DE3543346A1 - Neue nucleosidderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue nucleosidderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
15 Boryung Pharmaceutical Co., Ltd. 66-21 , Wonnam-dong
Chongro-ku, Seoul, Korea
20 Neue Nucleosidderivate und Ver
fahren zu ihrer Herstellung
25 Die vorliegende Erfindung betrifft neue Nucleosidderivate und Verfahren zur Herstellung neuer Nucleosidderivate der
allgemeinen Formel I
O CH2 - O - W
30 I' I
W-C-O-C-H 0 0
I Ii H CH2- O-P-O-P-0
ι ι
0- 0-
l worin
B Adenin, Cytosin, 5-Fluoruracil, 5-Azacytosin, 6-Mercap-
topurin oder 7-Deazaadenin ist,
A und C jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxylgruppen
sind,
W ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ein 2- oder 3-Alkoxyalkylrest
ist, und
W1 ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 7 bis
19 Kohlenstoffatomen ist
und deren Salze.
und deren Salze.
Die neuen Nucleosidderivate sind wertvolle Antikrebs- und Antivirusmittel.
In Formel I umfaßt das Phospholipid die L-, D- und DL-Formen
eines optischen Isomeren und als Beispiel umfassen die erfindungsgemäßen Nucleoside 9-ß-D-Arabinofuranosyladenin
(nachfolgend als ara-A bezeichnet), 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin
(nachfolgend als ara-C bezeichnet), 5-Fluor-2'~
deoxyuridin oder ein anderes Nucleosid, welches als Antikrebs- und Antivirusmittel verwendet werden kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung
von verknüpften Verbindungen von 1-0-Alkylphospholipid
und Nucleosid.
Die neue Verbindung nach Formel I wurde zuerst vom Erfinder
synthetisiert.
Der Erfinder und seine Mitarbeiter [Journal of Medical
Chemistry, 25, 1322 (1982), Biochemical and Biophysical Research Communication 85, 715 (1978)] und andere Forscher
[Biochimica et Biophysica Acta 69, 604 (1980)] beschrieben gg die Analogverbindung, 1,2-Diacylglyceronucleosid-Konjugat.
Nach diesem Stand der Technik wurden Nucleosid-5'-monophosphoromorpholidat
mit 1^-Diacylglycero-S-phosphat um-
gesetzt, um die Analogverbindung zu erhalten. Jedoch besteht
der Phospholipidteil gemäß der vorliegenden Erfindung aus 1-0-Alkyl-2-0-acylglycero-3-phosphat und dessen
neues Konjugat mit Nucleosid ist im Stand der Technik nicht beschrieben, sondern wurde vielmehr zuerst durch
den Erfinder hergestellt.
Nachstehend folgt eine detaillierte Erklärung der vorliegenden Erfindung:
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Antikrebs- und antiviraler Mittel, welche einmalige
Molekularstrukturen und physikochemische Eigenschaften
aufweisen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer und hoch ergiebiger Verfahren zur Herstellung
der angegebenen neuen Antikrebs- und Antivirusmittel, welche einmalige Molekularstrukturen und physikochemische
20 Eigenschaften aufweisen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung einer neuen
Klasse von Phospholipid-Konjugaten als Antikrebs- und Antivirusmittel.
Eine zusätzliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist
die Schaffung einer neuen Klasse von Liponucleotid-Verbindungen, die als ein neues System für die Abgabe von Antikrebs-
und Antivirusmitteln an Tumorzellen agieren und die Lipidvehikel (Liposomen) bilden, welche die Hülle der
Krebszelle durchdringen über den Prozeß des Lysosomotropismus oder verwandter Membranphänomene.
Die vorliegenden Antikrebsmittel spalten sich nach dem
Eindringen in die Tumorzellen in diesen Zellen über spezi-
fische Phospholipid-Enzym-Reaktionen oder über nicht-spezifische
Mechanismen in Antikrebs- und Antivirusnucleosid· oder -nucleotid auf. Sofern die Zelle eine spezifische
Bindungsstelle für Phospholipid aufweist, wird sie das Ziel einer spezifischen Verbindung. Ferner liefert für
ein Nucleosid, welches eine Phosphorylierung für eine wirksame Aktivität benötigt, ein Konjugat eine derartige
Funktion und führt zu einem ausgezeichneten therapeutischen Effekt für Nucleosidkinase ohne Resistenzzellen.
Daneben besitzt 1-O-Alkylphospholipid selbst pharmazeutische
Wirksamkeit, insbesondere eine die Antikrebs- und Immunoaktivität modulierende Wirksamkeit, und die Kombination
von Nucleosid mit 1-0-Alkylphospholipid führt zum
Vorteil von additiven oder synergistischen Effekten.
