht da alternative Behandlungskonzepte wie chirurgische Maßnahmen, Strahlentherapie und systemische Chemotherapie, vergleichsweise aggressive Therapiemodalitäten darstellen. Außerdem liegt eine beträchtliche Zahl von Patienten als potentielle Behandlungskandidaten für eine solche topische Behandlung vor. So beträgt z. B. der Anteil der Mamma-Karzinom-Patienten, die einen Hautbefall aufweisen, etwa 25 bis 35 %.

Die Voraussetzung zur topischen Behandlung seitens des einzusetzenden Wirkstoffes sind Verträglichkeit auf der Haut, cytotoxische Wirksamkeit gegen Tumorzellen und ausreichende Tiefenpenetration.

Ziel der Erfindung ist daher in erster Linie, ein Arzneimittel zu schaffen, welches zur topischen Behandlung von Tumoren geeignet ist. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es darüberhinaus, ein generell auch in anderen Applikationsformen anwendbares Arzneimittel zu schaffen, welches eine gute Wirksamkeit gegen Tumoren mit geringer Toxizität verbindet und daher allgemein in der Tumortherapie einsetzbar ist.

Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß gelöst durch ein Arzneimittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I beziehungsweise Γ gemäß den Ansprüchen 1 und 8 R-Y-P02®-X-Ri oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmakologischen Zusatz- und Verdünnungsmitteln enthält. Vorzugsweise kommen als Wirkstoffe in Frage: Hexadecylphosphocholin, Oleylphosphocholin, Hexadecylphosphorsäure-(N,N)-bis-(2-chlorethyl)-amid.

Die Formeln I und Γ umfassen auch die möglichen Enantiomere und Diasteromere. Falls die Verbindungen Racemate sind, können diese in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure, in die -2-

AT 393 505 B optisch aktiven Isomere gespalten werden. Bevorzugt werden jedoch von vornherein enantiomere oder gegebenenfalls diastereomere Ausgangsstoffe eingesetzt, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive beziehungsweise diastereomere Verbindung erhalten wird.

Im Rahmen der Erfindung ist R vorzugsweise eine Alkylgruppe der angegebenen Kettenlänge, die mit dem Sauerstoff des Glykolrestes über ein endständiges C-Atom oder auch über ein C-Atom innerhalb der Alkylkette verknüpft ist (zum Beispiel über das C-Atom 2 oder C-Atom 3 oder ein anderes mittleres C-Atom). Diese Alkylkette kann geradkettig oder verzweigt sein. Die Alkylkette R kann eine, zwei oder drei Kohlenstoff-Doppelbindungen oder Dreifachbindungen, die auch gemischt vorliegen können, enthalten.

Bevorzugt werden neben den gesättigten geradkettigen Alkylresten solche mit ein oder zwei Kohlenstoffdoppelbindungen im Molekül. Besonders bevorzugt werden solche Substituenten R, welche einen Alkylrest mit 14 bis 20, vorzugsweise 15 bis 20, insbesondere 16 bis 20 C-Atomen oder einen entsprechenden Alkenylrest mit 14 bis 20, vorzugsweise 15 bis 20, insbesondere 16 bis 20 C-Atomen enthalten.

Beispiele für ungesättigte Reste R sind: 9-Octadecenylrest (Oleylalkoholrest, insbesondere bedeutet in der FormelIbeziehungsweiserRdiesen9-Octadecenylrest),15-Hexadecenylrest,9,12-Octadecadienylrest(Linoleykest).

Falls mehr als eine Doppel- oder Dreifachbindung vorliegt, sind diese konjungiert. Beispiele für gesättigte und unsubstituierte Reste R sind: Tetradecylrest, Hexadecylrest, Octadecylrest

Falls Ri beziehungsweise R2 eine unsubstituierte Alkylgruppe bedeuten, besteht diese zum Beispiel aus 1 - 6, vorzugsweise 1-4 C-Atomen.

Falls R} beziehungsweise R2 substituiert sind, handelt es sich insbesondere um geradkettige Alkylreste, vorzugsweise besteht Ri in diesem Fall aus 2 - 6 C-Atomen, wobei die angegebenen Substituenten vorzugsweise in der ω-Stellung der Alkyl- beziehungsweise Alkenylgruppe Rj beziehungsweise R2 stehen; beispielsweise handelt es sich um den Ethyl- oder geraden Propylrest mit einem der angegebenen Substituenten in ω-Stellung (das heißt in 2-Stellung bei Ethyl und 3-Stellung bei Propyl).

Unter den Substituenten von R j werden die Trialkylammoniumethylreste bevorzugt, wenn X ein Sauerstoffatom ist, wobei die Trialkylreste vorzugsweise jeweils aus einem, zwei oder drei C-Atomen bestehen, vorzugsweise handelt es sich um Methylgruppen. Besonders bevorzugt ist daher der Trimethylammonium-ethylrest. In dieser besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den Verbindungen der Formel I um Phosphatidyl-cholinderivate.

Die Wirkstoffe gemäß dem S toffanspruch 8 sind neue Verbindungen. Von diesen neuen Verbindungen kommen als Wirkstoffe gemäß der Erfindung vorzugsweise die folgenden in Frage: 01eyl-phospho-(N,NJ4-trimethyl)-propanolamin, 01eyl-phospho-(N,N,N-trimethyl)-butanolamin, 01eyl-phospho-(N^iJ4-trimethyl)-pentanolamin,

Oleylphosphoserin,

Oleyl-phosphoethanolamin,

Oleyl-phosphopropanolamin,

Oleyl-phosphobutanolamin,

Oleyl-phosphoglycerin,

Hexadecyl-phospho-(NJ4J4-trimetyl)-propanolamin.

Als Salze kommen innere Salze in Frage (zum Beispiel wenn R} eine Trimethylammonio-Alkylgruppe bedeutet) oder Salze mit physiologisch verträglichen Kationen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel beziehungsweise Verbindungen können als innere Salze vorliegen, zum Beispiel wenn Rj eine Aminogruppe enthält Falls keine innerem Salze vorliegen, beziehungsweise der Rest Ri keine basische Gruppe enthält wird die negative Ladung der Phosphorsäuregruppe durch ein physiologisch verträgliches Kation abgesättigt Als solche physiologisch verträglichen Kationen kommen zum Beispiel in Frage: Alkalikationen (Na, K), Erdalkalikationen (Mg, Ca) oder die Kationen von organischen Aminen, wie zum Beispiel Guanidinium-, Morpholinium, Cyclohexylammoniumkation, Ethylendiammoniumkation, Piperazoniumkation (in beiden letzteren Fällen ein- oder zweibasisch) oder das Kation, welches sich von einem Amin der Formel NRaR{)Rc ableitet, worin die Reste Rg bis Ι(ς gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C2-Alkylgruppen oder Oxyethylgruppen bedeuten. Falls es sich um Kationen handelt, welche sich von einem Amin der Formel R^^Rg ableiten, handeltes sich vorzugsweise um das Ammoniumkation oder um ein mit ein bis drei C j -C2-Alkylgruppen substituiertes Ammoniumkation oder um ein mit ein bis drei 2-Hydroxyethylgruppen substituiertes Ammoniumkation.

Die Herstellung der Wirkstoffe gemäß der allgemeinen Formel I beziehungsweise Γ kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Das Grundgerüst läßt sich leicht durch Umsetzung einer Verbindung der Formel ROH oder einem funktionellen Derivat davon mit Phosphoroxychlorid und Triethylamin, Umsetzung des Produktes mit einer Verbindung HXR} und saure Spaltung, wobei R, Rj und X die obige Bedeutung besitzen, erhalten. -3-

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Das Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formel I und Γ ist in den folgenden Reaktionsgleichungen beispielhaft schematisch erläutert: (Die Gruppe OCH3 in den entsprechenden Formeln steht dabei stellvertretend für die Gruppe OZ.)

O tl

1) RO-P-O-(CHJ -CH, O | m X |l OCH--> RO-P-O- (CH-),-CH,

J } Δ X J

LiBr OLi

Alkylphosphoalkylester (x = 1 “ 7)

O

-4- 3) 4)

AT393 505 B RO-p-o- (ch2) y-o-Tr OCH -> a) LiBr aj saure Hydrolyse; Na H C03 0 N R0-P-O~{CH_) -OKt Λ y ONa Älkylphospho-Hycroxy-alkylester (y = 2 - 20}; Tr = Trityl 0 * ^ RO-P-O-iCH») -C 0CH3 "O-€(CH3)3 a) LiBr a,) saure Hydrolyse; 1 Na H C03

rd-p-o-(ch-) -C ONa V0H

Alkylphospho-Carixaxy-alkylester (Z = 1 - 20)

O NH-BOC cf 0-C(CH3)3

II

5) RD-P-O-CH.-CiT och3

0

H RD-P-0-CH--CH -

2 "‘cocP a) LiBr a1) saure Hydrolyse; x' Na H C03 CNa ÄLkylphospho-Serin (BOC = tert.-Butcxy-carbonylj 6) RO-P-O-CH.-CH - CH- teH, 2 | | 2 c

o II CH3 XCH3 a) LiBr a.) saure Hydrolyse; 1 Na H C03 R0-P-0-CH_-CH-CH- { Ί I2 ONa OH OH ABylphospho-Glycerin 0 " + BO-P-O-(CH-) -NH- i z y J o“ Alkylphospho-Ethanolamin (y = 2 - 20); BOC = Butoxycarbonyl

7) FO-P-O-(CH-) -NH-BOC I 2y OCH3 a) LiBr; a^) Saure Hydrolyse -5-

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8) BD-P-O- (OU -N-BOC i ^ y i OCH, CH, J ύ^ AUcylphospho-N-Methyl- a) LiBr; ethanolainin (y = 2 - 20) a ) saure Hydrolyse BOC = Butoxycarbonyl

O II

amid -6-

«I

AT 393 505 B 1 ο) RO-P-NH- (CHJ „-OTrityl OCH3-> a) LiBr aj saure Ifydrolyse; NaHC03 0

H

RO-P-NH- (CH.) -OH

i * L ONa

Alkylphospho-hyc3roxyalkyl· amid 0 " /> 11) RO-P-NH-(CH.)_-C^ ' z Z N0-C (CH,), och3 j a) LiBr a^) saure Hydrolyse;

NaHC03

O "

-> RO-P-NH-(CH.) -C ' NONa ONa

Alkylphospho-carboxyalkyl- amid

O

N 12) RO-P-NH-CH_-CH - CH. OCH, °V'° CH. CH. 0 n a) LiBr a.) saure Hydrolyse; 1 NaHC03 ^ RQ-P-NH-CH.-CH-CH, 1 4 | t z ONa OH OH Alkylphospho-dlhydroxy-propylamid

Weitere Angaben zu dem erfindungsgemäßen Verfahren:

In den Ausgangsstoffen der Formel ΠΙ können vorhandene Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Aminogruppen oder C j -Cg-Alkylaminogruppen, die in dem Rest R* oder auch in dem Rest R^ (falls X die Gruppe NR^ ist) Vorkommen, durch übliche Schutzgruppen geschützt sein. Benachbarte Hydroxygruppen können durch Ketalisierung mit einem aliphatischen gesättigten C3-Cg-Keton geschützt sein.

