DE3500017A1

DE3500017A1 - 4'-haloanthracyclinester

Info

Publication number: DE3500017A1
Application number: DE19853500017
Authority: DE
Inventors: Federico Nerviano Arcamone; Sergio Penco; Antonio Mailand/Milano Suarato
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SpA Mailand/milano; Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1985-01-02
Filing date: 1985-01-02
Publication date: 1986-07-10

Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Anthracyclinen mit Anti-Tumorwirkung.
Die Erfindung betrifft insbesondere Ester in der 14-Stellung von 4'-Desoxy-41-halodoxorubicin der Formel worin R eine Acylgruppe einer Säure bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe substituierte oder unsubstituierte, aliphatische, aromatische, cycloaliphatische, arylaliphatische, heterocyclische Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe Halogene, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkyloxygruppen, freie Aminogruppen, Mono- oder Dialkyl-substituierte Aminogruppen und Nitrogruppen, und Alkyl-oder Arylkohlensäure, Carbamin- oder Alkylcarbaminsäure und Sulfonsäure, und X ftlr F, Cl, Br oder J steht.
In der BE-PS 892 943 der gleichen Anmelderin werden 4'- -Desoxy-4 od-daunorubicin und 4' -Desoxy-4' -od-doxorubicin beschrieben, die überragende Anti-Tumoraktivität aufweisen.
Im Verlauf der Forschungsarbeiten der Anmelderin wurde überraschenderweise gefunden, daß einige Derivate von 4'-Desoxy-4'-jod-doxorubicin der Formel I eine Anti-Tumoraktivität besitzen, die höher ist als die der Staminverbindungen, in denen die primäre alkoholische Gruppe frei ist, assoziiert mit einer verringerten Cardiotoxizität.
Es wurde weiterhin gefunden, daß in der 4'-Stellung außer Jod ebenfalls andere Halogenatome, wie Fluor, Brom oder Chlor, auftreten können. Es wurde jedoch gefunden, daß die 4'-Jodderivate hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirkung von besonderem Interesse sind.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 14-Estern von 4'-Desoxy-4t-halodoxorubicin der obigen Formel 1 zur Verfügung zu stellen, wobei 4'-Desoxy-4'-halodaunorubicin als Ausgangsmaterial verwendet wird.
Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind bekannte Produkte. Insbesondere wird 4'-Desoxy-4'-jod-daunorubicin in der BE-PS 892 943 beschrieben und die entsprechenden 4'-Brom-, 4'-Fluor- und 4'-Chlor-Derivate werden in der britischen Patentanmeldung Nr. 8321676 der gleichen Anmelderin beschrieben.
4'-Desoxy-4'-halo-daunorubicin in Form eines Salzes, bevorzugt des Hydrochlorids, wird in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch davon, wie Methanol und Chloroform, mit Brom bei Zimmertemperatur unter Bildung des entsprechenden 1 4-Brom-4' -desoxy-4 -halo-daunorubicins umgesetzt, das als Salz, wie als Hydrochlorid, nach an sich bekannten Verfahren isoliert wird.
Der erfindungsgemäße Ester von 4'-Desoxy-4'-halodoxorubicin der obigen Formel I wird durch Umsetzung von 14-Brom-4'-desoxy-4'-halo-daunorubicin oder eines seiner Salze, bevorzugt des Hydrochlorids, mit einem Salz der gewünschten Säure hergestellt. Insbesondere besteht das erfindungsgemäße Verfahren in der Umsetzung von 1 4-Brom-4 -desoxy-4' 14-Brom-4'-desoxy-4'-halo-daunorubicin-hydrochlorid mit einem Salz der Formel ROM, worin R die oben gegebene Bedeutung besitzt und M ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder eine quaternäre Ammoniumgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Alkylgruppen, bedeutet. Die Reaktion wird in Anwesenheit eines inerten polaren Lösungsmittels, wie Aceton, bei der Siedetemperatur während kurzer Zeit oder in der Rälte während einer längeren Reaktionszeit durchgeführt.
Die 14-Ester von 4'-Desoxy-4'-halo-doxorubicin, die so erhalten werden, werden als solche isoliert oder in ein Salz einer organischen oder anorganischen Säure Uberführt und durch Extraktion oder andere Reinigungsverfahren gereinigt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 4'-Desoxy-4'-dod-doxorubicin-14-acetat 2,0 g 4' -Desoxy-4 -od-daunorubicin-hydrochlorid werden in 150 ml Chloroform gelöst und mit 9,25 ml einer eigen Bromlösung in Chloroform behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das gebildete, kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Ethylacetat umkristallisiert.
Man erhält 1,7 g 14-Brom-4'-desoxy-4'-jod-daunorubicinhydrochlorid.
1,0 g 14-Brom-4'-desoxy-4'-Jod-daunorubicin werden in 650 ml wasserfreiem Aceton suspendiert und mit 2,7 g Kaliumacetat in feinverteilter Form behandelt.
Die Lösung wird 50 min unter Rühren am Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum abfiltriert. Der RUckstand wird in einer 0,1N Lösung von Chlorwasserstoffsäure auf genommen und die Lösung mit 40 ml Chloroform dreimal und dann mit Butanol extrahiert. Nach Konzentrieren erhält man 0,65 g 4'-Desoxy-4'-jod-doxorubicin-14-acetat-hydrochlorid.
Beispiel 2 4'-Desoxy-4'-jod-doxorubicin-14-octanoat 2,8 g 14-Brom-4'-desoxy-4 -jod-daunonibicin, hergestellt gemäß Beispiel 1, werden in 500 ml wasserfreiem Aceton suspendiert und 4 g trockenes Natriumoctanoat zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 1 h und 40 min am Rückfluß erhitzt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Chloroform und 50 ml Methanol aufgenommen und mit einer methanolischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Lösung wird konzentriert und der erhaltene Niederschlag aus Methanol-Chloroform umkristallisiert. Man erhält 1,8 g 4'-Desoxy-4'-Jod-doxorubicin-14-octanoat-hydrochlorld.
Beispiel 3 4'-Desoxw-4'-Sod-doxorubicin-14-benzoat Eine Suspension von 1,5 g 1 4-Brom-4 -desoxy-4' -aod-daunorubicin in 800 ml wasserfreiem Aceton wird mit 3,5 g Natriumbenzoat behandelt. Die Lösung wird 3 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum abfiltriert. Eine Lösung von 3,0 g Natriumbicarbonat in 100 ml Wasser und dann 200 ml Chloroform werden zu dem Rückstand zugesetzt. Nach dem Rühren wird die wäßrige Phase abgetrennt und erneut mit Chloroform extrahiert.
Die organischen Extrakte werden vereinigt, zu einem geringen Volumen eingedampft und mit 1N Chlorwasserstoffsäure in Methanol angesäuert. Der erhaltene Niederschlag liefert nach Umkristallisation aus Methanol-Chloroform 1,2 g 4'-Desoxy-4'-Jod-doxorubicin-14-benzoat-hydrochlorid.
Beispiel 4 4'-Desoxv-4'-jod-doxorubicin-14-nicotinat 1,4 g 14-Brom-4'-desoxy-4 t -Jod-daunorubicin, suspendiert in 700 ml wasserfreiem Aceton, werden mit 3,5 g Natriumnicotinat behandelt. Das Gemisch wird 3 h unter Rühren am RUckSluB erhitzt, dann abgekühlt, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform und 100 ml 2%iger Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Nach dem Rühren wird die wäßrige Phase abgetrennt und erneut mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden gewaschen und zu einem geringen Volumen eingedampft. Eine methanolische Lösung von IN Chlorwasserstoffsäure wird zugesetzt und der Niederschlag aus Methanol-Chloroform kristallisiert.
Man erhält 1,0 g 4'-Desoxy-4'-jod-doxorubicin-14-nicotinat-hydrochlorid.
Arbeitet man gemäß den vorstehenden Beispielen, verwendet jedoch geeignete Salze anderer Säuren, werden die folgenden Ester von 4'-Epidoxorubicin hergestellt: 14-Formiat, 1 4-Propionat, 14-Glycinat, 14-Hemisuccinat und 1 4-Cyclopentylpropionat.