Mit anderen Worten ist es bekannt, daß das 1-O-Alkylphopholipid,
T-O-Alkyl-2-lysophospholipid und ihre Derivate,
i-O-Alkyl-2-O-methylphosphatidyl-cholin oder -ethanolamin
inhibierende und präventive Wirksamkeit für verschiedene tierische Krebsarten und immunomodulierende
Wirksamkeit aufweisen [Anticancer Research 1, 135 und 345 (1981); Seminar in Immunopathology, Band 3, 187-203
(1979)]. So^lange die Verbindung in Konjugatform verbleibt,
wird die Aminogruppe von ara-C oder ara-A vor einer Deaminierung durch Cytidindeaminase oder Adenosindeaminase
geschützt. Da das Konjugat selbst lipophil ist, wirkt es als eine Art Prodrug mit Langzeitwirkung und erreicht
die Zielzelle und in der Zelle hydrolisieren die Konjugate zu Phospholipid und Nucleotid. Das Ergebnis ist das
gleiche, als würden zwei Medikamente verabfolgt und es können die pharmazeutischen Wirkungen beider erwartet werden,
um den therapeutischen Index des Antikrebsmittels zu erhöhen.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel I ist in dem nachfolgend abgebildeten Reaktionsschema schematisch
dargestellt. Das Nucleotid (III) wird an das
Morpholidat (VI) oder an P -Nucleosid-5'-P -diphenylpyrophosphat
(VII) kondensiert und anschließend umgesetzt mit i-O-Alkyl-2-O-acylglycero-phosphat (VIII), um das Konjugat
(I ) über (I,) zu erhalten. (Reaktionsschema Methode A
α. CI
oder Methode B) Der andere Weg besteht in der Kondensation von Phospholipid (VIII) an das Morpholidat (IX) oder
12
P -Glycero-5'-P -diphenylpyrophosphat (X) und anschließender
Umsetzung davon mit dem Nucleotid (III), um das Konjugat
(I) über (I,) zu erhalten (Reaktionsschema Methode C
und Methode D).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze können
im Gemisch mit herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen organischen und anorganischen Trägersubstanzen verwendet
werden. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können in einer der herkömmlichen akzeptablen Formen vorliegen, wie
als Emulsion, Suspension, Ampullen, Pulver, Granulat, Kapseln, Tabletten oder in anderen Formen. Sie können
auch herkömmliche Füllstoffe, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Räuchermittel, Puffer und
farbgebende Mittel enthalten.
HO-I' -0
HO |
„r
(III) |
Cytosin | |
B - | Adenin |
(In, ara-CDP-L-ΡΒΛ)
HO
ΜΗ2 S
CH2-O-ClBH37
H, ,Xo-L »
CVII)
CH,-O-(CH2)nCH3
CH2-O-(CH2)nCH3
i
i
IX)
Methocfe C
CIL-O-P-OH
'2 ι
C)H
(VIII )
CH3(CH2)
CH2-O-(CH2)nCH3
n-C-0 — C-H
(Ib1 ara-CDP-DL-PBA) HO
NH2
C15H31-b-O-C_H
CH.
O O 0-1-0-I.-0
(Ic, ara-CDP-I)L-PCA)
HO MH,
15K
15
O"
(X)
(Xd, arn-ADP-DL-PCA)
Die nachstehenden Beispiele dienen lediglich der Erläuterung und sollen in keiner Weise den Schutzumfang der Erfindung
begrenzen.
5 Beispiel 1
1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin-5'-diphosphat-1-O-octadecyl-2-0-palmitoyl-sn-glycerin
oder 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin-5 '-diphosphat-ß-palmitoyl-L-butylalkohol (I ,
3.
IQ ara-CDP-L-PBA) (Reaktionsschema Methode A)
1,7 g (2,6 mMol) i-O-Octadecyl-2-O-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphat
(VIII, n=17, m=14, L-Isomer) wurde zusammen mit
Pyridin zur Trockne eingedampft und sodann mit 1,8 g
I^ (2,6 mMol) ara-CMP-Morpholidat-4-morpholin-N,N'-dicyclohexyl-carboxamidiniumsalz
(VI, B=Cytosin) vermischt. Das Gemisch wurde in 150 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und
wurde bei Raumtemperatur für 5 Tage unter wasserfreien Bedingungen gerührt. Das Pyridin wurde sodann unter vermindertem
Druck entfernt und eine geringe Menge an Pyridin wurde durch gemeinsame Verdampfung mit Toluol entfernt.