Es handelt sich hierbei um Reste, die durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbar sind und während oder nach der Reaktion abgespalten werden. Falls solche Schutzgruppen bei der Verfahrensreaktion nicht abgespalten werden, dann erfolgteine Abspaltungnach der Reaktion. Häufig enthalten die Ausgangsverbindungen aufgrund ihrer Herstellung bereits derartige Schutzgruppen.

Bei diesen Schutzgruppen handelt es sich beispielsweise um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren (zum Beispiel Essigsäure, Perchlorsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure) oder mittels basischer S ubstanzen (Pottasche, Soda, wäßrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, NH3) bei Temperaturen zwischen -50 und 150 °C, insbesondere zwischen 0 und 100 °C, abgespalten. Hydrierend abspaltbare Gruppen wie Arylalkylreste (Benzylrest) oder Hydroxycarbonylreste (Carbobenzoxyrest) -7-

AT 393 505 B werden zweckmäßig durch katalytische Hydrierung in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren (Edelmetallkatalysatoren), insbesonderePalladium-Katalysatoren oderauchPlatinkatalysatoren (Platinoxyd),Raney-Nickel, in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, (zum Beispiel 1-50 bar) bei Temperaturen zwischen 20-150 °C, insbesondere 30 -100 °C, vorzugsweise40 - 80 °C abgespalten. Als Lösungsbeziehungsweise Suspensionsmittel für die Abspaltung solcher Schutzgruppen kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Ether, Halogenkohlenwasserstoffe, Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen dieser Mittel. Als Schutzgruppen, die durch Hydrogenolyse abspaltbar sind, kommen beispielsweise in Frage: Benzylrest, α-Ptienyläthylrest, im Benzolkem substituierte Benzylreste (p-Brom- oder p-Nitrobenzylrest), Carbobenzoxyrest, Carbobenzthiorest, tert.-Butyloxycarbonylrest. Beispiele für hydrolytische abspaltbare Reste sind: Trifluoracetylrest, Phthalylrest, Tritylrest, p-Toluolsulfonylrest, tert.-Butyloxycarbonylrest, tert.-Butylrest, Dimethylmethylenrest und ähnliche sowie niedere Alkanoylreste wie Acetylrest, Formylrest, tert.-Butylcarboxyrest und ähnliche.

Insbesondere kommen die bei der Peptid-Synthese üblichen Schutzgruppen und die dort üblichen Abspaltungsverfahren in Frage. Unter anderem wird hierzu auch auf das Buch von Jesse P. Greenstein und Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", New York 1961, John Wiley and Sons, Inc. Volume 2, beispielsweise Seite 883 und folgende, verwiesen. Auch die Carbalkoxygruppe (zum Beispiel niedrigmolekulare) kommt in Frage.

Die Abspaltung der Gruppe OZ (vorzugsweise ist diese OCH3) erfolgt beispielsweise mit Alkalibromiden oder Alkalijodiden, niederen Alkylmagnesiumhalogeniden oder mit primären, sekundären oder tertiären Aminen, insbesondere den entsprechenden niederen Alkylaminen, wie zum Beispiel tertiären C1 -Cg-Alkylaminen (Trimethylamin). Als Alkalibromide beziehungsweise Alkalijodide kommen zum Beispiel in Frage: Lithiumbromid, Natriumbromid, Lithiumjodid, Natriumjodid. Als niedere Alkylmagnesiumhalogenide kommen zum Beispiel in Frage: Methylmagnesiumjodid, Methylmagnesiumbromid (Lösungsmittel in diesem Fall niedere aliphatische Ether, wie Diethylether).

Die Abspaltung der Gruppe OZ aus einer Verbindung der Formel m erfolgt bei Temperaturen zwischen 10 und 150 °C, vorzugsweise 10 und 80 °C, insbesondere 50 und 80 °C, wobei man das bis dahin erhaltene Reaktionsprodukt nach Entfernung der Lösungsmittel in einem inerten Mittel auflöst. Als solche inerte Mittel kommen in Frage: Gesättigte aliphatische C3-Cg-Ketone (Ethylmethylketon, Diethylketon, Aceton), cyclische Ether, nichtcyclische niedere aliphatische Ether (zum Beispiel Diethylether). Pro 1 Mol der eingesetzten Verbindung ΠΙ werden im allgemeinen 14 bis 3 Mol der zuvor genannten Abspaltungsmittel, vorzugsweise 2 Mol verwendet.

DieUmsetzung von erhaltenen Produkten (beispielsweise Verbindungen,bei welchenR1 und/oderR2Halogenalkyl bedeuten) mit Ammoniak oder einem Amin der Formel Nr3r4r5 erfolgt bei Temperaturen zwischen 10 und 200, vorzugsweise 20 und 150 °C, insbesondere 40 und 80 °C mit oder ohne Lösungsmittel. Falls ein Lösungs- oder Suspensionsmittel verwendet wird, kommen hierfür in Frage: Aromatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Mesitylen, Toluol, Xylol; niedere aliphatische Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methyläthylketon; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Chloroform, Trichlorethylen, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; cyclische Ether wie zum Beispiel Tetrahydrofuran und Dioxan; niedere aliphatische nichtcyclische Ether (Diethylether, Diisopropylether); niedere aliphatische Alkohole (1-6 C-Atome), wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol, Amylalkohol, Butanol, tert-Butanol; Amide und N-alkyl-substituierte Amide von aliphatischen Ci^-Carbonsäuren (Dimethylformamid, Dimethylacetamid); C1 -Cg-Dialkylsulfone (Dimethylsulfon, Tetramethylsulfon); Cj-Cg-Dialkylsulfoxide (Dimethylsulfoxid) sowie weitere aprotische Mittel wie N-Methylpyrrolidon, Tetramethylhamstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril. Dieeinzelnen Alkylreste der oben angegebenen Lösungsmittel enthalten beispielsweise 1 - 6, insbesondere 1 -4 Kohlenstoffatome. Auch Gemische dieser Mittel sowie Mischungen mit Wasser kommen als Reaktionsmedium inFrage. Die Reaktion wird beispielsweise beiTemperaturen von Obis200°C, vorzugsweise20 bis 150 °C oder auch 50 bis 120 °C durchgefühlt. Wird ein Lösungs- beziehungsweise Dispersionsmittel verwendet, arbeitet man häufig bei der Rückflußtemperatur dieses Mittels.

Diese Aminisierungsreaktion wird zweckmäßig in Gegenwart basischer Stoffe durchgeführt. Als basische Stoffe kommen beispielsweise in Frage: Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate, tertiäre Amine.

Die Alkylierung von freien Aminogruppen in den Resten Rl und/oder R2 erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 200, vorzugsweise zwischen 20 und 150, insbesondere 20 und 80 °C. Diese Alkylierung erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel R'Hal, ArSC^OR' und S02(0R'3)2, wobei Hai ein Halogenatom (insbesondere Chlor, Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer Rest (zum Beispiel ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest und R' eine C\-Cg-Alkylgruppe ist. Beispiele sindp-Toluolsulfonsäure-Ci-Cö-alkylester,Ci-C6-Dialkylsulfate,Ci-C6-Alkylhalogenide. Die Alkylierungsreaktion wird gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln, wie Alkalihydroxiden, Alkalicarbonaten, Alkalihydrogencaibonaten, Erdalkalicarbonaten, Alkaliacetaten, tertiären Aminen (zum Beispiel Trialkylamin wie Triethylamin), Pyridin oder auch Alkalihydriden in inerten Lösungsmitteln oder Suspensionsmitteln durchgeführt. -8-

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Als Lösungs- oder Dispergiermittel kommen beispielsweise in Betracht: Aromatische Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol; aliphatische Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methylethylketon; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; aliphatische Ether wie zum Beispiel Butylether; cyclische Ether wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan; Sulfoxyde wie zum Beispiel Dimethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide wie zum Beispiel Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid; aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Amylalkohol, tert.-Butanol, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan und ähnliche. Auch wäßrige Mischungen der genannten Lösungsmittel können verwendet werden. Häufig arbeitet man bei der Rückflußtemperatur der verwendeten Lösungs- beziehungsweise Dispergiermittel. Häufig werden die Alkylierungsreaktionskomponenten im Überschuß eingesetzt. Die Alkylierung kann auch in Gegenwart von Tetraalkylammoniumsalzen (insbesondere der Halogenide) in Kombination mit Alkalihydroxiden bei Temperaturen zwischen 0 -100 °C, vorzugsweise 20 - 80 °C in einem aprotischen Lösungsmittel oder auch in Chloroform oder Methylenchlorid vorgenommen werden. Als aprotische Lösungsmittel kommen insbesondere in Betracht: tertiäre Amide (Dimethylformamid, N-Methyl-Pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid), Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Dimethoxyethan, Aceton, Tetrahydrofuran.

