DE2627146B2 - Adriamycinester, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel enthaltend diese Adriamycinester - Google Patents

Adriamycinester, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel enthaltend diese Adriamycinester

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Description

RXCH,COOM
(ID
worin R und X die obige Bedeutung haben und M ein Alkali- oder Erdalkalimetall darstellt, umsetzt.
Die Erfindung betrifft Adriamycinester der allgemeinen Formel
O OH
HO
COCH2-O-COCH2-X-R
OH
(D
NH5
worin X für O oder S steht und R Hexanoyl, Dodecanoyl oder Octadecanoyl bedeutet und deren Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Adriamycinderivate und deren Säureadditionssalze besteht darin, daß 14-Bromdaunomycin oder ein Salz davon, beispielsweise das Hydrobromid, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
RXCH2COOM
(H)
worin R und X die obige Bedeutung haben und M ein Alkali- oder Erdalkalimetall darstellt, umgesetzt wird.
Die Reaktion wird in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Aceton, bei Siedetemperatur und während eines kurzen Zeitraumes durchgeführt. Wenn die Reaktion beendet ist, wird das so erhaltene Produkt als solches isoliert oder in ein Salz einer anorganischen oder organischen Säure überführt und z. B. durch Extraktion gereinigt.
Darüber hinaus betrifft die Erfindung pharmazeutische Mittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und übliche pharmazeutisch verträgliche Träger und/oder übliche Formulierungsmittel.
In der US-PS 38 03 124 ist gezeigt, daß Adriamycinester Antitumorwirksamkeit besitzen.
Es wurde auch gezeigt (J. Med. Chem. 17, 335, 1974),
daß die Veresterung der CM-Adriamycinhydroxylgruppe die Verteilung der genannten Verbindungen in den menschlichen Organen modifiziert und daß diese Ester im Körper in Adriamycin umgewandelt werden.
O OH Bei einem Vergleich mit den bisher bekannten Adriamycinestern kann man feststellen, daß die neuen lipophilen Ester zuerst zu neuen, hydrophilen Adriamycinestern der allgemeinen Formel
HO
-O
NH,
worin Y OH oder SH darstellt, metabolisiert werden, welche dann im Körper entsprechend einem anderen Mechanismus zu Adriamycin hydrolysiert werden. Dadurch wird eine bessere therapeutische Wirkung ermöglicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf verschiedenen in vitro-Systemen und experimentellen Mäusetumoren im Vergleich zu Adriamycin getestet. Die in Tabelle 1 angegebenen Ergebnisse zeigen, daß jo Adriamycin-H-O-octadecanoylglykolat bei Verabreichung in Dosen, welche den optimalen Adriamycindosen äquimolekular sind, auf Ascites-Sarkom 180 eine Antitumorwirkung ausübt, die sich von jener von Adriamycin nicht merklich unterscheidet.
Bei L 1210-Leukämie und bei Gross-Leukämie war das Adriamycin-14-0-octadecanoylglykolat genauso aktiv wie Adriamycin, aber weniger toxisch. Die Wirksamkeit auf festes Sarkom 180 ist in Tabelle II angegeben.
Die Wirksamkeit von Adriamycin-14-0-hexanoylthioglykolat auf Ascites-Sarkom 180 und auf L 1210-Leukämie ist in Tabelle III gezeigt. Auf beide Tumore übte das neue Derivat eine deutliche Antitumorwirkung
Tabelle I
Wirkung von Adriamycin-H-O-octadecanoylglykolats1) aus, die etwas geringer war als jene von Adriamycin, es war jedoch weniger toxisch.
Die Wirksamkeit von Adriamycin-14-O-hexanoylglykolat ist in Tabelle IV gezeigt. Diese Verbindung war so aktiv wie Adriamycin, aber weniger toxisch.