Der Rückstand wurde in 15 ml wasserfreier Essigsäure und 150 ml Chloroform-CH3OH-Wasser (2:3:1) (Lösungsmittel CMW)
gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und sodann wurden der Lösung 250 ml Chloroform
zugesetzt. Die Schicht des organischen Lösungsmittels wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt
und eine geringe Menge an verbleibender Essigsäure wurde durch gemeinsame Verdampfung mit 10 ml Toluol in drei
Schritten entfernt. Der Rückstand wurde in 100 ml CMW-Lösungsmittel
gelöst und auf einer Cellulosesäule DE-52 (Acetat) (2,5 χ 50 cm, ummantelt, 5°C) adsorbiert, und
die Säule wurde sodann mit 0-0,15M NH.OAc Lineargradientenlösungsmittel
CMW (jeweils 1500 ml) eluiert. Ein Eluat
gg von 900 bis 1500 ml wurde gesammelt und unter vermindertem
Druck eingedampft bei einer Temperatur unterhalb von
300C, bis sich weiße Kristalle bildeten. Das weiße kristalline
Pulver (das Ammoniumsalz der angegebenen Verbindung) wurde mit Wasser gewaschen und filtriert. Zur Umwandlung
in das Natriumsalz wurde das Pulver in CMW gelöst und sodann auf eine Säule Amberite CG-50 (Na+) (2,5 χ 15 cm)
gegeben und das Eluat wurde gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Chloroform
und Aceton umkristallisiert, um die weißfarbene Verbindung in einer Ausbeute von 820 mg (31,2 %) zu erhalten.
1) Schmelzpunkt: 199 bis 2020C
2) [α]ρ5 = +33,5° (C=O,23, Chloroform-Methanol-Wasser
2:3:1)
3) NMR (90 MHz): Lösungsmittel (CDCl3-CD3OD-D2O, 2:3:1):
δ ppm 0,95 (6, t, 2CH3), 1,14-1,87 (58,
m, 29CH2), 2,29 (2, t, CH2-C=O), 3,27-4,42
(11, m, H21, H3·, H4', Η5',
CH2-O-CH2 und CH2~O), 5,15 (1, m, Glyce
rin CH), 5,94 (1, d, J=7Hz, Cytosin H5), 6,18 (1, d, J=5Hz, H1), 7,80 (1, d,
J=7Hz, Cytosin Hg)
25 4) Elementaranalyse: C4^Hg7N3O.. 4P2 · 1 ,5
berechnet: | 56 | C | 51 | i | S | H 9,20 |
e | 3 | 1 | N ,92 |
2 | 5 | P ,77 |
gefunden: | 56 | 81 | 9,27 | 3 | ,69 | 5 | ,87 | ||||||
B | e | P i | |||||||||||
1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin-5'-diphosphat-rac-1-0-octadecyl-2-O-palmitoylglycerin
(Ib, ara-CDP-DL-PBA)
35 C) Methode A (Reaktionsschema Methode A)
Diese Verbindung wurde hergestellt durch Kondensation
von rac-i-O-Octadecyl^-O-palmitoylglycero-S-phosphat
(VIII, n=17, m=14, DL-Gemisch) mit ara-CMP-Morpholidat
(VI, B=Cytosin) und anschließend gemäß obiger Beschreibung abgetrennt, um die genannte Verbindung mit
einer Ausbeute von 35 % zu erhalten. Die chromatographischen Beweglichkeiten und die NMR-Daten waren
mit dem theoretischen Wert konsistent.
(2) Methode B (Reaktionsschema Methode B)
Diese Verbindung kann ebenfalls nach dem unten angegebenen Verfahren hergestellt werden. 323 mg (1 mMol)
ara-CMP (III, B=Cytosin) und 371 mg (1 mMol) Tri-noctylamin wurden in 7 ml heißem Methanol gelöst und
sodann wurde das Lösungsmittel eingedampft unter vermindertem
Druck, und der Rückstand wurde erneut in Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) gelöst und unter vermindertem
Druck eingedampft, um jegliche Spur von in dem Rückstand verbliebenen Wasser zu entfernen. Das trockene
ara-CMP-Tri-O-octylammoniumsalz, welches so erhalten
wurde, wurde in 10 ml Dioxan und 5 ml DMF gelöst und zu dieser Lösung wurden 0,3 ml Diphenylphosphochloridat
und 0,45 ml Tri-n-butylamin gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 bis 3 Stunden
unter wasserfreien Bedingungen umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck
entfernt und anschließend wurden 50 ml Ether zugegeben, zu dem Niederschlag von P -(1-ß-D-Arabinofuranosyl-
2
cytosin-5'-yl)-P -diphenylpyrophosphat (VII, B=Cytosin) und es wurde für 30 bis 60 Minuten bei 00C gehalten, worauf der Ether entfernt wurde. Der Niederschlag wurde in 2 ml Dioxan gelöst und jegliche Spur von Wasser in dem Niederschlag wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. 663 mg (1 mMol) rac-1-O-Octadecyl^-O-palmitoylglycero-S-phosphat (VIII, n=17, m=14, DL-Gemisch) wurden über Nacht über P^O getrocknet und danach in 1 ml wasserfreiem Pyri-
