CH623830A5 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Adriamydnestern der allgemeinen Formel coch2-o-coch2-x-cor
, (I)
worin X=0, S oder NH bedeutet und R eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische, cycloali-phatische, arylaliphatische oder heterocyclische Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Nitro und freie oder mono- und dialkylsubstituierte Aminogruppen gewählt sind.
«s Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der obenerwähnten Adriamycinderivate und deren Säureadditionssalzen besteht darin, dass 14-Bromdaunomydn oder ein Salz hievon, beispielsweise das Hydrobromid, mit einer Verbindung
3
der allgemeinen Formel
RCOXCH2COOM (II)
worin R und X die obige Bedeutung haben und M ein Alkali- s oder Erdalkalimetall darstellt, umgesetzt wird. Die Reaktion wird in Anwesenheit eines inerten polaren Lösungsmittels, wie Aceton, bevorzugt bei Siedetemperatur und während eines kurzen Zeitraums durchgeführt. Wenn die Reaktion beendet ist, kann das so erhaltene Produkt als solches isoliert oder in 10 ein Salz einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt und durch Extrahieren und Reinigen gereinigt werden.
o oh och3 o nh2
worin Y OH, SH oder NH2 darstellt, metabolisiert werden,
welche dann im Körper entsprechend einem anderen Mechanismus zu Adriamycin hydrolisiert werden; dadurch wird eine bessere therapeutische Wirkung ermöglicht.
Biologische Wirksamkeit der neuen Adriamycinderivate 40 Die Verbindungen wurden auf verschiedenen in vitro-Syste-men und experimentellen Mäusetumoren im Vergleich mit Adriamycin getestet. Die in Tabelle I angegebenen Ergebnisse zeigen, dass Adriamycin-14-O-stearoylglykolat bei Verabreichung in Dosen, welche den optimalen Adriamycindosen 45 äquimolekular sind, auf Ascites-Sarkom 180 eine Antitumor-wirkung ausübt, die sich von jener von Adriamycin nicht merklich unterscheidet.
Bei L 1210-Leukämie und bei Gross-Leukämie war das Adriamycin-14-O-stearoylglykolat genauso aktiv wie Adria- so mycin, aber weniger toxisch. Die Wirksamkeit auf festes Sarkom 180 ist in Tabelle II angegeben.
Die Wirksamkeit von Adriamycin-14-O-hexanoylthioglyko-lat auf Ascites-Sarkom 180 und auf L 1210-Leukämie ist in
623 830
In der US-PS 3 803 124 ist gezeigt, dass Adriamycinester Antitumorwirksamkeit besitzen.
Es wurde auch gezeigt (J. Med. Chem. 17, 335 1974), dass die Veresterung der Hydroxylgruppe in 14-Stellung des Adria-mycins die Verteilung der genannten Verbindungen in den menschlichen Organen modifiziert und dass diese Ester im Körper in Adriamycin übergeführt werden.
Bei einem Vergleich mit den bisher bekannten Adriamycin-estern kann man feststellen, dass die neuen lipophilen Ester zuerst zu neuen, hydrophilen Adriamycinestern der allgemeinen Formel
, (HI)
Tabelle III gezeigt. Auf beide Tumore übte das neue Derivat eine deutliche Antitumorwirkung aus, die etwas geringer war als jene von Adriamycin, es war jedoch weniger toxisch.
Die Wirksamkeit von Adriamycin-14-O-hexanoylglykolat ist in Tabelle IV gezeigt. Diese Verbindung war so aktiv wie Adriamycin, aber weniger toxisch.
Die Antitumorwirksamkeit von Adriamycin-14-O-lauroyl-glykolat ist in Tabelle V gezeigt.
Die Verbindung bewirkte eine grössere Anzahl von lange Zeit Überlebenden als Adriamycin bei Ascites-Sarkom 180 tragenden Mäusen; bei L 1210-Leukämie war ihre Wirksamkeit ähnlich der von Adriamycin; bei Gross-Leukämie bewirkte die Verbindung eine stärkere Zunahme der mittleren Uberlebenszeit als Adriamycin. Ausserdem ist die Verbindung weniger toxisch als Adriamycin.
Die in vitro-Wirksamkeit der hier beschriebenen neuen Adriamycin-14-O-derivate ist in Tabelle VI gezeigt. Alle Verbindungen waren weniger cytotoxisch als Adriamycin und bei Moloney-Sarkomvirus weniger aktiv; das aktivste Derivat war Adriamycin-14-O-lauroylglykolat.