Die Antitumorwirksamkeit von Adriamycin-14-O-dodecanoylglykolat ist in Tabelle V gezeigt.
Die erfindungsgemäße Verbindung bewirkt bei Ascites-Sarkom 180 tragenden Mäusen eine größere Erhöhung der Langzeit-Überlebenszeit (LTS) als Adriamycin. Bei L 1210-Leukämie war ihre Wirksamkeit ähnlich der von Adriamycin. Bei Gross-Leukämie bewirkte die Verbindung eine stärkere Zunahme der mittleren Überlebenszeit als Adriamycin. Außerdem ist die erfindungsgemäße Verbindung weniger toxisch als Adriamycin.
Die in vitro-Wirksamkeit der hier beschriebenen neuen Adriamycin-14-O-derivate ist in Tabelle VI gezeigt. Alle Verbindungen waren weniger cytotoxisch als Adriamycin. Die aktivste erfindunsgemäße Verbindung ist Adriamycin-14-O-dodecanoylglykolat. Alle erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch weniger aktiv gegen den Moloney-Sarkomvirus als Adriamycin.
Ascites-Sarkom 180 1
L 1210-Leukämie 1
Adriamycin TC3) LTS4) TOX5) Adriamy ein-14-O-octadecanoyl- TC3) LTS4) TOX5)
* glykolat1 ) %
119 1/10
mg/kg 243 3/10 0/10 mg/kg 222 2/10 1/10
150 3/10 0/10 0,3 187 1/10 1/10
1 111 1,6 100
5 133 7,8 133
0,2 139 0,2 133 1/10
1 150 3/10 1 139
5 139 1/10 1/10 5 128
10 167 2/10 10 150
10 100 6/10 10 150
12 12
15 15
Fortsetzung
Tumor
Behandlungsplan Adriamycin
Tage2) Art
TC3) mg/kg % Adriamycin-M-O-octadecanoylgiykolat1)
LTS4) TOX5) TC3) LTS4) TOX5)
mg/kg %
Groß-Leukämie
1, 2, 3 iv
3,5 4,5 6
143 171 1/10
4/10
') Gelöst in 5% Äthylalkohol in destilliertem Wasser.
2) Tage der Behandlung.
3) Mittlere Überlebenszeit im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen.
4) Lange Zeit Überlebende (mehr als 60Tage).
5) Mäuse, die bei Autopsie toxische Schädigungen zeigten.
4,5 143
6 186
7,5 186
9 207
Tabelle II
Wirksamkeit von Adriamycin-H-O-octadecanoylglykolat auf festes Sarkom 180
Verbindung
Dosis1) % Tumorwachs
mg/kg tum am 11. Tag
2,5 42
3 33
2,5 58
3 58
3,5 52
4 37
TOX2)
Adriamycin
Adriamycin-14-O-octadecanoylglykolat
1/10
') Intravenöse Behandlung während 5Tagen.
2) Mäuse, die bei Autopsie toxische Schädigungen zeigten.
Tabelle III
Wirksamkeit von Adriamycin-14-O-hexanoylthioglykolat')
Tumor
Tage ArI
Ascitcs-Sarkom 180
I. 1210-l.cukiimic
ip
'Ρ
η Adriamycin T/C LTS TOX Adriamycin-14-O-hcxanoylthio-
glykolat		 T/C LTS TOX
mg/kg 203 1/10 mg/kg 153 1/10 1/10
2 242 2/10 2 196 2/10 1/10
4 127 2/10 8/10 4 177 2/10
8 8 188 6/10
122 16 133
2,5 155 4 155
5 233 2/9 2/9 8 170 2/9
IO 16
Ί (icliisl in 5'Χ· Äthylalkohol in destilliertem Wasser.
Tabelle IV
Antitumoreflekt von Adriamycin-14-O-hexanoylgIykolat Tumor
Adriamycin
mg/kg1)
T/C2) LTS2) TOX2)
Adriamycin-14-O-hexanoylglykolat
T/C LTS TOX
mg/kg %
Ascites-Sarkom 180
L 1210-Leukämie
2 271 4/10 1/10 2 250 1/10 1/10
4 493 5/10 4/10 4 493 5/10 4/10
8 317 3/10 8 346 3/10 8/10
16 128
2,5 122 2 133
5 155 2/9 4 144
0 233 2/9 8 155 1/9
') Intraperitoneale Behandlung am l.Tag. 2) Tage der Behandlung.
Tabelle V
Wirkung von Adriamycin-H-O-dodecanoylglykolat Tumor
Behandlungsplan Adriamycin1)
Tage Art
mg/kg T/C LTS TOX
Adriamycin-14-O-dodecanoylglykolat2)
T/C LTS TOX mg/kg %
Ascites-Sarkom 180
ip
271 493 317
4/10
5/10 1/10
3/10 4/10
16
436 493 385 242
4/10 1/10
8/10 1/10
L 1210-Lcukämie
Ciroß-Lcukiimie
1,2,3 iv
1,2,3
iv
2,5 122
S 155
10 233
3,5 157
4,5 178
3,5 143
4,5 171
2/9
2/9
1/10
16
4,5
6
7,5
9
7,5
135 141 165 200
136 257 221 128
193 214
1/10
2/10
') (icläst in 5% Äthylalkohol in destilliertem Wasser.
Ί (iclösl in 1(1% Sorhimucrogolnlciil in destilliertem Wusscr.