cytosin-5'-yl)-P -diphenylpyrophosphat (VII, B=Cytosin) und es wurde für 30 bis 60 Minuten bei 00C gehalten, worauf der Ether entfernt wurde. Der Niederschlag wurde in 2 ml Dioxan gelöst und jegliche Spur von Wasser in dem Niederschlag wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. 663 mg (1 mMol) rac-1-O-Octadecyl^-O-palmitoylglycero-S-phosphat (VIII, n=17, m=14, DL-Gemisch) wurden über Nacht über P^O getrocknet und danach in 1 ml wasserfreiem Pyri-
din gelöst, und sodann mit einer Lösung von Pyrophosphat (VII), wie oben angegeben, in 0,5 ml Dioxan bei Raumtemperatur
für 1 Tag unter wasserfreien Bedingungen. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter
vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde mit 25 ml Ether versetzt und die angegebene Verbindung
wurde ausgefällt. Der. so erhaltene Niederschlag wurde in 100 ml CMW gelöst und auf einer Cellulosesäule
DE-52 (Acetat) 2,5 χ 50 cm, ummantelt, 50C) adsorbiert
und sodann eluiert und gemäß obiger Beschreibung raffiniert, um die obigen Verbindungen in einer Ausbeute von
30 % zu erhalten. Die chromatographischen Beweglichkeiten und die NMR-Daten waren mit den theoretischen Werten
konsistent.
1-ß-D-Arabihofuranosylcytosin-5'-diphosphat-rac-1-0-hexadecyl-2-O-palmitoylglycerin
oder 1-ß-D-Arabinofuranosyl-cytosin-5'-diphosphat-ß-palmitoyl-DL-chimylalkohol
(Ic, ara-CDP-DL-PCA)
(1) Methode A (Reaktionsschema Methode A)
Prinzipiell wurde diese Verbindung nach dem gleichen Verfahren gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 hergestellt.
4,19 g (6,6 mMol) rac-i-O-Hexadecyl-2-0-palmitoylglycero-3-phosphat.
(VIII, n=15, m=14, DL-Gemisch).,
welche zusammen mit Pyridin eingedampft worden waren, wurden mit 3,43 g (5 mMol) ara-CMP-Morpholidat
(VI, B=Cytosin) in 300 ml wasserfreiem
Pyridin bei Raumtemperatur für 5 Tage unter wasserfreien Bedingungen umgesetzt. Das Pyridin wurde unter
vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 behandelt und
auf einer Cellulosesäule DE-52 (Acetat) adsorbiert (2,5 χ 50 cm, ummantelt, 5°C) und sodann mit CMW-Lö-
3"S 43346
sungsmittel, welches 0-0,15MNH4OAc Lineargradienten enthielt,
(jeweils 1500 ml) eluiert, der Anteil, welcher die zu erhaltende Verbindung aufwies wurde gesammelt und
eingeengt unterhalb einer Temperatur von 300C bei vermindertem Druck, bis weiße Kristalle gebildet wurden.
Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Behandlung mit einer Amerlite CG-50 (Na )-Säule ins Natriumsalz
überführt, um die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 30 % zu erhalten.
10
10
1) Schmelzpunkt: 202-2050C (Zersetzung)
2) NMR (90 MHz): Lösungsmittel (CDCl3-CD3OD-D2O,
2:3:1): δ ppm 0,87 (6, t, 2CH3), 1,07-1,78
(54H, m, 27CH2), 2,35 (2, t, CH2-C=O), 3,27-
4,35 (11, m, H2', H3 1, H4 1, H5 1, CH3-O-CH2,
CH2-O), 5,15 (1, m, Glycerin CH), 5,92 (1, d,
J=7Hz, Cytosin, H5), 6,14 (1, d, J=5Hz, H1'),
7,88 (1, d, J=7Hz, Cytosin H5).
3) Elementaranalyse: C44Hg1N3O14P2Na2-O^ H3O
CHNP berechnet: 53,21 8,43 4,23 6,24
gefunden: 53,69 9,27 3,92 5,72
(2) Methode B (Reaktionsschema Methode C)
Dem unter Rückfluß stehenden Gemisch, welches aus 3,17 g (5 mMol) rac-1-0-Hexadecyl-2-0-palmitoylglycero-3-phosphat
(VIII, m=15, n=14, DL-Gemisch), 1,7 ml (20 mMol) Morpholin und 50 ml tert.-Butylalkohol bestand,
wurde tropfenweise eine Lösung von 4,12 g (20 mMol) N,N1-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 75 ml
tert.-Butylalkohol zugesetzt und das Gemisch wurde unter Rückflußbedingungen für 2 Stunden umgesetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und sodann wurden 20 ml Wasser zugesetzt und
