DE4133080A1 - Plasmalogenanaloga - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft
Plasmalogenanaloga der allgemeinen Formel I
worin
X für einen freien Aminrest -NR¹R² oder einen Ammoniumrest -N⊕R¹R²R³Y⊖, wobei R¹, R² und R³ unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe und Y⊖ ein Chlorid-, Bromid-, Iodid-, oder ein Hydrogen- bzw. Alkalisulfation ZSO₄⊖ (Z = H, Li, Na, K) bedeuten,
n für 1, 2, 3, 4 oder 5,
R⁴ für eine C₁₀-C₁₅-Alkylgruppe sowie
A und B gemeinsam für eine zweite Bindung und R⁵ für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe -C(O)R⁶, wobei R⁶ eine C₁- C₅-Alkylgruppe bedeutet, oder
A für ein Wasserstoffatom und B und R⁵ gemeinsam für eine zweite Bindung stehen.
X für einen freien Aminrest -NR¹R² oder einen Ammoniumrest -N⊕R¹R²R³Y⊖, wobei R¹, R² und R³ unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe und Y⊖ ein Chlorid-, Bromid-, Iodid-, oder ein Hydrogen- bzw. Alkalisulfation ZSO₄⊖ (Z = H, Li, Na, K) bedeuten,
n für 1, 2, 3, 4 oder 5,
R⁴ für eine C₁₀-C₁₅-Alkylgruppe sowie
A und B gemeinsam für eine zweite Bindung und R⁵ für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe -C(O)R⁶, wobei R⁶ eine C₁- C₅-Alkylgruppe bedeutet, oder
A für ein Wasserstoffatom und B und R⁵ gemeinsam für eine zweite Bindung stehen.
Plasmalogene (L. A. Horrocks, M. Sharma, in "Phospholipids",
Eds. L. N. Hawthorne, G. B. Ansell, S. 51-93, Elsevier, New
York, Amsterdam 1982) der folgenden Formel A
R′: Alkylrest
R′′: Acylrest
R′′: Phosphocholin- oder Phosphoethanolaminrest
sind Lipidverbindungen, die in Zellmembranen allgegenwärtig sind. Im Vergleich zu den herkömmlichen, in Position 1 und 2 des Glycerinbausteins einen Acylrest aufweisende "Glycerin-Lipide", ist in den Plasmalogenen A die Position 1 des Glycerinfragments mit einem in enolischer Form vorliegenden Aldehyd verknüpft.
R′′: Acylrest
R′′: Phosphocholin- oder Phosphoethanolaminrest
sind Lipidverbindungen, die in Zellmembranen allgegenwärtig sind. Im Vergleich zu den herkömmlichen, in Position 1 und 2 des Glycerinbausteins einen Acylrest aufweisende "Glycerin-Lipide", ist in den Plasmalogenen A die Position 1 des Glycerinfragments mit einem in enolischer Form vorliegenden Aldehyd verknüpft.
Nach neueren Erkenntnissen (W. Knörr, Diss., Univ. Bayreuth,
1989) enthalten Zellmembranen neben Plasmalogenen der Formel A
auch α-Acyloxyplasmalogene der Formel B
(R′, R′′, R′′ wie in Formel A),
die sich durch eine acylsubstituierte Hydroxygruppe in α-Stellung des aldehydischen Bausteines auszeichnen. α-Acyloxyplasmalogene stellen also "maskierte" α-Hydroxyaldehyde dar. Diese Verbindungen der Formel B halten jedoch der lytischen Aufarbeitung (H. H. O. Schmidt, W. J. Baumann, H. K. Mangold, Biochim. Biophys. Acta (1967) 14, 344), die zur Gewinnung von Plasmalogenen erforderlich ist, nicht stand, da die Enolether-Enolacetat- Struktur durch die reduktiven Bedingungen zerstört wird.
die sich durch eine acylsubstituierte Hydroxygruppe in α-Stellung des aldehydischen Bausteines auszeichnen. α-Acyloxyplasmalogene stellen also "maskierte" α-Hydroxyaldehyde dar. Diese Verbindungen der Formel B halten jedoch der lytischen Aufarbeitung (H. H. O. Schmidt, W. J. Baumann, H. K. Mangold, Biochim. Biophys. Acta (1967) 14, 344), die zur Gewinnung von Plasmalogenen erforderlich ist, nicht stand, da die Enolether-Enolacetat- Struktur durch die reduktiven Bedingungen zerstört wird.