Die im erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltenen als Wirkstoffe der allgemeinen Formel I beziehungsweise Γ sind teilweise neu und insoweit ebenfalls ein Gegenstand der Erfindung. Siebesitzen eine ausgeprägte cytotoxische Wirksamkeit, die sowohl in vivo am chemisch induzierten Mamma-Karzinom der Ratte, als auch in vitro an Leukämiezellen in der Zellkultur nachgewiesen wurde. Darüberhinaus wurden in einer klinischen Pilotstudie bei Patientinnen mit Mamma-Karzinom Hautmetastasen zur vollständigen Abheilung bei topischer Anwendung gebracht

Die folgenden Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze sind neu:

Verbindungen der allgemeinen Formel Γ R-Y-PO^-X-Rj worin R einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 24 C-Atomen bedeutet, der auch halogensubstituiert sein kann, X ein Sauerstoffatom, NH oder NR2 und Y ein Sauerstoffatom oder NH ist der RestRj a) eine Cj-Cg-Alkylgruppe, eine ungesättigte C3-Cg-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls ungesättigte C3-Cg-Alkylgruppe, die durch Halogen, Amino, Ci-Cg-Alkylamino, Di-Ci-Cg-alkylamino, Tri-Ci-Cg-alkylamino, Hydroxy, Caiboxy, C3-Cg-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, darstellt oder b) eine C2- Alkylgruppe, die durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, C^-Cg-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, darstellt oder c) eine ungesättigte C2-Alkylgruppe, die durch Di-Ci-Cg-alkylamino.Tri-Ci-Cg-alkylamino,Carboxy,Cß-Cg-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, darstellt oder d) eineC2-Alkylgruppe,diedurchAmino,Ci-Cg-Alkylamino.Di-Ci-Cö-alkylaminooderTri-Ci-Cg-alkylamino substituiert ist, darstellt falls X Sauerstoff, NH oder NR2 und Y die Gruppe NH bedeutet oder falls X die Gruppe NH oder NR2 und Y Sauerstoff bedeutet und R die angegebenen Bedeutungen hat oder e) 2-terL-Butyloxycaibonylaminoethyl,2-tert-Butyloxycarbonylethyl,23-Isopropylidendioxy-propyl-(l),2,3-Dibenzyloxypropyl-(l), l,3-Dibenzyloxy-propyl-(2)oderN-Ci-C6-Alkylamino-C2-C(;-alkylbedeuten kann, wenn X ein Sauerstoffatom ist und Y und R die angegebenen Bedeutungen haben, oder 0 2,3-Dihydroxypropyl-(l) bedeuten kann, wenn X die NH-Gruppe ist und Y und R die angegebenen Bedeutungen haben, undR2eine 2,3-Dihydroxyprq)yl-(l)-gruppe,eineCi-Cg-AlkylgruppeodereineC2-Cg-Alkylgruppe,die ungesättigt und/odermitHalogen, Amino,Ci-C6-Alkylamino,Di-Ci-Cg-alkylamino,Tri-Ci-Cg-alkylamino,Hydroxy,Carboxy, C3-Cg-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, darstellt wobei solche Verbindungen ausgenommen sind, wo in der Formel Γ X und Y beide Sauerstoff sind, Rj ein gesättigt»' oder ungesättigter Cj-Cg-Alkylrest ist, der auch durch Hydroxy, Amino, C j -Cg-Alkylamino, Di-C \ -Cg-alkylamino oder Tri-C j-Cß-alkylamino substituiert sein kann und R einen gesättigten oder ungesättigten C12-C24-Alkylrest darstellt

Insbesondere für die topische Applikation, aber auch für die Zubereitung als Arzneimittel für andere Applikationsarten hat es sich als besonders günstig herausgestellt die Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise 1' zusammen mit wenigstens einem Alkylglycerin mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, der -9-

AT 393 505 B in Form einer Ethergruppe an eine der primären oder sekundären OH-Gruppen des Glycerins gebunden vorliegen kann, einzusefzen. Derartige Alkylglycerine steigern beziehungsweise verbessern die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise Γ synergistisch. Bevorzugt werden hierbei Alkylglycerine mit 3 bis 9 C-Atomen allein oder in Mischung verwendet

Besonders günstige Wirkungen besitzt daher ein synergistisch wirkendes Arzneimittel, welches a) mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel

R-Y-PC>2 -X-Rj I oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon enthält, wobei in der Formel I, R einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 24 C-Atomen bedeutet, der auch halogensubstituiert sein kann, X ein Sauerstoffatom, NH oder NR2 and Y ein Sauerstoffatom oder NH ist, R \ eine Cj-Cg-Alkylgmppe ist, oder worin R1 eine C2-Cg-Alkylgruppe darstellt, die ungesättigt und/oder mit Halogen, Amino, C j-Cg-Alkylamino, Di-C j-Cg-alkylamino, Tri-Cj-Cg-alkylamino, Hydroxy, Carboxy, C3-Cg-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, und worin Rj außerdem auch 2-tert-Butyloxycarbonylaminoethyl, 2-tert.-butyloxycarbonylethyl, 2,3-Isopropylidendioxy-propyl-(l), 23-Dibenzyloxy-propyl-(l), l,3-Dibenzyloxy-propyl-(2) oder N-Ci-Cg-Alkylamino^-Cg-alkyl bedeuten kann, wenn X ein Sauerstoffatom ist, und worin Rj außerdem auch 2,3-Dihydroxypropyl-(l) bedeuten kann, wenn X die NH-Gruppe ist, und R2 eine 2,3-Dihydroxypropylgruppe, eine Cj-Cg-Alkylgruppe oder eine C2-Cg-Alkylgruppe, die ungesättigt und/oder mit Halogen, Amino, Ci-Cg_Alkylamino, Di-Ci-Cg-alkylamino.Tri-Ci-Cg-alkylamino, Hydroxy, Carboxy, C3-Cg-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, darstellt, und b) ein Alkylglycerin der allgemeinen Formel Π H2C-0-R3

I HC-O-R4

I

H2C-OH in der einer der Reste R3 und R4 eine Alkylgruppe mit 3 bis 12 C-Atomen und der andere Rest ein H-Atom bedeutet, enthält, sowie gegebenenfalls weitere übliche pharmakologische Zusatz- und Verdünnungsmittel.

Eine derartige Mischung wird im folgenden auch als Kaskade bezeichnet Der Gehalt an Verbindung der allgemeinen Formel I beziehungsweise Γ in mg/ml Kaskade wird durch einen nachgesetzten Index bezeichnet, derart, daß zum Beispiel ein Kaskadengemisch, welches 5 mg/ml Verbindung von Formel I beziehungsweise Γ enthält, als Kaskadeg, ein Gemisch mit 200 mg Verbindung der Formel I beziehungsweise Γ pro ml Kaskade als Kaskade2oo bezeichnet wird.

Die Herstellung der Alkylglycerine ist bekannt, beispielsweise aus der DE-OS 33 43 530.8. Beispielsweise werden Alkylglycerin-Wasser-Mischungen, welche zum Beispiel Nonylglycerin, Octylglycerin, Hexylglycerin, Pentylglycerin, Propylglycerin und Ethylglycerin enthalten, bevorzugt Vorzugsweise enthalten solche wäßrigen Mischungen 3 der genannten Glycerinether und zwar einen niederen (Ethyl, Propyl), einen mittleren (Pentyl, Hexyl) und einen höheren (Nonyl, Octyl), wobei die Gewichtsmenge an dem niederen Ether etwa so groß ist wie die Summe der Gewichtsmengen an den beiden anderen Glycerinethem. Die Wassermenge ist etwa gleich der Menge an dem niederen Glycerinether, und beträgtbeispielsweise die Hälfte der Gesamtmenge an den vorliegenden Glycerinethem. Beispiele für solche Glycerinether-Wasser-Mischungen sind im folgenden angeführt

Wasser Glycerin-Propyl ether Glycerin-Hexyl- ether Glycerin-Nonyl- ether Gewichtsteile 2 : 2 : 1 : 1 Wasser Glycerin-Ethyl- ether Glycerin-Pentyl- ether Glycerin-Octyl- ether Gewichtsteile 2 : 2 : 1 : 1 -10-

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Zur topischen Applikation sind die erfindungsgemäßen Arzneimittel in besonderem Maße geeignet Um Hauttumoren beziehungsweise Hautmetastasen mit diesem Arzneimittel zu behandeln, werden die betroffenen Hautbezirke beispielsweise mit Kaskadej bis Kaskade200 zwei- bis dreimal täglich eingerieben. Schädliche Nebenwirkungen konnten bisher nicht beobachtet werden, auch nicht bei Patienten, die über einen Zeitraum von 3 Monaten behandelt wurden. Die Remission der Hautmetastasen ist begleitet von einer Normalisierung der Haut, wie durch Gewebeschnitte eindeutig nachgewiesen werden konnte. Mehrere Patientinnen mit Hautmetastasen wurden auf diese Weisebehandeltundhierbei ein vollständiges Verschwinden der Mamma-Karzinom-Hautmetastasen beobachtet.

Die topische Behandlung mit dem erfindungsgemäß bevorzugten Mittel in der Formulierung Kaskade5 bis Kaskade200läßt sich auch für die Behandlung von inneren Tumoren bzw. Metastasen durch großflächiges Einreiben der Haut anwenden.ÜberdieResorption durch die Haut werden hierbei therapeutisch wirksame Blutspiegel erreicht. Ein Vorteil dies»* Applikationsart liegt darin, daß die Zubereitungen Kaskade5 bis Kaskade200 von der Haut problemlos toleriert werden.