das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für
2 Stunden gerührt, um das verbliebene DCC zu zersetzen.
Die so gebildeten weißen Kristalle wurden abfiltriert und entfernt und das Filtrat wurde durch Eindampfen
unter vermindertem Druck konzentriert und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck
eingedampft und der erhaltene Rückstand (IX, n=15, m=14, DLC-Gemisch) wurde zusammen mit Toluol zweimal
extrahiert, und sodann wurden 2,13 g (6,6 mMol)
ara-CMP (III, B=Cytosin) und 4,67 g (13,2 mMol) Trin-octylamin
zugesetzt und das Gemisch wurde erneut zusammen mit Pyridin in drei Stufen durch gemeinsames
Verdampfen getrocknet und anschließend in 200 ml Pyridin gelöst und gerührt und bei Raumtemperatur für
7 Tage unter wasserfreien Bedingungen umgesetzt. Das Pyridin wurde durch Verdampfen unter vermindertem
Druck entfernt und jegliche verbliebene Spur von Pyridin wurde durch gemeinsames Verdampfen mit einer geringen
Menge an Toluol völlig entfernt. Der Rückstand wurde in 30 ml Essigsäure und 300 ml CMW-Lösungsmittel
gelöst und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und sodann wurden 500 ml Chloroform zugesetzt. Die
organische Schicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt und jede Spur an verbliebener
Essigsäure wurde durch gemeinsames Verdampfen mit 10 ml Toluol in drei Schritten völlig entfernt. Der
Rückstand wurde in 100 ml CMW-Lösungsmittel gelöst und wurde in einer DE-52 (Acetat)-Cellulosesäule
(2,5 χ 50 cm, ummantelt, 50C) adsorbiert und sodann
mit CMW-Lösungsmittel, welches 0-0,15M NH4OAc Linear-
gradienten enthielt, gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 eluiert, um das gewünschte Produkt mit einer
Ausbeute von 30 % zu erhalten. Die chromatographischen Beweglichkeiten und die NMR-Daten waren mit den theoretischen
Werten konsistent.
1 Beispiel 4
9-ß-D-Arabinofuranosyladenin-5'-diphosphat-rac-1-O-hexadecyl-2-O-palmitoylglycerin
oder 9-ß-D-Arabinofuranosyladenin-5'-diphosphat-ß-palmitoyl-DL-chimylalkohol
(Id, ara-ADP-DL-PCA) (Reaktionsschema Methode A)
1,90 g (3 mMol) rac-i-O-Hexadecyl^-O-palmitoylglycero-S-phosphat
(VIII, n=15, m=14, DL-Gemisch) wurde durch gemeinsame
Verdampfung mit Pyridin in drei Stufen getrocknet, und 2,13 g (3 mMol) ara-AMP-Morpholidat-4-morpholin-N,N'-dicyclohexyl-carboxamidiniumsalz
(VI, B=Adenin) wurden in 20 0 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und die Lösung wurde
bei Raumtemperatur für 7 Tage unter wasserfreien Bedingungen gerührt. Das Pyridin wurde durch Verdampfen unter
vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde nach demselben Verfahren gemäß der Beschreibung in Beispiel 1
behandelt, und über einer Säule DE-52 (Acetat) (2,5 χ 50 cm, ummantelt, 50C) adsorbiert und mit CMW-Lösungsmittel,
welches 0-0,15M NH.OAc Lineargradienten enthielt, eluiert und sodann durch eine Amberlite CG-50 (Na )-Säule
geschickt, um 851 mg (29 %) des Natriumsalzes zu erhalten.
1) NMR (90 MHz): Lösungsmittel (CDCl3-CD3OD-D2O, 2:3:1):
δ ppm 0,92 (6, t, 2CH3), 1,07-1,78 (54H, m, 27CH2), 2,35 (2, t, CH2-C=O), 3,27-4,35
(11, m, H2 1, H3 1, H4 1, H5 1, CH2-O-CH2;
CHz-O)7 5,07 (1, m, Glycerin CH), 6,33 (1, d, J=4,5H2, H1 1), 8,17 (1, s, Adenin
H2), 8,40 (1, s, Adenin Hg).