Die "maskierten" α-Hydroxyaldehyde in Form der α-Acyloxyplasmalogene
B können dagegen einfach nachgewiesen werden, wenn die
Lipidfraktion zuest mit Dithioethylenglycol/BF₃ in Gegenwart
einer Protonensäure behandelt wird (A. Lutz, G. Spiteller,
Angew. Chem. 1991). Dabei wird das maskierte α-Hydroxyaldehydfragment
aus B in ein Ethylendithioketal umgewandelt, welches
sich nach Trimethylsilylierung durch kombinierte Gaschromatographie/
Massenspektrometrie nachweisen läßt.
Es ist bekannt, daß aldehydische Carbonylgruppen aufgrund der
hohen Nucleophilie des Carbonyl-Kohlenstoffatoms chemische
"Denaturierung" von Enzymen bewirken (E. Schauenstein, H.
Esterbauer, H. Zoller, in "Aldehydes in Biological Systems",
Pion Limited, London 1977; E. Schauenstein, H. Esterbauer, in
"Submolecular Biology and Cancer", "Formation and Properties of
Reactive Aldehydys", S. 225-244, Elsevier, North Holland 1979; A.
Perin, A. Sessa, G. Scalabrino, A. Arnaboldi, E. Ciarauf, Eur.
J. Cancer (1972) 8, 111). Sie sind deshalb cytotoxisch. Man kann
erwarten, daß sich die erhöhte Carbonylaktivitä in einem
α-Hydroxyaldehyd in einer gesteigerten cytotoxischen Wirksamkeit
ausdrücken sollte.
Versuche von Schauenstein et al. (loc. cit.), diese cytotoxischen
Eigenschaften ungesättigter und hydroxylierter
kurzkettiger Aldehyde für die Chemotherapie auszunutzen,
schlugen fehl, da es nicht gelang, die Aldehyde zum von dem
Tumor befallenen Gewebe zu transportieren.
Zur Umgehung dieses Handicaps stellten Tietze et al. (L.F.
Tietze, Nachr. Chem. Techn. Lab. (1988) 36, 728; L. F. Tietze,
R. Fischer, M. Beller, R. Seele, Liebigs Ann. Chem. (1990) 151;
L. F. Tietze, A. Gorlach, M. Beller, Liebigs Ann. Chem. (1988)
565; L. F. Tietze, A. Gorlach, M. Beller, Liebigs Ann. Chem.
(1988) 559; L. F. Tietze, R. Fischer, H. J. Guder, M. Neumann,
Liebigs Ann. Chem. (1987) 847) als stabile "Prodrugs" Acetalglycoside
her. Diese Verbindungen sollten während des Transports
zum befallenen Gewebe stabil bleiben, in dem eine Hyperglycämie
durch eine hohe Glucoseaufnahme erzeugt worden war. Da Hyperglycämie
in Tumorzellen den pH-Wert im Vergleich zur gesunden
Umgebung erniedrigt (L. F. Tietze, Nachr. Chem. Techn. Lab.
(1988) 36, 728; M. von Ardenne, P. G. Reitnauer, Acta Biol. Med.
Germ. (1970) 25, 483; E. Jähde, M. F. Rajewsky, H. Baumgärtl,
Cancer Res. (1982), 42, 1498; S. Osinsky, L. Bubnovskaya, T.
Sergienko, Anticancer Res. (1987) 7, 199; J. L. Wike-Hooley, J.
Haveman, H. S. Reinhold, Radiotherapy and Oncology (1984) 2,
343), sollte das Acetalglycosid vorzugsweise dort hydrolisiert
werden.