Diese bevorzugte Zubereitungsart des erfindungsgemäßen Arzneimittels in Form der Lösungen Kaskade5 bis Kaskade200 eignet sich auch gut für die Herstellung von Suppositorien für die rektale Einführung. Auch hiermit lassen sich innere Tumore bzw. innere Metastasen gut behandeln.

Eine andere Anwendungsart des erfindungsgemäßen Arzneimittels besteht in der Instillation in präformierte Körperhöhlen. Diese Anwendungsart eignet sich besonders für Pleurakarzinosen, malignen Aszites, maligne Perikardergüsse und Blasenkarzinome. In diesem Fall werden die erfindungsgemäßen Antitumormittel der allgemeinen Formel I entweder alleine oder in Verbindung mit üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln, insbesondere auch mit Kaskade eingesetzt werden.

Zur systematischen Applikation kommt orale oder intravenöse Verabreichung in Betracht. Für die orale Verabreichung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I zweckmäßig in Form einer Trinklösung angewendet. Als Träger eignen sich beispielsweise Milch, Kakao, Fruchtsaft oder Trinkwasser. Die Herstellung einer solchen Trinklösung kann zum Beispiel durch Verdünnen einer konzentrierten alkoholischen Lösung einer Verbindung der Formel I beziehungsweise Γ gemäß den Ansprüchen 1 und/oder 2 mit Wasser oder einem anderen der zuvor genannten Mittel erfolgen. Bei Ratten führten Tagesdosen von 20,40 und 60 mg/kg Körpergewicht bei Verwendung von Hexadexylphosphocholin und Oleylphosphocholin zu einer vollständigen Remission von chemisch induzierten Mamma-Karzinomen. Hieibei »wiesen sich diese Verbindungen als besser wirksam und besser verträglich als 1 -Octadecyl-2-methyl-rac-glycero-3-phosphocholin. Bei dem für diese Versuche verwendeten Tumormodell handelt es sich um ein sogenanntes hartes Modell. Dies bedeutet, daß die an diesem Modell erstellten Befunde auch auf die humane Situation übertragbar sind. Für die intravenöse Verabreichung über die intravenöse Infusionstherapie werden die Verbindungen der Formel I beziehungsweise Γ zweckmäßig in physiologischer Kochsalzlösung angewendet. Auch andere Infusions- , lösungen können hierbei angewendet werden. Dosis am Menschen für solche Lösungen ist beispielsweise 1-10 mg/kg Körpergewicht.

Schließlich können mehrere Applikationsarten des erfindungsgemäßen Arzneimittels kombiniert angewendet werden, wobei die besondere topische Verträglichkeit dazu führt, daß einerseits ein Einreiben der Haut mit einer der anderen Applikationsformen kombiniert angewendet wird.

Eine weitere Trägermischung für die Verbindungen der Formel I beziehungsweise Γ, die sich besonders bewährt hat, besteht aus einer Mischung von etwa 4 Gewichtsteilen Wasser, 4 Gewichtsteilen Propylglycerin und je 2 Gewichtsteilen Hexylglycerin und Nonylglycerin.

Die topische Anwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels in der besonders bevorzugten Zubereitsungsform Kaskade5 bis Kaskade200 über einen Zeitraum von mehreren Monaten zeigte, daß die lokale Toxizität sich auf ein verstärktes Abschuppen der Haut, ähnlich wie bei der lokalen Anwendung von Acetylsalicylsäure, beschränkt.

Die Erfindung stellt somit ein neues Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren zur Verfügung und liefert hierbei nicht nur überhaupt ein weiteres Antitumormittel, sondern bringt erstmals ein auch bei topischer Anwendung im klinischen Versuch nachgewiesenermaßen wirksames Mittel. Hierdurch werden für die Behandlung von Tumorpatienten neue Möglichkeiten eröffnet

Zur Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln wird mindestens eine Verbindung der Formel I beziehungsweise Γ mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht Dies erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man Verbindungen der Formel I beziehungsweise Γ, worin die einzelnen Reste und Symbole die angegebenen Bedeutungen haben, beziehungsweise deren physiologisch verträgliche Salze zusammen mit üblichen Träger- und/oder Verdünnungs- beziehungsweise Hilfsstoffen bei Temperaturen zwischen 20 und 120 °C, vorzugsweise 30 - 100 °C vermischt beziehungsweise homogenisiert, die so erhaltene Mischung zur Herstellung von Zubereitungen, die in der Dosierungseinheit 5 bis -11-

AT 393 505 B 2000 mg, vorzugsweise 10 bis 500 mg, insbesondere 30 bis 400 mg Wirkstoff der Formel I beziehungsweise Γ enthalten, in Hohlzellen entsprechender Größe ausgießt oder in Kapseln entsprechender Größe abfüllt oder granuliert und dann, gegebenenfalls unter Zusatz von weiteren üblichen Hilfsstoffen zu Tabletten verpreßt. Zum Beispiel dadurch, daß man Verbindungen der Formel I beziehungsweise Γ mit einem oder mehreren der folgenden Stoffe: Stärke, Cellulose, Lactose, Formalin-Casein, modifizierte Stärke, Magnesiumstearat, Calciumhydrogenphosphat, hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Phenoxyethanol vermischt, die erhaltene Mischung, gegebenenfalls mit ein» wäßrigen Lösung, die als Bestandteil mindestens Gelatine, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat und/oder Polyoxyethylsorbitanmonooleat enthält, granuliert, das Granulat gegebenenfalls mit einem oder mehreren der obengenannten Hilfsstoffe homogenisiert, und diese Mischung zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln abfüllt, wobei solche Tabletten oder Kapseln in der Dosierungseinheit jeweils 5 bis 2000mg Wirkstoff der Formel I beziehungsweise Γ enthalten; oder daß man Verbindungen der Formel I oder deren Salze nach Zusatz von Sojalecithin sowie gegebenenfalls 0,1 - 0,5 Gewichtsteilen Phenoxyethanol (bezogen auf einen Gewichtsteil Verbindung I beziehungsweise Γ bei Temperaturen zwischen 33 - 37 °C in geschmolzenem Hartfett suspendiert und homogenisiert und anschließend die Mischung in Hohlzellen ausgießt, wobei die Dosierungseinheit 5 bis 2000 mg Wirkstoff sowie gegebenenfalls 0,1 - 0,5 Gewichtsteile Phenoxyethanol (bezogen auf einen Gewichtsteil Verbindung I oder Γ enthält; oder daß man Verbindungen der Formel I beziehungsweise Γ oder deren Salze bei einer Temperatur zwischen 50 bis 120 °C, vorzugsweise 50 bis 100 °C, gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Emulgatoren und/oder 0,1 - 0,5 Gewichtsteilen Phenoxyethanol bezogen auf einen Gewichtsteil Verbindung I oder Γ, mit mindestens einem der folgenden Stoffe homogenisiert: Paraffin, Vaseline, aliphatisch» Alkohol mit 12 bis 25 C-Atomen, aliphatische Monocarbonsäure mit 15 bis 20 C-Atomen, Sorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylenpolyolfettsäureester, und die »haltene Mischung zwischen 50 und 120 °C mit Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines mehrwertigen niederen aliphatischen Alkohols und/oder Phenoxyethanol emulgiert; oder daß man Verbindungen der Formel I beziehungsweise F oder deren Salze in Wasser oder Pflanzenöl, gegebenenfalls in Gegenwart von 0,1-0,5 GewichtsteilenPhenoxyethanol (bezogen auf einen Gewichtsteil V»bindung I oder Γ) sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines Emulgators, bei Temperaturen zwischen 30 -100°C auf löst, und gegebenenfalls die so erhaltene Lösung mit soviel Wass» od» Pflanzenöl auffüllt, daß die Endlösung 0,05 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gewichtsprozent an Wirkstoff d» Formel I beziehungsweise Γ enthält

Als Emulgatoren kommen zum Beispiel in Frage: nichtionogene Emulgatoren sowie ionogene Emulgatoren. Bei den nichtionogenen Emulgatoren handelt es sich beispielsweise um Triglyceridgemische von gesättigten Pflanzenfettsäuren mit Cg, Cjq und C12 od» um Emulgatoren auf der Basis von Polyadditionsprodukten des Ethylenoxids, wie zum Beispiel alkyl- und acylsubstituierte Polyadditionsprodukte des Ethylenoxids, Polyethylenglykol-fettsäureester,Umsetzungsprodukte vonEthylenoxidmitRicinusöl beziehungsweisehydriertem Ricinusöl, Ester von hydrierten Ricinusöl-fettsäuren mit oxyethyliertem Glycerin. Weiterhin kann es sich um Emulgatoren auf Basis von Fettsäureamiden oder Fettsäurekondensationsprodukten mit hydrophilen Gruppen handeln. Als ionogene Emulgatoren kommen zum Beispiel Emulgatoren auf Basis von Fettsäuremonoestem des Glycerins oder anderer mehrw»tiger Alkohole (Lunacera alba) in Frage.

Falls bei der wie oben angegebenen Herstellung der Arzneimittel d» od» die Wirkstoffe d» Formel 1 beziehungsweise F in Gegenwart von einem Glycerineth» der Formel Π oder einer Mischung von solchen Glycerineth»n der Formel Π verwendet werden, wirdeine syn»gistische Wirkungssteiganng der Antitumorwirkung beobachtet. Hierzu werden die Wirkstoffe der Formel 1 beziehungsweise F mit 1 bis 30, vorzugsweise 2 bis 20 Gewichtsteilen (bezogen jeweils auf einen Gewichtsteil an V»bindung I oder F) von mindestens einem Glycerinether d» Formel II oder einem Gemisch solch» Glyc»inether sowie gegebenenfalls 0,5 - 30, vorzugsweise 1-20 Gewichtsteilen Wasser (ebenfalls bezogen auf einen Gewichtsteil an Verbindung I beziehungsweise F) verwendet. Diese Vermischung mit den Glycerinethem kann bei der Herstellung der entsprechenden Arzneimittel am Anfang »folgen, ab» gegebenenfalls auch in einem späteren Herstellungsstadium.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I und Γ zeigen beispielsweise eine gute Wirkung am 7,12-Dimethylbenzanthracen induzierten Brustdrüsenkrebs derRatte; ebenso am Methyl-nitrosohamstoff-induzierten Mammacarcinom derRatte.

Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode bei einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht Ratte ein Wachstumsstillstand der Tumore, bei höheren Dosen auch ein völliges Verschwinden der Geschwülste erzielt.

Die niedrigste, b»eits wirksame Dosis in dem obenangegebenen Tierversuch ist beispielsweise 5 mg/kg oral 5 mg/kg intravenös. -12-

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Als allgemeiner Dosisbereich für die Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise in Frage: 50 mg/kg oral, insbesondere 15 · 32 mg/kg 5-50 mg/kg intravenös, insbesondere 15 - 32 mg/kg.

Die Wirkungsrichtung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittelwirkstoffs TAMOXIFEN vergleichbar, jedoch bestehen hierzu insbesondere folgende Unterschiede: Die Wirkung ist stärker und von längerer Dauer als die von TAMOXIFEN.

Indikationen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen können: Brustdrüsenkrebs und andere menschliche Krebsarten.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 5 - 2000 mg, beispielsweise 10 - 400 mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten.

Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder alkoholische beziehungsweise wäßrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 40 und 400 mg oder Lösungen, die zwischen 0,1 % bis 5 % an aktiver Substanz enthalten.

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen a) bei oralen Arzneiformen zwischen 5-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 15-50 mg/kg Körpergewicht, b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 5 -100 mg/kg Körpergewicht, c) bei Arzneiformen zur lokalen Applikation auf die Haut und Schleimhäute (zum Beispiel in Form von Lösungen, Lotionen, Emulsionen, Salben und so weiter) zwischen 50 - 2000 mg, vorzugsweise80 -1500 mg. - (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base) -

Beispielsweise können 3 mal täglich 1 Tablette mit einem Gehalt von40 - 400 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1-5 mal täglich eine Ampulle von 1 - 5 ml Inhalt mit 50 - 250 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 120 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 100 mg/kg Körpergewicht liegen.

Die akute Toxizität da* erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 52 (1944) 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 200 und 450 mg/kg Körpergewicht

Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der V eterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert

Beispiel 1

Hexadecylphosphoethanolamin (Phosphorylierung, Ringschluß und Ringöffnung)

Hexadecanol (1 Mol, 243 g) und Triethylamin (1,8 Mol, 180 g) werden in 1,51 THF (Tetrahydrofuran) gelöst und tropfenweise zu einer stark gerührten Lösung von Phosphoroxychlorid (1,2 Mol, 184 g) in 120 ml THF so zugegeben, daß die Temperatur im Reaktionsgefäß (Dieihals, 51, mit Tropftrichter, Thermometer und Rührer) 10 °C nicht übersteigt Zur Beschleunigung des Vorgangs wird das Reaktionsgefäß mit einer Eis-Kochsalzmischung gekühlt Unmittelbar nach dm Eintropfen ist die Reaktion abgeschlossen (Nachweis über DSC in Ether: Rf-Werte von 0,8 für das Ausgangsprodukt von 0,0 für das Reaktionsprodukt nach Hydrolyse mit Wasser).

Man entfernt das Eisbad und tropft in das Reaktionsgemisch unter starkem Rühren eine Lösung von Ethanolamin (1,5 Mol, 92 g) und Triethylamin (1,8 Mol, 180 g) in 11 Dioxan so ein, daß die Temperatur im Reaktionsgefäß auf 65 bis 70 °C steigt Dann ist die Ringbildung abgeschlossen (Nachweis durch DSC in Ether: Rf-Wert von 0,2). Man filtriert von ausgefallenem Triethylaminhydrochlorid noch warm ab und versetzt das Filtrat bei 40 bis 50 °C mit 1,5 1 2N Ameisensäure. Nach 15 Minuten ist die Ringöffnung abgeschlossen (Nachweis durch DSC in Ether: Rf-Wert 0,0; DSC in Chloroform/Methanol/Essigsäure/Wasser 100:60:20:5 per Vol.: Rf-Wert 0,8). Man kühlt auf -20 °C und filtriert vom Niederschlag ab, der aus weitgehend reinem Hexadecylphosphoethanolamin besteht Bei leichten Verunreinigungen wird eine chromatographische Reinigung angeschlossen (siehe Beispiel 2). -13-

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Mikroanalyse (MG 365,50): ber. (%): C 59,15 H 11,03 N 3,83 P 8,48 gef. (%): 59,01 10,95 3,79 8,31

Beispiel 2

Hexadecylphosphocholin * 1H2O (Methylierung von 1)

Die nach Beispiel 1 erhaltenen Kristalle werden ohne weitere Reinigung in 1,2 1 2-Propanol und 0,4 1 Dichlormethan aufgenommen. Man versetzt die Suspension der Kristalle unter starkem Rühren mit Kaliumkarbonat (4 Mol, 560g) in 11 Wasser. Das zweiphasigeReaktionsgemisch wird mit Dimethylsulfat (4 Mol, 500g) tropfenweise und unter Rühren so versetzt, daß die Temperatur 40 °C nicht übersteigt. Die Reaktion ist 60 Minuten nach dem Eintropfen beendet (Nachweis durch DSC in Chloroform/Methanol/25%igem Ammoniak 50:50:5 per Vol.: Rf-Wert 0,3). Nach Phasenseparation bei 20 °C enthält die obere Phase das Produkt Man entfernt das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter Vakuum und Chromatographien den viskosen Rückstand an Kieselgel (Merck Art 7733, Kieselgel 60, Korngröße 0,2 bis 0,5 mm).

Chromatographie

Kieselgel,2kg,werden mitChloroform/Methanol/25%igem Ammoniak (200/15/1 perVol.) versetzt und in eine Chromatographiesäule gefüllt. Man löst das viskose Öl in 800 ml des obigen Lösungsmittelgemisches und gibt das Rohprodukt auf die Säule (unlösliche Anteile werden vorher abfiltriert). Man eluiert mit Fließmitteln steigender Polarität bis die Verunreinigungen ausgewaschen sind. Das Produkt wird schließlich mit Chloroform/Methanol/ 25%igem Ammoniak (50/50/5perVol.)eluiert. Die vereinigten Eluate werden einrotiert und mitToluol das restliche Wasser entfernt. Der Rückstand wird in 600 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 41 Aceton versetzt Die bei -20 °C abgeschiedenen Kristalle werden mit kaltem Aceton gewaschen, dann mit Pentan und im Vakuum getrocknet Die Ausbeute an reinem Hexadecylphosphocholin beträgt 250 g (ca. 70 % bezogen auf Hexadecylglycerin).

Mikroanalyse (MG 407,58): ber. (%): C 59,27 H 11,37 N 3,29 P 7,28 gef. (%): 58,98 1131 3,21 7,11

Beispiel 3 2-Hexadecylphosphoethanolamin (Phosphorylierung, Ringschluß, Ringöffnung)

Der Ansatz erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben, jedoch für 0,1 Mol. Um gute Ausbeuten zu erreichen, müssen die Phosphorylierungsbedingungen etwas modifiziert werden, d. h. die Temperatur im Phosphorylierungsschritt wird auf 25 °C gesteigert Sonst wird wie beschrieben verfahren und aufgearbeitet.

Mikroanalyse (MG 365,50) ber. (%): C 59,15 H 11,03 N 3,83 P 8,48 gef. (%): 58,96 10,91 3,69 839

Beispiel 4 2-Hexadecylphosphocholin * 1 H2O (Methylierung von 3)

Es kann, wie in Vorschrift 2 angegeben vorgegangen, aufgearbeitet und gereinigt werden.

Mikroanalyse (MG 407,58): ber. (%): C 59,27 H 11,37 N 3,29 P 7,28 gef. (%): 59,14 11,11 3,14 7,09

Beispiel 5

Oleylphosphomethylester, Natriumsalz * 1H2O (Phosphorylierung, Methanolyse und LiBr-Spaltung)

Der Phosphorylierungsschritt erfolgt wie in Beispiel 1. Zur Methanolyse wird das Reaktionsgemisch mit Methanol (10 Mol; 320 g) und Triethanolamin (1,8 Mol; 180 g) bei 20 °C versetzt. Die Methanolyse ist nach 30 Minuten abgeschlossen. Man versetzt mit 1,51 Hexan und 1,51 Wasser, schüttelt gut durch und entfernt das -14-

AT 393 505 B Lösungsmittel von der Hexanphase. Der ölige Rückstand wird mitLiBr (2 Mol; 174 g) in 1,51 Ethylmethylketon unter Rückfluß gekocht. Nach einer Stunde ist die Reaktion vollständig. Man entfernt das Lösungsmittel, nimmt in einem Gemisch aus jeweils 1 IMethanol/Wasser/Chloroform auf,schüttelt gutdurchundisoliert die untere Chloroformphase, die das Produkt enthält. Zur Umwandlung in das Natriumsalz behandelt man die Chloroformphase mit 11 gesättigter 5 NaCl-Lösung. Die Chloroformphase wird isoliert und einrotiert. Man reinigt das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel (siehe Beispiel 2).