Antitumorwirksamkeit gegenüber i.p. inoculierter L 1210 lymphoidleukämischer Mäuse:
DBA/2J-Mäuse (Durchschnittsgewicht 25 g, männlich) erhiel- '
ten i.p. eine Inoculation von 1 χ 10 oder 1x10 L 1210-lymphoidleukämischen
Zellen und nach 24 Stunden wurde das Medikament in 0,9 % NaCl gelöst und den Mäusen injiziert,
und die Überlebensrate wurde über 45 Tage aufgezeichnet. Der Test wurde in Übereinstimmung mit den United States
National Cancer Institute Protocols (Cancer Chemotherapy Reports 3, 1-103, 1972) durchgeführt. Der Behandlungsplan
war qd 1, 5, 9 und qd 1-5. Die optimale Dosierung in Tabelle
1 ist die Menge, welche eine maximale Wirksamkeit erzeugt. Ein breiter Bereich an Dosierungsniveaus wurde
untersucht. Die Aktivität wurde gemessen durch Vergleich der Steigerung der Lebenserwartung. Dies wurde durchgeführt
mittels Vergleichs der durchschnittlichen Lebenser-Wartungen der Testmäuse und der Kontrollgruppen-Mäuse.
Tabelle 1 zeigt die therapeutischen Ergebnisse von ara-C und dem entsprechenden Konjugat ara-CDP-DL-PBA (Ib)
und ara-CDP-DL-PCA (Ic). Der erste Teil zeigt Ergebnisse von gegenüber ara-C sensitiven L 1210-lymphoidleukämisehen
Mäusen. Die nicht behandelten Kontrollmäuse starben 7 oder 8 Tage nach der Inoculation von Tumorzellen. Wenn
ara-C mit einer optimalen einmaligen Dosis von 400 mg (1644 μMol)/kg injiziert wurde, so betrug der Anstieg
der Lebenserwartung (% ILS) 14 %, und bei der Injektion von 200 mg (822 μΜοΙ) einmal pro Tag für 5 Tage ergab
129 % ILS. Jedoch zeigten die Konjugate ara-CDP-DL-PBA
(Ib) und ara-CDP-DL-PCA (Ic) bei einer optimalen einmaligen Dosierung von 400 mg (395 und 407 \iMol)/kg einen
exzellenten Wert von ILS von 257 % bzw. 293 %. Wenn die optimale Dosierung 5mal injiziert wurde, so ergab sich
noch ein ausgezeichneter ILS von 229 % bzw. 264 %. Der Vergleich der Einzeldosis für ara-C und dem entsprechenden
Konjugat liegt außerhalb des Bereiches. In den fünf Dosierungsplänen zeigt das Konjugat die doppelte Wirksamkeit
bei einer Dosierung von 1/8 oder 1/10 der ara-C molaren Dosis, die Toxizitäten sind viel geringer. Zwei-
tens zeigen Ergebnisse der therapeutischen Behandlungen von ara-C resistenten L 1210-lymphoidleukämischen Mäusen
aufgrund der in geringen Mengen existierenden Deoxycitidinkinase, daß nicht behandelte Kontrollmäuse nach 8 bis
Tagen im Anschluß an die Inoculation von Tumorzellen starben. Einzeldosisbehandlungen mit ara-C zeigten fast
keine Effekte (ILS, 6 %), und führten nach 5-tägiger Behandlung zu 65 % ILS. Diese Ergebnisse zeigen an, daß
ara-C Deoxycytidinkinase enthält, jedoch in geringen Mengen. Jedoch erzeugt das Konjugat von ara-C, d.h. ara-CDP-DL-PBA
(Ib) und ara-CDP-DL-PCA (Ic) ein bemerkenswertes therapeutisches Ergebnis und gibt eine große Hoffnung bei
der Bekämpfung von Krebs. Bei der- optimalen Dosierung von 400 mg/kg entweder als Einzeldosis oder in Mengen von
80 mg/kg/Tag für 5 Tage, beträgt das Ergebnis einen ILS von 259^->356 %, und von den sechs Mäusen überlebten 1 bis
3 Mäuse mehr als 45 Tage und wurden völlig geheilt. Darüber zeigte sich bei einer Dosierung von 167 mg/kg/Tag für
den ersten, fünften und neunten Tag (drei Dosierungen) bei ara-CDP-PBA (Ib) mehr als 290 % ILS, und bei ara-CDP-DL-PGA
(Ic) mehr als 374 % ILS, und mehr als drei Mäuse, insbesondere in dem Fall von ara-CDP-DL-PCA sechs Mäuse
von sechs Mäusen, überlebten mehr als 4 5 Tage und wurden geheilt. Somit erzielte ein Drittel (1/3) molare Dosis
von ara-C eine fünffache Wirksamkeit. Die Tatsache, daß das Konjugat wirksam ist gegenüber Deoxycytidinkinase-Mangel-ara-C
resistenten L 1210-lymphoidleukämischen Mäusen,
zeigt, daß das Konjugat in die Zellen durch Endocytose oder andere Mechanismen eingeführt wird und durch ein
Enzym zu Phosphorlipid und ara-CMP hydrolysiert wird, wodurch die freigesetzte ara-CMP kontinuierlich zu ara-CTP
phosphoriert wird. Da die ara-CMP vom Konjugat freigesetzt wird, wird die Deoxycytidinkinase, die für die
Phosphorylierung von ara-C benötigt wird, nicht gebraucht.
