CH627478A5 - Verfahren zur herstellung von doxorubicinthioestern. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel ch2-s-r

(*)

worin R ein Acylrest einer Säure der Gruppe Essigsäure, Pro- Ammoniumrest darstellt, in einem inerten polaren Lösungsmit-

pionsäure, Buttersäure, Octansäure, Nikotinsäure, Benzoesäure tel umgesetzt wird.

und Pyrazinearbonsäure ist, dadurch gekennzeichnet, dass 14-

Bromdaunomycin mit einem Salz einer Thiosäure der Formel Die vorliegende Erfindimg bezieht sich auf ein Verfahren zur

RSM, worin M ein Alkalimetallatom oder einen quaternären Herstellung von Doxorubicinderivaten der Formel

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POOR QUALITY

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60

worin R ein Aejflrest einer Säure aus der Gruppe Essig-, Benzoe-, Propioiif |Butter-, Octan-, Nikotin- und Pyrazinearbonsäure ist. '.

Die genannten Doxorubicinderivate werden hergestellt,

indem 14-Bröra(daunomycin (US-PS 3 803 124) mit einer Verbindung der Forni|S RSM, worin M ein Alkalimetallatom oder ein quaternärer Àmmoniumrest ist, umgesetzt wird.

Die Reaktion wird in Anwesenheit eines inerten polaren Lösungsmittels:;-wie Aceton, im allgemeinen während eines kurzen Zeitraumes durchgeführt. Wenn die Reaktion beendet ist, kann das erhaltene Produkt als Salz einer anorganischen oder organischen Sisare isoliert werden. Obwohl die gemäss der vorliegenden §iïindung erhältlichen Verbindungen im lebenden 65 Organismus wèider in Daunorubicin noch in Adriamycin übergeführt werden können, besitzen die neuen Verbindungen eine hohe und unerwartete Antitumorwirksamkeit, wie sich bei Versuchen herausgestellt hat, so dass sie in der Therapie von spontanen Tumoren bei Tieren verwendet werden können.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

14-Acetylthiodaunorubicinhydrochlorid (MAR 1)

4,12 g 14-Bromdaunomycinhydrobromid wurden in 300ml wasserfreiem Aceton suspendiert und mit 3,3 g Natriumthioace-tat behandelt. Nach 5 Minuten bei Zimmertemperatur wurden der Reaktionsmischung 400 ml 0,1 n Salzsäure zugesetzt und die Lösung wurde zur Entfernung der Aglykone mit Chloroform (bis die Extrakte farblos waren) und dann mit n-Butylalkohol extrahiert. Es wurden mehrere Extraktionen durchgeführt, bis das gesamte gefärbte Produkt in die organische Schicht übergegan

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gen war. Nach Entfernen des n-Butylalkohols im Vakuum wurden 3 g kristallines 14-Acetylthiodaunorubicinhydrochlorid erhalten. Ausbeute 85%, Fp. 189°C (Zers.).

Beispiel 2

14-Benzoylthiodaunorubicinhydrochlorid (MAR 2)

4,1g 14-Bromdaunomycin wurden mit 2,9 g Natriumthioben-zoat unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen behandelt. Dabei wurden 3,6 g (Ausbeute 87 %) 14-Benzoylthiodauno-rubicinhydrochlorid erhalten, Fp. 188°C (Zers.).

Beispiel 3

14-Bromdaunomycin wurde mit dem Natriumsalz folgender Thiosäuren umgesetzt: Thiopropionsäure, Thiobuttersäure, Thiooctansäure, Thionikotinsäure und Pyrazinthiocarbonsäure ; dabei wurde 14-Propanoyl-, 14-Butanoyl-, 14-Octanoyl-, 14-Nikotinoyl- bzw. 14-Pyrazinoyl-thiodaunorubicin erhalten, welche als Hydrochlorid isoliert wurden.

Pharmakologie

Es wurde die Wirksamkeit der Verbindungen MAR-1 und

MAR-2 auf P.388 Leukämie bei weiblichen Mäusen getestet. Die Verbindungen wurden täglich intraperitoneal 9 Tage lang in wässeriger Lösung verabreicht.

Der Versuch wurde unter der Leitung des National Cancer 5 Institute, Bethesda, Maryland (USA) entsprechend dem in Cancer Chemother., Rep., Teil 3, Bd. 3, S. 9 (1972), angegebenen Bericht durchgeführt.

Verbindung Dosis (mg/kg) T/C% Überlebende T—C

25,0 108 6/6 -4,8

12,5 146 6/6 -4,5

6,25 145 6/6 -1,1

3,13 136 6/6 -0,8

1,56 129 6/6 -1,4

25,0 5/6 -5,5

12,5 137 6/6 -7,1

6,25 131 6/6 -2,1

3,13 138 6/6 -1,6

1,56 128 6/6 -1,4

T/C = mittlere Überlebenszeit als % der Kontrollen T—C = Gewichtsunterschied (behandelte Kontrollen)

10 MAR 1

15

MAR 2

20

M