Mikroanalyse (MG 402,50) ber. (%): C 56,70 H 10,02 P 7,70 10 gef. (%): 56,65 9,98 7,45

Beispiel 6

Hexadecylphosphohexylester, Natriumsalz x 1H2O (PhosphorylierungmitPhosphoroxychlorid,PhosphorylierungmitHexadecylphosphorsäuredichlorid,Methano-15 lyse, Spaltung mit LiBr)

Die Phosphorylierung von Hexadecanol erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben. Das Reaktionsgemisch wird direkt unter tropfen weiser Zugabe von Hexanol (1,5 Mol, 303 g) und Triethy lamin (1,8 Mol, 180 g) in 1,51 THF weiter umgesetzt. Die Temperatur wird jetzt auf 30 °C erhöht. Nach zwei Stunden ist die Reaktion beendet. Methanolyse erfolgt wie in Beispiel 5 beschrieben, ebenso die LiBr-Spaltung. 20

Mikroanalyse (MG 446,59) ber. (%): C 59,17 H 10,83 P 6,94 gef. (%): 59,08 10,74 6,71 25 Beispiel 7

Hexadecylphosphoglykolester, Natriumsalz x 1H2O (Phosphorylierung, Ringschluß mit Glykol, Ringöffnung)

Die Phosphorylierung erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben. Das Reaktionsgemisch wird direkt unter tropfenweiser Zugabe von Ethylenglykol (1,5 Mol, 93 g) und Triethanolamin (1,8 Mol, 180 g) in 1,51 THF weiter 30 umgesetzt. Die Temperatur wird dabei zur Vervollständigung der Ringbildung auf 60 °C erhöht Nach 2 Stunden bei dieser Temperatur ist die Reaktion abgeschlossen. Man filtriert das ausgefallene Triethylaminhydrochlorid über eine Porzellanfritte ab und versetzt das Filtrat unter starkem Rühren bei 20 °C mit 1,51 Wasser. Nach 2 Stunden ist die Hydrolyse beendet Man entfernt das Lösungsmittel von der oberen THF-Phase durch Einrotieren im Vakuum. Der Rückstand wird mit einem Gemisch Chloroform/Methanol/halbgesättigte NaCl-Lösung versetzt geschüttelt und 3 5 Phasenseparation abgewartet Die untere Chloroformphase enthält das Produkt. Man entfernt das Lösungsmittel und reinigt das Produkt durch Chromatographie (Beispiel 2).

Mikroanalyse (MG 406,48) ber. (%): C 53,19 H 9,92 P 7,62 40 gef. (%): 53,07 9,73 7,53

Analog wurden folgende Glykolester hergestellt Tetradecylphosphoglykolester, Octadecylphosphoglykolester, Oleylphosphoglykolester. 45 Beispiel 8

Hexadecylphospho-hydroxyethylamid, Natriumsalz +1H2O (Phosphorylierung, Ringschluß mit Ethanolamin, Öffnung mit Kaliumcarbonat in Wasser)

Die Phosphorylierung erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben, ebenso der Ringschluß. Nach Entfernen des Triethylaminhydrochlorids wird das Filtrat unter starkem Rühren mit 11 1 M Kaliumcarbonatlösung in Wasser versetzt Nach 1S tunde ist die Ringöffnung abgeschlossen. Man entfernt in der oberen THF-Phase das Lösungsmittel, nimmtin einem Gemisch aus jeweils 1 IChloroform/Methanol/halbgesättigte NaCl-Lösung auf,schüttelt gut durch und trennt die Chloroformphase ab. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Produkt an Kieselgel Chromatographien und gereinigt 33 Mikroanalyse (MG 405,50) ber. (%): C 53,32 H 10,19 N 3,46 P 7,64 gef. (%): 53,26 10,07 3,21 7,59 15-

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Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt: Tetradecyl-, Octadecyl-, Oleylphospho-hydroxyethylamid. Beispiel 9

Hexadecylphosphoglycerin, Natriumsalz + H2O (PhosphoiylierungrnitPhosphoroxychlorid,Phosphorylierungmit dem daraus gebildeten Phosphorsäuredichlorid, Methanolyse, LiBr-Spaltung, Hydrolyse in 70%iger Essigsäure)

Die Phosphorylierung entspricht Beispiel 1. Das Reaktionsgemisch wird direkt unter tropfenweiser Zugäbe von 1,2-Isopropyliden-glycerin (1,5 Mol, 198 g) und Triethylamin (1,8 Mol, 180 g) in 1,51IHF weiter umgesetzt Die Temperatur wird nach dem Eintropfen auf 30 °C erhöht. Die Reaktion ist nach zwei Stunden beendet. Methanolyse erfolgt nach Beispiel 5, ebenso die LiBr-Spaltung. Das Reaktionsprodukt, Natriumsalz, wird in 2 1 70%iger Essigsäure aufgenommen und auf 60 °C erwärmt Das entstehende Aceton wird in leichtem Vakuum (Wasserstrahlvakuum) entfernt Die Reaktion ist nach 2 Stunden abgeschlossen. Man versetzt mit 21 Wasser und extrahiert mit 2 1 Chloroform. Die Chlorofoimphase wird mit 2 1 0,5 M Natriumcarbonat-Lösung behandelt und nach Phasenseparation abgetrennt. Man entfernt das Lösungsmittel und Chromatographien an Kieselgel.

Mikroanalyse (MG 436,51) ber. (%): C 52,28 H 9,70 P 7,10 gef. (%): 52,13 9,59 6,91

Analog wurden folgende Glycerinester hergestellc Tetradecyl-, Octadecyl-, Oleylphosphoglycerin.

Beispiel 10

Hexadecylphosphorsäure-(NN)-bis-(chlorethyl)-amid, Na-Salz + H2O (Phosphorylierung mit Phosphoroxychlorid, Amidbildung mit Bis-(chlorethyl)-anün, Hydrolyse)

Der Phosphoiylierungsschritt entspricht Beispiel 1. Das Reaktionsgemisch wird direkt unter tropfenweiser Zugabe von Bis-(chlorethyl)-amin in 1,01THF weiter umgesetzt. Danach wird Triethylamin (0,4 Mol, 40 g) in 0,5 1 THF zugegeben. Nach 3 Stunden bei 20 °C ist die Reaktion beendet Man trennt das ausgefallene Triethylaminhydrochlorid über einer Poizellanfritte ab und versetzt das Filtrat unter starkem Rühren mit 11 IM Essigsäure zur Hydrolyse. Nach 4 Stunden wird die obere THF-Phase abgetrennt, vom Lösungsmittel befreit und in jeweils 11 an Chloroform/Methanol/0,5 M Natriumcarbonat aufgenommen. Die Chloroformphase wird abgenommen, das Lösungsmittel entfernt und das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.

Mikroanalyse (MG 486,452) ber. (%): C 49,38 H 8,91 CI 14,58 N 2,88 P 6,37 gef. (%): 49,21 8,75 14,11 2,76 6,31

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt: Tetradecyl-, Octadecyl-, 01eylphosphorsäure-(N,N)-bis-(chlorethyl)-amid.

Beispiel 11

Synthese von Heptadecvlphosnhocholin S a CH -(CH >16-0-P-0-CH2-CH2-N(CH3)3 0© 25 g (0,097 mol) 1-Heptadecanol und 16,7 g (0,166 mol) Triethylamin werden in 162 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0 °C tropfweise mit 16,9 g (0,11 mol) POCI3 (Phosphoroxytrichlorid) versetzt. Es wird 1 Stunde bei 0-10 °C gerührt und nach dem Entfernen des Eisbades rasch eine Lösung von 8,3 g (0,136 mol) Ethanolamin und 16,7 g (0,166 mol) Triethylamin zugetropft (Anstieg der Temperatur dabei auf ca. 55 °C). Nach 1 Stunde Rühren bei ca. 60 °C wird nach dem Abkühlen das ausgefallene Triethylamin-Hydrochlorid abgesaugt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird schnell in 192 ml 2n HCl eingerührt, das ausgefallene Produkt äbgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol zweimal umkristallisiert. Es wird sodann in 290 ml Methanol aufgenommen und mit einer Lösung von 90 g K2CO3 in 82 ml Wasser versetzt. Bei maximal 30 °C wird eine Lösung von 37,9 ml (0,4 mol) Dimethylstdfat in 48 ml Methanol langsam zugetropft. Man rührt noch 1 Stunde bei 40 °C nach, dann wird auf -16-

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Raumtemperatur abgekühlt.

Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen, das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt. F. 254-256 °C (Zersetzung).

Ausbeute: 65 g

Beispiel 12

Synthese von Docosvlphosphocholin

ch3-(ch2»21-o-po-o-ch2-ch2-h(ch3)3 10,4 ml (0,115 mol) POCI3 werden in 600 ml Ethanol gelöst und mit 32,6 g (0,1 mol) Behenylalkohol versetzt. Unter Stickstoff undEiskühlung werden 23,7 ml (0,17 mol) Triethylamin zugetropft, daß die Temperatur 18 °C nicht übersteigt. Es wird 2 Stunden nachgerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmt. 9,16 g (0,15 mol) Ethanolamin und 24,4 ml Triethylamin (0,175 ml) werden in Dioxan gelöst und zugetropft; dabei tritt eine Erwärmung der Reaktionsmischung auf 40 °C auf. Es wird 1 Stunde bei 60 °C gerührt, heiß filtriert und die Lösung mit 200 ml 2 n HCl hydrolysiert Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Es wird zweimal aus Methynol umkristallisiert

Ausbeute: 26,5 g Behenylphosphoethanolamin

Das Produkt wird in 250 ml Methanol aufgeschlämmt und mit 48,9 g (0,35 mol) K2CO3 versetzt. 16,85 ml (0,177 mol) Dimethylsulfat werden in 40 ml Methanol gelöst und zur Suspension zugetropft. (Die Temperatur soll dabei 30 °C nicht übersteigen). Nach zweistündigem Rühren bei 30 °C wird über Kieselgel filtriert, mit Methanol gewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt

Der Rückstand wird aus Methanol zweimal umkristallisiert. F. 61 °C (Zersetzung).