1 Vorteile
Wie in den obigen Tests gezeigt wurde, weisen diese Konjugate größere Wirksamkeiten auf als die Stanunarzneimittel
ara-C, auch bei geringeren Dosierungen, und dies kann andererseits zur Verbesserung des therapeutischen Index
der Stammarzneimittel beitragen. Darüber hinaus hat ara-C eine kurze Halblebenszeit, aber das Konjugat hat eine
größere und überlegene Wirksamkeit auch in einer Einzeldosierung. Darum können die Konjugate als ein Arzneimittel
mit verzögerter Freisetzung verwendet werden. Insbesondere die Tatsache, daß das Konjugat wirksam ist gegenüber
ara-C resistenten L 1210-lymphoidleukämischen
Mäusen, bedeutet, daß es hydrolysiert und ara-CMP und Phospholipid in cancerogenen Zellen freisetzt, und auf
die resistenten Zellen mit einem Mangel an Deoxycytidinkinase eine große Wirkung ausübt. Das Phospholipid ist
i-O-Alkyl-2-O-acylglycero-3-phosphat und wird nach biochemischer
Umsetzung überführt in i-O-Alkyl-2-lysophosphatidyl-cholin
oder -ethanolamin, und da diese Verbindungen selbst Wachstums- und transfer-verzögernde Wirksamkeiten
gegenüber Krebszellen aufweisen und eine immunomodulierende Wirksamkeit besitzen, kann erwartet werden, daß sie
additive und synergistische Effekte ausüben. Das Konjugat ist nicht einfach ein Prodrug zu ara-C, jedoch wird mehr
als ein neues Arzneimittel angesehen. Ferner haben im Vergleich mit anderen lipophilen Prodrugs die vorliegenden
Konjugate den Vorteil der Bildung einer transparenten Suspension in Wasser durch Behandlung mit Ultraschall.
Es wurde in der Literatur berichtet, daß bei der Behandlung leukämischer Patienten mit ara-C die Erzeugung von
Abwehrkräften gegenüber dem Arzneimittel in Bezug steht
zu dem relativen Gehalt der Zelle an Deoxycytidinkinase und Cytidindeaminase [Annals of New York Academy of
Science 255, 247 (1975)]. Dagegen hat ara-C-Konjugat eine
Abwehrkraft gegenüber Cytidindeaminase und hydrolysiert nicht die Aminogruppe. Es ist die Meinung angemessen, daß
es einen großen Einfluß bei der Behandlung von Leukämiepatienten
besitzt, die gegenüber ara-C resistent sind.
Antitumoraktivität gegenüber i.p. inoculierten L 1210-lyinphoidleukämischen Mäusenc
Verbindung | Behandlungs- optimale Dosis | gegen L1210/ara-Ce | 1 | mg(μΜοΙ)/kg/Tag | Bereich | Uberlebenstage | 14 | Anzahl der über 45 Tage Überlebenden |
gegen L1210/0d | plan (qd) | ara-C | 1 - 5 | Mittelwert (T/C) % ILS1^ | 129 | |||
ara-C | 1 | 400 (1644) | 8-10 | 257 | 0 | |||
1 | ara-CDP-DL-PBA | 1 - 5 | 200 (822) | 7-18 | 8,0/7,0 | 229 | 0 | |
ara-CDP-DL-PBA | 1 - 5 | (Ib) | 1,5,9 | 400 (395) | 15 - 29 | 16,0/7,0 | 293 | 0 |
(Ib) | 1 | 1 | 100 (99) | 18 - 32 | 25,0/7,0 | 264 | 1 | |
ara-CDP-DL-PCA | 1 - 5 | ara-CDP-DL-PCA | 1 - 5 | 400 (407) | 20 - 33 | 23,0/7,0 | 0 | |
(ic) | 1 | (Ic) | 1,5,9 | 80 (81) | 21 - 30 | 27,5/7,0 | 6 | 0 |
1 - 5 | 1 | 25,5/7,0 | 65 | |||||
ara-CMP und DL-PCA-pg |
1 - 5 | 300 (1233) | 9-10 | 300 | 0 | |||
60 (247) | 14 | 9,5/9,0 | >356f | 0 | ||||
400 (395) | 25 ->45 | 14,0/9,0 | >290f | 2 | ||||
80 (79) | 30 ->45 | 36,0/9,0 | >328f | 3 | ||||
167 (165) | 24 ->45 | >41,0/9,0 | 259 | 3 | ||||
400 (407) | 11 ->45 | >39,0/10,0 | >374f | 3 | ||||
80 (81) | 26 ->45 | >38,5/9,0 | 11 | 1 | ||||
167 (169) | - | 30,5/8,5 | 56 | 6 | ||||
131 und 258 (407 jeweils) |
3-10 | >45,0/9,5 | 0 | |||||
26,2 und 51,4 (81 jeweils) |
4-15 | 10,0/9,0 | 0 | |||||
14,0/9,0 | ||||||||
a: Jede Gruppe von sechs DBA/2J-Mäusen (Mittelgewicht
25 g, männlich) erhielt eine i.p. Inoculation von 1 χ 106 L 1210/0-Zellen oder 1 χ 105 L 1210/ara-C-Zellen
am Tag Null.