Tabelle VI
In vitro-Wirkungen durch Adriamycin-14-O-derivate
Verbindung ID50 (mg/ml) MEF3)
Heia ') MSV2) 21
Adriamycin 18 8 60
Adriamycin-14-O-octa- 100 12
decanoylglykolat 110
Adriamycin-14-O- 85 35
hexanoylglykolat 60
Adriamycin-14-O- 175 28
hexanoylthioglykolat 18
Adriamycin-14-O-do- 36 17
decanoylglykolat
10 wurde gesammelt und durch Lösen in Chloroform, das 1 Äquivalent HCl enthielt, in das Hydrochlorid übergeführt.
Durch Zusetzen von Äthyläther wurde Adriamycin-H-O-octadecanoylglykolathydrochlorid ausgefällt und gesammelt. Fp. 178—18O0C, Rf 0,35 (Daunomycin Rf = 0,20) im System
Chloroform : Methanol : Wasser (14 :6 :1),
IR-Spektrum 1740cm-' (breit), 1620 und 1575cm-' (scharf) (CO).
15
') Koloniehemmungstest (Behandlung während 24Stunden).
2) Hemmung von durch Moloney-Sarkomvirus induzierten Foci bei Mäuseembryofibroblastproliferation (Behandlung während 72 Stunden).
3) Hemmung von Mäuseembryofibroblastproliferation (Behandlung während 72 Stunden).
30
Beispiel 1 Adriamycin-14-O-octadecanoylglykolathydrochlorid
Zu Ig 14-Bromdaunomycinhydrobromid in 100ml wasserfreiem Aceton wurden 2,5 g Kaliumoctadecanoylglykolat zugesetzt und die Suspension 3 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Filtrieren wurde die Acetonlösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit 5% NaHCCh und Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf Silikagel chromatographiert, wobei zunächst mit Chloroform und dann mit
CH2CI2=CH3OHiH2O (100:20:2) eluiert wurde. Adriamycin- 14-0-octadecanoyIgJykolat Beispiel 2
Adriamycin-H-O-hexanoylglykolathydrochlorid
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 14-Bromdaunomycin und Kaliumhexanoylglykolat verwendet wurden; dabei wurde Adriamycin-14-O-hexanoylglykolat erhalten. Fp. 190-1920C, Rf 0,30, IR-Spektrum 1740 cm-' (breit), 1620 und 1575 cm-' (scharf) (CO).
Beispiel 3
Adriamycin-14-O-dodecanoylglykolathydrochlorid
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 14-Bromdaunomycin und Kaliumdodecanoylglykolat verwendet wurden; dabei wurde Adriamycin-14-O-dodecanoylglykolathydrochlorid erhalten. Fp.
133-135°C, Rf 0,33, IR-Spektrum 1740 cm-' (breit), 1620 und 1575 cm -' (scharf) (CO).
Beispiel 4
Adriamycin-14-O-hexanoylthioglykolathydrochlorid
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 14-Bromdaunomycin und Kaliumhexanoylthioglykolat verwendet wurden; dabei wurde Adriamycin-14-O-hexanoylthioglykolathydrochlorid erhalten. Fp. 180-182°C, Rf 0,31, IR-Spektrum 1735, 1695,1620 und 1575 cm-'(scharf) (CO).

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Adriamycinestcr der allgemeinen Formel
O OH
COCH2-O-COCH2-X-R
OH
worin X für O oder S steht und R Hexanoyl, Dodecanoyl oder Octadecanoyl bedeutet und deren Säureadditionssalze.
2. Pharmazeutisches Mittel enthaltend mindestens 2r> eine der Verbindungen nach Anspruch 1 und übliche pharmazeutisch verträgliche Träger und/oder übliche Formulierungsmittel.
3. Verfahren zur Herstellung der Adriamycinester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 14-Bromdaunomycin oder ein Salz davon in an sich bekannter Weise in einem inerten polaren Lösungsmittel mit einer Verbindung der aligemeinen Formel
DE762627146A 1975-06-20 1976-06-16 Adriamycinester, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel enthaltend diese Adriamycinester Expired DE2627146C3 (de)

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