Claims

4 t -Haloanthracyclinester Patentansprüche (½) Verfahren zur Herstellung von 4'-Desoxy-4'-halodoxorubicin-I 4-estern der Formel worin R eine Acylgruppe einer Säure, ausgewählt aus der Gruppe substituierte oder unsubstituierte aliphatische, aromatische, cycloaliphatische, arylaliphatische, hetero- cyclische Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei die Substituenten ausgewählt werden unter Halogenatomen, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkyloxygruppen, freien Aminogruppen, mono- oder dialkylsubstituierten Aminogruppen und Nitrogruppen, und Alkyl- oder Arylkohlensäure, Carbamin- oder Alkylcarbaminsäure und Sulfonsäure, bedeutet und X eine Gruppe, ausgewählt unter F, Cl, Br und J, darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man 4'-Desoxy-4'-halodaunorubicin in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch davon mit Brom bei Zimmertemperatur unter Bildung des entsprechenden 14-Brom-Derivats umsetzt, das 14-Brom-Derivat oder eines seiner Salze mit einer Verbindung der Formel ROM, worin R die oben gegebene Bedeutung besitzt und M ein Alkali- oder Erdalkalimetall, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituierte quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, in einem inerten polaren Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt isoliert.
2. Verbindung der Formel worin R eine Acylgruppe einer Säure, ausgewählt aus der Gruppe substituierte oder unsubstituierte aliphatische, aromatische, cycloaliphatische, arylaliphatische, heterocyclische Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei der Substituent ausgewählt ist unter Halogenatomen, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkyloxygruppen, freien Aminogruppen, mono- oder dialkylsubstituierten Aminogruppen und Nitrogruppen, und Alkyl- oder Arylkohlensäure, Carbamin- oder Alkylcarbaminsäure und Sulfonsäure, bedeutet und X für F, Cl, Br oder J steht.
3. 4'-Desoxy-4'-jod-doxorubicin-14-acetat.
4. 4'-Desoxy-4'-jod-doxorubicin-14-octanoat.
5. 4'-Desoxy-4'-Jod-doxorubicin-14-benzoat.
6. 4'-Desoxy-4'-jod-doxorubicin-14-nicotinat.