b: Erzeugt maximale Wirksamkeit.
c: Prozentuale Verlängerung der Lebenszeit: (T/C -DxIOO.
d: ara-C sensitive L 1210.
e: ara-C resistent L 1210 aufgrund des Mangels an Deoxycytidin.
15 f: 45 Tage.
g: ara-CMP (III, B=Cytosin) und rac-i-O-Hexadecyl-2-O-
palmitoylglycerin-3-phosphat (VIII, n=15, m=14, DL-Gemisch).
20
20
Claims (7)
10
Boryung Pharmaceutical Co./ Ltd. 66-21, Wonnam-dong
Chongro-ku, Seoul, Korea
Neue Nucleosidderivate und Ver
fahren zu ihrer Herstellung
Patentansprüche 1. Nucleosxdkonjugat nach Formel I
30 35
H
P -
I
0-
P-O-
I
0-
HO C
worin
B Adenin, Cytosin, 5-Fluoruracil, 5-Azacytosin,
6-Mercaptopurin oder 7-Deazaadenin ist, A und C jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxylgruppen
sind,
W ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ein 2- oder
3-Alkoxyalkylrest ist, und
W ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen ist
und dessen pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze.
2. Verfahren zur Herstellung des Nucleosidkonjugats gemäß Formel I
0 CH2-O-W
Il I
W-C-O-C-H Λ ■ B
Il I
W-C-O-C-H Λ ■ B
CH2 - 0 - P - 0 - P - 0 —. - <:>
HO C
dadurch gekennzeichnet , daß das Nucleotid der Formel III
O B
Il
■HO-p-o
■HO-p-o
HO
HO mit dem Morpholidat nach Formel VI
O Il
- P I O-
- 0
(VI)
1 2
oder P -Nucleosid-5'-P -diphenylpyrophosphat der For
mel VII
ο ο _ ) -o-p-o-p-o
(VII)
"VN
HO
kondensiert wird, und sodann mit i-O-Alkyl-2-O-acylglycero-3-phosphat
der Formel VIII
O Ii C-O
CH2- 0 π
— W
CH2 — 0
P -OH
I
OH
OH
(VIII)
umgesetzt wird, um das Nucleosidkonjugat gemäß Formel
I oder Salze davon zu erhalten, wobei
B Adenin, Cytosin, 5-Fluoruracil, 5-Azacytosin,
6-Mercaptopurin oder 7-Deazaadenin ist,
A und C jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxylgruppen
sind,
W ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ein 2- oder
3-Alkoxyalkylrest ist, und
W ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen ist.
1
3. Verfahren zur Herstellung des Nucleosidkonjugats nach Formel I
W -
Il
C* —
j
η
P -
P -
0-
0
(i:
VY HO C
dadurch gekennzeichnet , daß das Phospholipid der Formel VIII
0 CH2-
W-C-O-C-H
CH2- 0
- W
0 i
P-OH
I OH
(VIII)
mit dem Phospholipidmorpholidat der Formel IX
w-c-o —
I
C —
I
I1
P
0
- N
1
oder P -Glycero-5'-P -diphenylpyrophosphat der For
mel X
O CH2- O - W C-O- C-H
I 0 0
1 I Il CH2-O-P-O-P-O-(Z
I i
0- . 0
kondensiert wird und sodann mit dem Nucleotid der Formel III
Ii B
H0 ~ * ~~ ° ~i/° ! (III)
HO L N
VSI
HO
umgesetzt wird, um das NucLeosidkonjugat gemäß Formel
I und Salze davon zu erhalten, wobei B, A, C, W und W die in Anspruch 1 genannte Bedeutung
haben.
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin-5'-diphosphat-i-O-octadecyl-2-O-
palmitoyl-sn-glycerin.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin-5'-diphosphat-rac-i-O-octadecyl-2-O-
palmitoylglycerin.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin-5'-diphosphat-rac-i-O-hexadecyl-2-O—
palmitoylglycerin.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 9-ß-D-Arabino-
furanosyladenin-5'-diphosphat-rac-1-O-hexadecyl-2-0-palmitoylglycerin.
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