Ausbeute: 16.4 g

Beispiel 13

Synthese von Olevlphosohncholin 0

0 O 10,0 ml (0,11 mol) Phosphoroxytrichlorid (POCI3) werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung tropfenweise mit einer Mischung von 70 ml (0,5 mol) Trimethylamin, 26,8 g (0,1 mol) Oleylalkohol und 150 ml Tetrahydrofuran versetzt Nach einer Stunde wird eine Lösung von 8,5 ml (0,14 mol) Ethanolamin und 20,9 ml (0,15 mol) Triethylamin in 100 ml Dioxan vorsichtig zugetropft Die Temperatur der Realationsmischung steigt dabei auf ca. 45 °C an. Es wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, danach das ausgefallene Triethylaminhydrochlorid heiß abgesaugt. Das Filtrat wird mit 200 ml 2-molarer Salzsäure versetzt und am Rotationsverdampfereingeengt Der braune,öligeRückstandwirdinMethanolaufgenommen und mit83g (0,6 mol) K2CO3 versetzt Zu dieser Suspension werden 37,8 g (03 mol) Dimethylsulfat in 40 ml Methanol so zugetropft, daß -17-

AT 393 505 B die Temperatur 30 °C nicht überschreitet. Es wird nach 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, auf 5 °C abgekühlt, über Kieselgel filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird am Kieselgel chromatographiert.

Ausbeute: 28 g Weißes Pulver IR-Banden in KBr (Wellenzahl in cnr*) 3415 (OH Schwingung), 2920 (C-H Schwingung) 2860 (C-H Schwingung), 960 (P-O-C Schwingung), 930 (P-O-C Schwingung)

Beispiel 14

Synthese von Hexadecenvlphosphocholin 0 1 © CH3-{CH2,3‘CH CH"lCH2) P-0-CH2-CH2-N(CH3»3 0© 10,6 g (0,07 mol) POCI3 werden bei -10 °C innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von 14,4 g (0,06 mol) cis-11-Hexadecenol und 10,3 g (0,102 mol) Triethylamin in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 45 Minuten bei -10 °C werden bei Raumtemperatur 5,1 g (0,08 mol) Ethanolamin und 10,6 g (0,105 mol) Triethylamin - gelöst in 100 ml Dioxan - zugetropft. Nach 30 Minuten wird vom Triethylaminhydrochlorid abgesaugt. Das Filtrat wird unter Rühren auf 2n HCl gegossen (120 ml) und am Rotationsverdampfer eingeengt Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol aufgenommen und 33 g (0,24 mol) K2CO3 zugesetzt 20,2 g (0,16 mol) Dimethylsulfat weiden in 125 ml Methanol gelöst und so zugetropft daß die Innentemperatur 40 °C nicht übersteigt Man Mt 2,5 Stunden bei 40 °C reagieren, kühlt ab, filtriert und engt das Filtrat am Rotationsverdampfer ein.

Die Substanz wird als hellbraunes Harz erhalten und liegt in der cis-Foim vor.

Ausbeute: 29 g IR-Banden in KBr (Wellenzahl in cm’*) 3415 (OH Schwingung), 2925 (C-H Schwingung) 2860 (C-H Schwingung), 965 (P-O-C Schwingung) 925 (P-O-C Schwingung)

Beispiel 15

Synthese von Hexadecvlaminonhosphocholin

3 7,05 ml (0,077 mol) Phosphoroxytrichlorid (POCI3) und 50 ml Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung mit einer Lösung vcmi 16,9 g(0,07 mol) Cetylamin und 48 ml (0,35 mol) Triethylamin in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 14 Stunden Rühren wird eine Lösung von 6,0 ml (0,1 mol) Ethanolamin und 16,7 ml (0,12 mol) Triethylamin in 100 ml Dioxan zugetropft Nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluß, wird heiß abgesaugt und das Filtrat mit 150 ml 2n HCl versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet, dann in 150 ml Methanol gelöst und mit -18-

Claims (19)

1. AT393 505 B 52,2 g (0,37 mol) K2CO3 versetzt 23,8 g (0,18 mol) Dimethylsulfat werden zugetropft, so daß die Temperatur 30 °C nicht übersteigt. Es wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann abgekühlt, über Kieselgel filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand an Kieselgel Chromatographien. Die Substanz ist ein weißes amorphes Pulver. Ausbeute: 14 g IR-Banden in KBr (Wellenzahl in cm'1) 3410 (OH Schwingung), 2920 (C-H Schwingung) 2855 (C-H Schwingung), 980 (P-O-C Schwingung) 940 (P-O-C Schwingung) Versuchsbericht Zytotoxische Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Weichagar (Agar-Gel mit wenig Agar) 100 L1210 Zellen werden auf Zellkulturplatten inRPMI-1640-Zellkulturmedium, das 10 % fetales Kälberserum und 0,3 % Agar, und verschiedene Konzentrationen der zu testenden Substanz enthält, aufgebracht. Die Kultuiplatten werden 6 Tage lang unter Standardbedingungen (5 % CO2,37 °C, 95 % relative Feuchtigkeit) inkubiert. Nach Inkubierung werden die gebildeten Kolonien der L1210 Zellen gezählt und die Ergebnisse in % der Inhibierung der Kolonienbildung gegenüber einer Kontrolle ohne Testsubstanz ausgedrückt. Die EC9Q- Werte (die Konzentration, die eine Abnahme der Kolonienbildung um 90 % ergibt) werden graphisch bestimmt. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengefaßt: Verbindung EC90 orientierende Toxizität pg/ml an der Maus LD 50 per os D19767 2,9 464 mg/kg D19867 10,0 732 mg/kg D20003 7,0 > 1000 mg/kg PATENTANSPRÜCHE 1. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es a) mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I R-Y-PO®-X-Ri oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon enthält, wobei in der Formel I R einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 24 C-Atomen bedeutet, X ein Sauerstoffatom, NH oder NR2 und Y ein Sauerstoffatom oder NH ist, Rj eine C j-Cg-Alkylgruppe ist, oder worin Rj eine C2-Cg-Alkylgruppe darstellt, die mit Halogen, Amino, Ci-Cg-Alkylamino, Di-Ci-Cg-alkylamino, Tri-Ci-Cg-alkylamino, Hydroxy, substituiert ist, und R2 eine Cj-Cg-Alkylgruppe oder eine C2-Cg-Alkylgruppe, die mit Halogen substituiert ist, darstellt, und -19- AT393 505 B b) ein Alkylglycerin der allgemeinen Formel Π H2C-0-R3 I HC-O-R4 I h2c-oh in der einer der Reste R3 und R4 eine Alkylgruppe mit 3 bis 12 C-Atomen und der andere Rest ein H-Atom bedeutet, enthält, sowie gegebenenfalls weitere übliche pharmazeutische Zusatz- und Verdünnungsmittel.
2. 2. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel R-Y-P02-X-Ri Γ oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon enthält, wobei in der Formel Γ R einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 24 C-Atomen bedeutet, X ein Sauerstoffatom, NH oder NR2 und Y ein Sauerstoffatom oder NH ist, der Rest Rj eine Ci-Cg-Alkylgruppe, eine ungesättigte C3-Cg-Alkylgruppe oder eine C2-Cg-Alkylgruppe, die durch Halogen, Amino, Cj-Cg-Alkylamino, Di-Cχ-Cg-alkylamino, Tri-Ci-Cg-alkylamino, Hydroxy substituiert ist, darstellt und R2 eine C^-Cg-Alkylgruppe oder eine C2-Cg-Alkylgruppe, die mit Halogen substituiert ist, darstellt, gegebenenfalls mit zusätzlichen üblichen pharmazeutischen Zusatz- und Verdünnungsmitteln.
3. 3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Alkyl- oder Alkenylrest mit 14 bis 20 C-Atomen, X ein Sauerstoffatom und Rj = Trialkylammoniumethyl mit 1 bis 3 C-Atomen je Alkylgruppe ist.
4. 4. Mittel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es zur topischen Behandlung von Hauttumoren 5 bis 200 mg Verbindung gemäß Formel I oder Γ pro ml Alkylglycerin enthält.
5. 5. Mittel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Alkylglycerin-Gemisch enthält aus Nonyl- beziehungsweise Octy lglycerin, Hexy 1- beziehungsweise Pentylglycerin und Propyl- beziehungsweise Ethylglycerin sowie Wasser.
6. 6. Mittel nach einem oder mehreren der varangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es zur oralen Behandlung von Tumoren als Trinklösung formuliert wird mit einer Tagesdosis zwischen 5 und 100 mg/kg Körpergewicht
7. 7. Mittel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es zur intravenösen Behandlung von Tumoren, eine Verbindung gemäß allgemeiner Formel I oder Γ in einer Menge von 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht in physiologischer Kochsalzlösung enthält.
8. 8. Verbindungen der allgemeinen Formel Γ R-Y-PO^- X-Ri in der R einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 24 C-Atomen bedeutet, X ein Sauerstoffatom, NH oder NR2 und Y ein Sauerstoffatom oder NH ist, der Rest Rj eine Cj-Cg-Alkylgruppe, eine ungesättigteC3-C8-Alkylgruppe oder eine C2-Cg-Alkylgruppe, die durch Halogen, Amino, C^-Cg-Alkylamino, Di-Ci-Cg-alkylammo,Tri-Ci-Cg-alkylamino, Hydroxy, substituiert ist, darstßlltundR2eineCi-Cg-Alkylgruppe oder eine C2-Cg-Alkylgruppe, die mit Halogen substituiert ist, darstellt, und deren physiologisch verträgliche Salze, wobei solche Verbindungen ausgenommen sind, wo in der Formel Γ X und Y beide Sauerstoff sind. -20- I AT 393 505 B
9. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel R-Y-PO^-X-Rj in der R einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 24 C-Atomen bedeutet, X ein Sauerstoffatom, NH oder NR2 und Y ein Sauerstoffatom oder NH ist, Rj eine Cj-Cg-Alkylgruppe ist oder worin R1 eine Cj-Cg-Alkylgruppe darstellt, die mit Halogen, Amino, Cj-Cg-Alkylamino, Hydroxy substituiert ist, undR2 eine Ci-Cg-Alkylgruppe oder eine C2-Cg-Alkylgruppe, die mit Halogen substituiert ist, daistellt, und deren physiologisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel R-Y -PO-XRj m oz worin R, Rj, Y und X die angegebenen Bedeutungen haben, Z Benzyl, (4-Cg-Alkyl oder C2-Cg-Alkenyl ist, vorhandene Hydroxygruppen, Aminogruppen oder Cj-Cg-Alkylaminogruppen auch eine übliche Schutzgruppe enthalten können, beziehungsweise 2 benachbarte Hydroxygruppen auch durch ein aliphatisches Cß-Cg-Keton acetalisiert sein können, in einem inerten Mittel mit Alkalibromiden, Alkalijodiden, niederen Alkylmagnesiumhalogeniden oder Aminen behandelt, gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen vorhandene Schutzgruppen abspaltet, gegebenenfalls erhaltene Reaktionsprodukte, bei denen Rj ein Halogenatom enthält, mit Ammoniak oder einem Amin der Formel NR5RgR7 umsetzt, wobei die Reste R5, Rg und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C1 -Cg-Alkyl bedeuten, und/oderin erhaltenen Produkten mit einer Aminogruppe diese Aminogruppe durch C1 -Cg-Alkylgruppen alkyliert, und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte in die Salze überführt.
10. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Γ