Zellen enthalten bereits in Form der α-Acyloxyplasmalogene B als
"Prodrugs" anzusehende Verbindungen, die durch Freisetzung des
α-Hydroxyaldehyds wahrscheinlich zum Zelltod führen. Diese
maskierten α-Hydroxyaldehyde könnten daher eine "schlummernde,
körpereigene Abwehr" gegen Tumorzellen darstellen, die dann
aktiviert wird, wenn die Zelle trasnformiert.
Da jedoch die Synthese der α-Acyloxyplasmalogene B sich als
äußerst schwierig erweist, ist es Aufgabe der vorliegenden
Erfindung, einfacher herzustellende Modellverbindungen, die
ebenfalls als Bruchstück einen maskierten α-Hydroxyaldehyd
enthalten, der nach Freisetzung cytotoxische Wirkung entfalten
kann, zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I
gelöst.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten das aktive
Enolether-Enolester-Strukturelement in Verbindung mit dem freien
oder quarternisierten Ethanolaminfragment, das, insbesondere im
Falle des quartären Stickstoffs, gute Löslichkeit gemeinsam mit
guten Transporteigenschaften in biologischen Flüssigkeiten
gewährleistet.
Unter den Alkylgruppen R¹, R², R³, R⁴ sowie R⁶ werden erfindungsgemäß
geradkettige, gesättigte Kohlenwasserstoffreste der
angegebenen Kohlenstoffzahl verstanden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine hohe
cytotoxische Potenz. Diese wurde im nachfolgend beschriebenen
Test festgestellt; als Testsubstanz diente [2-[[(2-Acetyloxy)-
1-hexadecenyl]oxy]ethyl]trimethylammoniumiodid. Die
Tumorzellinien (Ovarialtumoren O-342 und O-342/DDP sowie Gliom
T 406) wurden nach Aussaat von 1×10⁵ Zellen/ml Medium über 7
Tage mit der Testsubstanz (70% Z/E-Isomerengemisch) in den
Konzentrationen 0,1; 1,0; 10 und 100 µg/ml inkubiert. Die Bestimmung
der Zellzahl nach 1, 4 und 7 Tagen erfolgte durch
Auszählung von jeweils 3 Gewebekulturschalen zur Bestimmung des
Mittelwertes. Unter Verwendung der am Tag 4 ermittelten Zellzahlen
wurden die Regressionsgeraden der % Wachstumshemmung
bestimmt. Anschließend wurden die ID₁₀-, ID₅₀- und ID₉₀-Werte
(ID₉₀ = Dosis, die das Wachstum um 90% gegenüber den unbehandelten
Kontrollzellen hemmt) graphisch ermittelt (Tabelle 1).
O-342 ist ein maligner Granulosazelltumor der Ratte, O-342/DPP
die entsprechende Cisplatin-resistente Sublinie. T 406 ist eine
Gliomzellinie humanen Ursprungs.
Die aus Tabelle 1 hervorgehenden Ergebnisse der chemotherapeutischen
Untersuchungen zeigen für alle drei untersuchten Tumoren
ID₅₀-Werte, die zwischen 0,6 und 1,9 µg/ml liegen und weisen
damit auf eine signifikante therapeutische Aktivität der
Testsubstanz in vitro hin. Der Vergleich mit dem Alkylphosphocholin
HePC ergab, daß letztere Verbindung unter gleichen
Bedingungen eine ca. um den Faktor 10 geringere zytostatische
Potenz aufweist.
Aufgrund der nachgewiesenen cytotoxischen Potenz können die
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln
zur Behandlung der verschiedensten Tumorarten verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von
Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung und Bekämpfung von
Carcinomen, Sarkomen und Leukämien.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische
Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel
I sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Die zu verabreichende Menge der Verbindung schwankt innerhalb
eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In
Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der
Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,1-
50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1-30 mg/kg Körpergewicht,
je Tag betragen.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten,
Dragees usw. infrage. Die Dosierungseinheiten können neben dem
Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum
Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel,
Kieselsäure, Talkum usw. enthalten. Die einzelnen Dosierungseinheiten
für die orale Applikation können beispielsweise 1 bis
100 mg des Werkstoffs enthalten.