Tabelle I
Wirkung des Adriamycin-14-O-stearoylglykolats1
Tumor Behandlungsplan Adriamycin Adriamycin-14-O-stearoylglykolat1
Tage2
Art mg/kg
TC3
%
LTS4
TOXs mg/kg
TC3
%
LTS"
TOX5
Ascites-
1
ip
0,3
119
1/10
Sarkom 180
1
243
3/10
0/10
1,6
222
2/10
1/10
5
150
3/10
0/10
7,8
187
1/10
1/10
L 1210-Leukämie
1
ip
0,2
1
5
111 133 139
—
0,2
1
5
100 133 133
1/10
623 830
4
Tabelle /(Fortsetzung)
Wirkung des Adriamycin-14-O-stearoylglykolats1
lumor
Behandlungsplan
Adriamycin
Adriamycin-14-O-stearoylglykolat1
Tage2
Art mg/kg
TC3
LTS4
TOXs mg/kg
TC3 LTS"
TOX5
%
%
10
150
3/10
10
139
1
ip
10
139
1/10
1/10
10
128
12
167
2/10
12
150
15
100
6/10
15
150
Gross-
1,2,3
iv
3,5
143
1/10
Leukämie
4,5
171
4,5
143
1/10
6
4/10
6
186
7,5 186
9 207
1 = gelöst in 5 % Äthylalkohol in destilliertem Wasser
2 = Tage der Behandlung
3= mittlere Überlebenszeit im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen
4 = lange Zeit Überlebende (mehr als 60 Tage)
5 = Mäuse, die bei Autopsie toxische Schädigungen zeigten
Tabellen
Wirksamkeit des Adriamycin-14-O-stearoylglykolats auf festes Sarkom 180
Verbindung
Dosis1
mg/kg
% Tumorwachs- TOX2 tum am 11. Tag
Adriamycin
2,5
42
3
33
Adriamycin-14-
2,5
58
o-stearoyl-
3
58
glykolat
3,5
52
4
37 1/10
1 = intravenöse Behandlung während 5 Tagen
2 = Mäuse, die bei Autopsie toxische Schädigungen zeigten
Tabelle III
Wirksamkeit von Adriamycin-14-O-hexanoylthioglykolat1
Tumor Behandlungsplan Adriamycin Adriamycin-14-O-hexanoyIthioglykolat
Tage
Art mg/kg
T/C
%
LTS
TOX
mg/kg
T/C
%
LTS
TOX
Ascites-
1
ip
2
203
1/10
2
153
1/10
1/10
Sarkom 180
4
242
2/10
4
196
2/10
1/10
8
127
2/10
8/10
8
177
2/10
16
188
6/10
L1210-Leukämie
1
ip
2,5 5
10
122 155 233
2/9
2/9
4 8
16
133 155 170
2/9
1 = gelöst in 5 % Äthylalkohol in destilliertem Wasser
Tabelle IV
Antitumoreffekt von Adriamycin-14-O-hexanoylglykolat
Tumor Adriamycin Adriamycin-14-O-hexanoylglykolat
mg/kg1
T/C2
%
LTS2
TOX2
mg/kg
T/C
%
LTS
TOX
Ascites-
2
271
4/10
2
250
1/10
Sarkom 180
4
493
5/10
1/10
4
493
5/10
1/10
8
317
3/10
4/10
8
346
3/10
4/10
16
128
8/10
L1210-Leukämie
2,5 5
10
122 155 233
2/9
2/9
2 4 8
133 144 155
1/9
1 = intraperitoneale Behandlung am 1. Tag
2 = Tage der Behandlung
623 830
Tabelle V
Wirkung von Adriamycin-14-O-lauroylglykolat
Tumor
Behandlungsplan
Adriamycin1
Adriamycin-14-O-lauroylglykolat2
Tage
Art mg/kg
T/C
LTS
TOX
mg/kg
T/C
LTS
TOX
%
%
Ascites-
1
ip
2
271
4/10
2
436
4/10
1/10
Sarkom 180
4
493
5/10
1/10
4
493
8/10
1/10
8
317
3/10
4/10
8
385
1/10
16
242
9/10
L 1210-
1
ip
2,5
122
2
135
Leukämie
5
155
4
141
10
233
2/9
2/9
8
165
16
200
1/10
Gross-
1,2,3
iv
3,5
157
4,5
136
Leukämie
4,5
178
6
257
2/10
7,5
221
9
128
3/10
1,2,3
iv
3,5
143
1/10
6
193
4,5
171
7,5
214
1 = gelöst in 5% Äthylalkohol in destilliertem Wasser
2 = gelöst in 10% Tween 80 in destilliertem Wasser
Tabelle VI
In vitro-Wirkungen durch Adriamycin-14-O-derivate
Verbindung
IDS0 (mg/ml)
Heia1 MSV2
MEF3
Adriamycin
18
8
21
Adriamycin-14-0-
stearoylglykolat
100
12
60
Adriamycin-14-O-
hexanoylglykolat
85
35
110
Adriamycin-14-O-
hexanoylthioglykolat
175
28
60
Adriamycin-14-0-
lauroylglykolat
36
17
18
30
35
1 = Koloniehemmungstest (Behandlung während 24 Stunden)
2 = Hemmung von durch Moloney-Sarkomvirus induzierten
Foci bei Mäuseembryofibroblastproliferation (Behandlung während 72 Stunden)
3 = Hemmung von Mäuseembryofibroblastproliferation
(Behandlung während 72 Stunden)
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
Adriamycin-14-O-stearoylglykolat-hydrochlorid Zu 1 g 14-Bromdaunomycinhydrobromid in 100 ml wasserfreiem Aceton wurden 2,5 g Kaliumstearoylglykolat zugesetzt und die Suspension 3 Stunden lang am Rückfluss gehalten.