    Γ in der R einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 24 C-Atomen bedeutet, X ein Sauerstoffatom, NH oder NR2 und Y ein Sauerstoffatom oder NH ist, der Rest R} eine C^-Cg-Alkylgruppe, eine ungesättigte C3-C8-Alkylgruppe oder eine C2-Cg-Alkylgruppe, die durch Halogen, Amino, C1 -Cg-Alkylamino, Di-Cj-Cg-alkylamino, Tri-Cj-Cg-alkylamino, Hydroxy substituiert ist, darstellt undR2 eine Cj-Cg-Alkylgruppe oder eine C2-Cg-Alkylgruppe, die mit Halogen substituiert ist, darstellt, und deren physiologisch verträgliche Salze, wobei solche Verbindungen ausgenommen sind, wo in der Formel Γ X und Y beide Sauerstoff sind, nach dem vorangegangenen Verfahrensanspruch.
11. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorangegangenen Verfahrensansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R ein ungesättigter Kohlenwasserstofffest mit 12 bis 14 C-Atomen ist, und Y, X, Rj und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, und wobei R auch ein gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 14 C-Atomen sein kann, wenn X die Gruppen NH oder NR2 bedeutet und Y Sauerstoff oder NH ist
12. 12. Verfahren zur Herstellung eines (antitumorwirksamen) synergistisch wirkenden Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Gewichtsteil von mindestens einer Verbindung der Formel I oder Γ, worin R, Rj, R2, X und Y die angegebenen Bedeutungen haben und die Verbindungen I und Γ auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen können, mit 1 bis 30 Gewichtsteilen von mindestens einem Glycerinether der Formel II, worin R3 und R4 die angegebene Bedeutung haben, oder einem Gemisch solcher Glycerinether sowie gegebenenfalls Ibis 30GewichtsteilenWasser und gegebenenfalls weiteren üblichenTräger-und/oder Verdünnungsbeziehungsweise Hilfsstoffen bei Temperaturen zwischen 20 und 120 °C vermischt beziehungsweise homogenisiert und gegebenenfalls die so erhaltene Mischung zur Herstellung von Zubereitungen, die in der Dosierungseinheit -21- AT 393 505 B 5 bis2000mgWirkstoff der Formel I beziehungsweise Γ enthalten, in Hohlzellen entsprechender Größe ausgießt oder in Kapseln entsprechender Größe abfüllt oder granuliert und dann gegebenenfalls unter Zusatz von weiteren üblichen Hilfsstoffen zu Tabletten verpreßt.
13. 13. Verfahren zur Herstellung eines (antitumorwirksamen) synergistisch wirkenden Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Gewichtsteil von mindestens einer Verbindung der Formel I oder Γ, worin R, R}, R2, X und Y die angegebenen Bedeutungen haben und die Verbindungen I und F auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen können, mit 1 bis 30 Gewichtsteilen von mindestens einem Glycerinether der Formel Π, worin R3 und R4 die angegebene Bedeutung haben, oder einem Gemisch solch«* Glycerinether sowie gegebenenfalls 1 bis 30 Gewichtsteilen Wasser sowie einem oder mehreren der folgenden Stoffe: Stärke, Cellulose, Lactose, Formalin-Casein, modifizierte Stärke, Magnesiumstearat, Calciumhydrogenphosphat, hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Phenoxyethanol vermischt, die erhaltene Mischung, gegebenenfalls mit einer wäßrigen Lösung, die als Bestandteil mindestens Gelatine, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, V inylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat und/oder Polyoxyethylensoibitanmonooleat enthält, granuliert, das Granulat gegebenenfalls mit einem oder mehreren der obengenannten Hilfsstoffe homogenisiert, und diese Mischung zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln abfiüllt, wobei die Tabletten oder Kapseln in der Dosierungseinheit jeweils 5 bis 2000 mg Wirkstoff der Formel I enthalten.
14. 14. Verfahren zur Herstellung eines (antitumorwirksamen) synergistisch wirkenden Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Gewichtsteil von mindestens einer Verbindung der Formel I oder Γ, worin R, Rj, R2, X und Y die angegebenen Bedeutungen haben und die Verbindungen I und Γ auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen können, mit 1 bis 30 Gewichtsteilen von mindestens einem Glycerinether der Formel Π, worin R3 und R4 die angegebene Bedeutung haben, oder einem Gemisch solch«* Glycerinether sowie gegebenenfalls 1 bis 30 Gewichtsteilen Wasser nach Zusatz von Sojalecithin sowie gegebenenfalls 0,1 bis 0,5 Gewichtsteilen Phenoxyethanol (bezogen auf einen Gewichtsteil V«bindung I oder Γ) bei Temp«aturen zwischen 33 bis 37 °C in geschmolzenem Hartfett suspendiert und homogenisiert und anschließend die Mischung in Hohlzellen ausgießt, wobei die Dosierungseinheit 5 bis 2000 mg Wirkstoff der Formel I enthält
15. 15. Verfahren zur Herstellung eines (antitumorwirksamen) syn«gistisch wirkenden Arzneimittels (Salze, Creme, Emulsion), dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Gewichtsteil von mindestens ein« Verbindung der Formel I oder I', worin R, R^, R2, X und Y die angegebenen Bedeutungen haben und die Verbindungen I und Γ auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen können, mit 1 bis 30 Gewichtsteilen von mindestens einem Glycerineth« der Formel Π, worin R3 und R4 die angegebene Bedeutung haben, oder einem Gemisch solcher Glycerineth« sowie gegebenenfalls 1 bis 30 Gewichtsteilen Wasser bei einer Temp«atur zwischen 50 bis 120 °C, gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Emulgatoren und/oder 0,1 bis 0,5 Gewichtsteilen Phenoxyethanol (bezogen auf 1 Gewichtsteil Verbindung I oder I1) mit mindestens einem der folgenden Stoffe homogenisiert: Paraffin, Vaseline, aliphatisch« Alkohol mit 12 bis 25 C-Atomen, Sorbitanmonopalmitat, aliphatische Monocarbonsäure mit 15 bis 20 C-Atomen, Polyoxyethylenpolyolfettsäureester, und gegebenenfalls unter Zusatz eines mehrwertigen niederen aliphatischen Alkohols emulgiert
16. 16. V«fahren zur Herstellung einer (antitumorwirksamen) synergistisch wirkenden Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Gewichtsteil von mindestens einer Verbindung der Formel I oder Γ, worin R, Rj, R2, X und Y die angegebenen Bedeutungen haben und die V«bindungen I und Γ auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen können, mit 1 bis 30 Gewichtsteilen von mindestens einem Glycerinether der Formel Π, worin R3 und R4 die angegebene Bedeutung haben, od« einem Gemisch solcher Glycerinether sowie gegebenenfalls 1 bis 30 Gewichtsteilen Wass«, gegebenenfalls in Gegenwart von 0,1 bis 0,5 Gewichtsteilen Phenoxyethanol (bezogen auf einen Gewichtsteil V«bindung I oder Γ) sowie gegebenenfalls in Anwesenheit eines Emulgators, bei Temperaturen zwischen 30 bis 100 °C auflöst, und gegebenenfalls die so erhaltene Lösung mit soviel Wasser oder Pflanzenöl auffüllt, daß die Endlösung 0,1 bis 5 Gewichtsprozent an Wirkstoff der Formel I beziehungsweise Γ enthält
17. 17. V«fahren zur Herstellung von Hexadecyl-, Tetradecyl-, Octadecyl-, Eicosyl-, Dodecyl-, Oleyl- und cis-11-Hexadecenyl-phosphoethanolamin sowie der entsprechenden Choline, dadurch gekennzeichnet, daß man Phosphoroxychlorid zuerst mitHexadecanol, Tetradecanol, Octadecanol, Eicosanol, Dodecanol, Octadecen-(9c)-ol oder cis-ll-Hexadecanol-(l) umsetzt die Reaktionsmischung dann mit Ethanolamin umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Ameisensäure behandelt und gegebenenfalls die «haltenen Produkte zu den entsprechenden Cholinen methyliert -22- AT 393 505 B
18. 18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel R - O - PO(OH) - O - CH2 - CH2 - OH worin R Hexadecyl, Tetradecyl, Octadecyl oder Oleyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Phosphoroxychlorid zuerst mit Hexadecanol, Tetradecanol, Octadecanol oder Octadecen-(9c)-ol umsetzt, dann die Reaktionsmischung mit Ethylenglykol umsetzt, das Reaktionsprodukt mit Wasser behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Salze überführt
19. 19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel R - O - PO(OH) - NHCH2 - CH2 - OH worin R Hexadecyl, Tetradecyl, Octadecyl oder Oleyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Phosphoroxychlorid zuerst mit Hexadecanol, Tetradecanol, Octadecanol oder Octadecen-(9c)-ol umsetzt dann die Reaktionsmischung mit Ethylenglykol umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Kaliumcarbonat behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Salze überführt -23-