Zur intravenösen Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen
deren isotonische wäßrige Lösungen infrage.
Die subcutane Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen ist
in einem Lösungsmittel wie Wasser und/oder Polyethylenglycol
möglich.
Die Formulierung und Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen
kann analog wie beim bekannten Cytostatikum Hexadecylphosphocholin
vorgenommen werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden
erfindungsgemäß hergestellt, indem eine Verbindung der
allgemeinen Formel II
worin
n, R¹, R² und R⁴ die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia
n, R¹, R² und R⁴ die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia
worin
n, R¹, R² und R⁴ vorstehende Bedeutung haben,
oxidiert,
diese gegebenenfalls enolisiert (analog zu P. Barbier, C. Benezra, J. Org. Chem. 48 (1983) 2705) und gegebenenfalls das Enolat durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel III
n, R¹, R² und R⁴ vorstehende Bedeutung haben,
oxidiert,
diese gegebenenfalls enolisiert (analog zu P. Barbier, C. Benezra, J. Org. Chem. 48 (1983) 2705) und gegebenenfalls das Enolat durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel III
[R⁶-C(O)-]₂O (III)
worin R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung hat, als Enolester
der allgemeinen Formel Ib
worin
n, R¹, R², R⁴ und R⁶ vorstehende Bedeutung haben,
abgefangen und entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV
n, R¹, R², R⁴ und R⁶ vorstehende Bedeutung haben,
abgefangen und entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV
R³-Y (IV)
worin
R³ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe und Y ein Chlorid-, Bromid-, Iodidatom oder den Rest ZSO₄- (Z = H, Li, Na, K) bedeuten,
in eine Ammoniumverbindung der allgemeinen Formel Ic
R³ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe und Y ein Chlorid-, Bromid-, Iodidatom oder den Rest ZSO₄- (Z = H, Li, Na, K) bedeuten,
in eine Ammoniumverbindung der allgemeinen Formel Ic
worin
n, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, B und Y⊖ die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
überführt wird.
n, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, B und Y⊖ die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
überführt wird.
Die benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II
lassen sich nach einem an sich bekannten Verfahren zur Ethersynthese
(R. E. Parker, M. S. Isaacs, Chem. Rev. (1959), 739)
durch Umsetzung eines Epoxids der allgemeinen Formel V
worin R⁴ die in Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einer
Aminoverbindung der allgemeinen Formel VI
AlkO-(CH₂)n-NR¹R² (VI)
worin
Alk für ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumatom steht und
n, R¹ und R² die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
herstellen.
Alk für ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumatom steht und
n, R¹ und R² die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
herstellen.
Als erfindungsgemäßes Beispiel wird die Synthese von [2-[[(2-
Acetyloxy)-1-hexadecenyl]oxy]ethyl]trimethylammoniumiodid 6, die
aus dem nachstehenden Formelschema hervorgeht, beschrieben.
Leider verläuft die Herstellung des Enolacetates 5 sterisch
nicht einheitlich; es bilden sich u. a. cis/trans-Isomere; die
durch die Schlangenlinie in den allgemeinen Formeln zum Ausdruck
gebracht werden. Abschließende Metylierung dieses Isomerengemisches
liefert die Titelverbindung 6 ebenfalls als Isomerengemisch
sowie Nebenprodukte. Zur Bestimmung der Tumorhemmwirkung
wurde ein, mindestens 50% dieses cis/trans-Isomers 6 enthaltendes
Gemisch eingesetzt.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen lassen sich durch analoge
Synthesen unter Verwendung entsprechend abgewandelter Reaktionspartner
herstellen.