Nach Filtrieren wurde die Acetonlösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit 5% NaHCCb und Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf Silika-gel chromatographiert, wobei zunächst mit Chloroform und dann mit CH2Ch:CH30H:H20 (100:20:2) eluiert wurde. Adriamycin-14-O-stearoylglykolat wurde gesammelt und
50
55
durch Lösen in Chloroform, das 1 Äquivalent HCl enthielt, in das Hydrochlorid übergeführt.
Durch Zusetzen von Äthyläther wurde Adriamycin-14-O-stearoylglykolathydrochlorid ausgefällt und gesammelt. Fp. 178—180°C, Rf 0,35 (Daunomycin Rf = 0,20) im System Chloroform:Methanol: Wasser (14:6:1), IR-Spektrum 1740 cm-1 (breit), 1620 und 1575 cm-1 (scharf) (CO).
Beispiel 2
Adriamycin-14-O-hexanoylglykolathydrochlorid Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 14-Bromdaunomycin und Kaliumhexanoylglykolat verwendet wurden; dabei wurde Adriamycin-14-O-hexanoylglykolat erhalten. Fp. 190-192°C, Rf. 0,30, IR-Sepktrum 1740 cm-1 (breit), 1620 und 1575 cm-1 (scharf) (CO).
Beispiel 3
Adriamycin-14-O-lauroylglykolathydrochlorid Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 14-Bromdaunomycin und Kaliumlauroylglykolat verwendet wurden; dabei wurde Adriamycin-14-O-lauroylglykolathydro-chlorid erhalten. Fp. 133-135°C, Rf 0,33, IR-Spektrum 1740 cm-1 (breit), 1620 und 1575 cm-1 (scharf) (CO).
Beispiel 4
Adriamycin-14-O-hexanoylthioglykolathydrochlorid Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 14-Bromdaunomycin und Kaliumhexanoylthioglykolat verwendet wurden; dabei wurde Adriamycin-14-O-hexanoylthioglykolat-hydrochlorid erhalten. Fp. 180-182°C, Rf 0,31, IR-Spektrum 1735,1695,1620 und 1575 cm-1 (scharf) (CO).
Beispiel 5
Adriamycin- 14-O-hexanoylglykolathydrochlorid Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 14-Bromdaunomycin und Kaliumhexanoylglycinat verwendet wurden; dabei wurde Adriamycin-14-O-hexanoylglycinathy-drochlorid erhalten. Fp. 140-142°C, Rf 0,30.
B
Claims (2)
- 623 830 2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Adriamydnestern der allgemeinen Formel coch--o-coch0-x-cor 2 2, (I)NH,worin X O, S oder NH bedeutet und R eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische, cycloali-phatische, arylaliphatische oder heterocyclische Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Nitro und freies oder mono- und dialkylsubstituiertes Amino gewählt sind, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass 14-Bromdaunomydn oder ein Salz hievon in Anwesenheit eines inerten polaren Lösungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen FormelRCOXCH2COOM (n)worin R und X die obige Bedeutung haben und M ein Alkali0 OH-oder Erdalkalimetall darstellt, umgesetzt wird.
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als inertes polares Lösungsmittel Aceton eingesetzt wird und die Reaktion bei Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.3035
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