14,1 g (0,61 mol) Natrium werden in kleinen Portionen zu 100 ml
(0,61 mol) Dimethyl-aminoethanol so zugefügt, daß die Temperatur
11-120°C nicht übersteigt. Nach Auflösung des gesamten Natriums
werden 84,5 g (0,305 mol) 1,2-Epoxyhexandecan 1 tropfenweise bei
100°C zugegeben und die Mischung eine Stunde bei dieser Temperatur
weitergeführt. Nach Auflösen des öligen, zähen Rückstandes
in 100 ml Wasser, wird die wäßrige Lösung 3mal mit je 100 ml
Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden
am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand an Kieselgel
mit Ether flashchromatographiert. Das Rohmaterial 3 (Ausbeute
86 g; 87%) wird ohne weitere Reinigung für die Oxidation
verwendet.
Schmelzpunkt: 27-30°C
MS: m/z (%): 58 (100), 72 (11), 43 (8), 59 (6), 45 (5), 73 (3), 132 (2), 328 (1), M⁺=329 (1).
Schmelzpunkt: 27-30°C
MS: m/z (%): 58 (100), 72 (11), 43 (8), 59 (6), 45 (5), 73 (3), 132 (2), 328 (1), M⁺=329 (1).
Die Oxidation des Rohmaterials 3 wird gemäß Corey et al. und
Piancatelli et al. durchgeführt (E. J. Corey, J. W. Suggs,
(1975 a) Tetrahedron Lett., 2647; G. Piancatelli, A. Scetti, M.
D'Auria, (1982) Synthesis, 245). Eine Suspension von 80,75 g
(0,375 mol) Pyridiniumchlorochromat in 500 ml Dichlormethan wird
in einem 1000-ml-Rundkolben mit aufgesetztem Rückflußkühler
gerührt. 61,7 g (0,188 mol) in 50 ml Dichlormethan gelöstes 3
werden auf einmal zugegeben. Nach zweitägigem Rühren der
Mischung bei Raumtemperatur werden 500 ml Ether zugefügt, die
Etherlösung von dem schwarzen, zähen Rückstand dekantiert und
der Rückstand noch 3mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten
Etherextrakte werden am Rotationsverdampfer eingeengt, das
Rohmaterial in Ether aufgenommen und an Kieselgel flashchromatographiert.
Man erhält 53,4 g (66,5% Ausbeute) 4 als blaßgelbes
Öl.
MS: m/z (%): 58 (100), 43 (38), 72 (31), 59 (25), 86 (5), 145 (1), 158 (1), 240 (1), 326 (2), M⁺=327 (3).
MS: m/z (%): 58 (100), 43 (38), 72 (31), 59 (25), 86 (5), 145 (1), 158 (1), 240 (1), 326 (2), M⁺=327 (3).
Die Enolisierung von 4 erfolgt gemäß Barbier und Benezra (J.
Org. Chem. (1983) 48, 2705). Eine Suspension von 48,0 g 4,
880 ml Acetanhydrid und 29,4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird
36 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Entfernung von überschüssigem
Acetanhydrid wird die Mischung dreimal mit 500 ml
Toluol aufkonzentriert. die Reinigung der erhaltenen Verbindung
5 geschieht durch Säulenchromatographie des Rückstandes (43,0 g)
an Kieselgel als stationärer Phase unter Verwendung von
Cyclohexan/Diethylamin (10 : 1) als Elutionsmittel. Ausbeute an
Verbindung 5 ("verunreinigt" mit Verbindung 7): 35,1 g (79,4%).
MS:. m/z (%): 58 (100), 72 (76), 73 (24), 45 (23), 43 (20), 87 (2), 100 (2), 145 (1), 283 (2), 326 (2), 327 (2), M⁺=369 (1).
¹H-NMR (C₆D₆): Z/E-Isomerengemisch δ = 0,88 ä0,92 (t; J=7 OHz; 3H), 1,22-1,34 (m; 22H), 1,42-1,48 (m; 2H), 1,81 (s; 3H), 1,83 (s; 3H) Doppelbindungsisomere, 2,05 (s; 3H), 2,06-2,09 (m; 2H), 2.15 (s; 3H), 2,44-2,47 (m; 2H), 3,63-3,66 (m; 2H) 5,63 (s; 1H)
MS:. m/z (%): 58 (100), 72 (76), 73 (24), 45 (23), 43 (20), 87 (2), 100 (2), 145 (1), 283 (2), 326 (2), 327 (2), M⁺=369 (1).
¹H-NMR (C₆D₆): Z/E-Isomerengemisch δ = 0,88 ä0,92 (t; J=7 OHz; 3H), 1,22-1,34 (m; 22H), 1,42-1,48 (m; 2H), 1,81 (s; 3H), 1,83 (s; 3H) Doppelbindungsisomere, 2,05 (s; 3H), 2,06-2,09 (m; 2H), 2.15 (s; 3H), 2,44-2,47 (m; 2H), 3,63-3,66 (m; 2H) 5,63 (s; 1H)
C/H/O-Elementaranalyse [%]: C₂₂H₄₃O₃N [369,65]
Ber.: C 71,48, H 11,75, O 12,98
Gef.: C 71,36, H 11,76, O 13,03
Ber.: C 71,48, H 11,75, O 12,98
Gef.: C 71,36, H 11,76, O 13,03
Methylierung des Gemisches aus 5 und 7 und mit Methyliodid:
3,69 g (10 mmol) des Gemisches aus 5 und 7 werden in 7 ml
Ethanol gelöst und dann zu dieser Lösung 10 g in 7 ml Ethanol
gelöstes Methyliodid zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei
Raumtemperatur belassen und dann 30 Minuten bei 50°C im
Wasserbad erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels am
Rotationsverdampfer wird ein gelbes Salz erhalten, das durch
zweimaliges Suspendieren in je 5 ml Ethylacetat gereinigt wird.
Die Ausbeute an Verbindung 5 und 7 beträgt 1,45 g (24,8%).
Schmelzpunkt: 88-93°C.
Es wurde außerdem gefunden, daß auch die Phospoalkanolammoniumverbindungen
(Phosphatester) der allgemeinen Formel Ia
worin
R¹, R², R³, R⁴, R⁵ sowie A und B die in Formel I angegebene Bedeutung haben und R⁷ für eine Acyloxygruppe -O-C(O)R⁸, in der R⁸ eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte C₁-C₁₇- Alkylgruppe ist, steht, wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I cytotoxische Wirksamkeit aufweisen.
R¹, R², R³, R⁴, R⁵ sowie A und B die in Formel I angegebene Bedeutung haben und R⁷ für eine Acyloxygruppe -O-C(O)R⁸, in der R⁸ eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte C₁-C₁₇- Alkylgruppe ist, steht, wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I cytotoxische Wirksamkeit aufweisen.
Sie stellen ebenso wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I
maskierte α-Hydroxyaldehyde dar.
Die Darstellung eines Vertreters dieser Phosphatester ist
exemplarisch im nachstehenden Reaktionsschema gezeigt.
Die anderen unter die allgemeine Formel Ia fallenden
Verbindungen lassen sich durch eine analoge Reaktionssequenz und
eine entsprechende Auswahl der jeweiligen Reaktionspartner
herstellen.
Claims (5)
1. Plasmalogenanaloge der allgemeinen Formel I
worin
X für einen freien Aminrest -NR¹R² oder einen Ammoniumrest -N⊕R¹R²R³Y⊖, wobei R¹, R² und R³ unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe und Y⊖ ein Chlorid-, Bromid-, Iodid-, oder ein Hydrogen- bzw. Alkalisulfation ZSO₄⊖ (Z = H, Li, Na, K) bedeuten,
n für 1, 2, 3, 4 oder 5,
R⁴ für eine C₁₀-C₁₅-Alkylgruppe sowie
A und B gemeinsam für eine zweite Bindung und R⁵ für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe -C(O)R⁶, wobei R⁶ eine C₁- C₅-Alkylgruppe bedeutet, oder
A für ein Wasserstoffatom und B und R⁵ gemeinsam für eine zweite Bindung stehen.
X für einen freien Aminrest -NR¹R² oder einen Ammoniumrest -N⊕R¹R²R³Y⊖, wobei R¹, R² und R³ unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe und Y⊖ ein Chlorid-, Bromid-, Iodid-, oder ein Hydrogen- bzw. Alkalisulfation ZSO₄⊖ (Z = H, Li, Na, K) bedeuten,
n für 1, 2, 3, 4 oder 5,
R⁴ für eine C₁₀-C₁₅-Alkylgruppe sowie
A und B gemeinsam für eine zweite Bindung und R⁵ für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe -C(O)R⁶, wobei R⁶ eine C₁- C₅-Alkylgruppe bedeutet, oder
A für ein Wasserstoffatom und B und R⁵ gemeinsam für eine zweite Bindung stehen.
2. [2-[[(2-Acetyloxy)-1-hexadecenyl]oxy]ethyl]trimethylammoniumiodid
(cis und trans).
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der
allgemeinen Formel II
worin
n, R¹, R² und R⁴ die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia worin
n, R¹, R² und R⁴ vorstehende Bedeutung haben,
oxidiert,
diese gegebenenfalls enolisiert und gegebenenfalls das Enolat durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel III[R⁶-C(O)-]₂O (III)worin R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung hat, als Enolester der allgemeinen Formel Ib worin
n, R¹, R², R⁴ und R⁶ vorstehende Bedeutung haben,
abgefangen und entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IVR³-Y (IV)worin
R³ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe und Y ein Chlorid-, Bromid-, Iodidatom oder den Rest ZSO₄- (Z = H, Li, Na, K) bedeuten,
in eine Ammoniumverbindung der allgemeinen Formel Ic worin
n, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, B und Y⊖ die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
überführt wird.
n, R¹, R² und R⁴ die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia worin
n, R¹, R² und R⁴ vorstehende Bedeutung haben,
oxidiert,
diese gegebenenfalls enolisiert und gegebenenfalls das Enolat durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel III[R⁶-C(O)-]₂O (III)worin R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung hat, als Enolester der allgemeinen Formel Ib worin
n, R¹, R², R⁴ und R⁶ vorstehende Bedeutung haben,
abgefangen und entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IVR³-Y (IV)worin
R³ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe und Y ein Chlorid-, Bromid-, Iodidatom oder den Rest ZSO₄- (Z = H, Li, Na, K) bedeuten,
in eine Ammoniumverbindung der allgemeinen Formel Ic worin
n, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, B und Y⊖ die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
überführt wird.
4. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur
Herstellung von Arzneimitteln.
5. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet dadurch, daß sie
mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I sowie
einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914133080 DE4133080A1 (de) | 1991-09-30 | 1991-09-30 | Plasmalogenanaloga |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914133080 DE4133080A1 (de) | 1991-09-30 | 1991-09-30 | Plasmalogenanaloga |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4133080A1 true DE4133080A1 (de) | 1993-04-01 |
Family
ID=6442126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19914133080 Withdrawn DE4133080A1 (de) | 1991-09-30 | 1991-09-30 | Plasmalogenanaloga |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4133080A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2736265A1 (fr) * | 1995-07-07 | 1997-01-10 | Forgeot Marcel | Nouvelles compositions a base de phosphoglycero ethers et leur utilisation dans le traitement des maladies neuro-degeneratives |
-
1991
- 1991-09-30 DE DE19914133080 patent/DE4133080A1/de not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2736265A1 (fr) * | 1995-07-07 | 1997-01-10 | Forgeot Marcel | Nouvelles compositions a base de phosphoglycero ethers et leur utilisation dans le traitement des maladies neuro-degeneratives |
| WO1997002828A1 (fr) * | 1995-07-07 | 1997-01-30 | Sarl Institut D'hygiene Et Dietetique | Nouvelles compositions a base de phosphoglycero-ethers et leur utilisation dans le traitement des maladies neuro-degeneratives |
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