DE2828888C2

DE2828888C2 -

Info

Publication number: DE2828888C2
Application number: DE2828888A
Authority: DE
Inventors: Zoltan Dr. Budai; Tibor Mezei; Geb. Konya Aranka Budapest Hu Lay
Original assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Current assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Priority date: 1977-06-30
Filing date: 1978-06-30
Publication date: 1987-10-29
Also published as: PL110336B1; PL208009A1; YU40711B; HU175075B; DE2828888A1; GB2001062B; GB2001062A; DK285178A; DK148771C; CA1103252A; FI66174B; SE7807383L; FI66174C; FI782031A; CS199212B2; AT365172B; DD136136A5; JPS6152826B2; SE429042B; ATA453178A

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Pyridincarbonsäureamiden der allgemeinen Formel

worin R₁ für einen Methylrest oder einen Benzylrest steht, sowie deren Säureadditionssalzen.

Diese haben eine wertvolle kardiovaskuläre Aktivität und antidepressive Wirkung beziehungsweise Wirkung gegen Depressionen.

Diese Verbindungen sind aus der DE-OS 22 15 545, der US-PS 38 65 828, C.A. 58, 11359e (1963), C.A. 58, 522 h (1963) und Farmacia (Bucuresti) 10 (1962) 35, 81 bekannt.

Sie können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:

a) Es werden eine Pyridincarbonsäure und das entsprechende Piperazinderivat der allgemeinen Formel worin R₁ wie oben festgelegt ist, in der Schmelze bei 140 bis 250°C etwa 20 bis 25 Stunden miteinander umgesetzt, wobei eine Ausbeute von etwa 40 bis 60% erhalten wird.
b) Es wird aus einer Pyridincarbonsäure ein Ester oder ein Amid hergestellt und dieser beziehungsweise dieses unter den unter a) angegebenen Bedingungen mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel V umgesetzt, wobei die gleiche Ausbeute wie beim unter a) beschriebenen Verfahren erhalten wird.
c) Es wird aus einer Pyridincarbonsäure das entsprechende Säurechlorid hergestellt und dieses bei 0 bis 100°C mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel V umgesetzt, wobei eine Ausbeute von etwa 68% erzielt wird.

In eigenen Reproduktionsversuchen wurde die Umsetzung gemäß dem unter a) beschriebenen Verfahren thermogravimetrisch mit dem Ziel verfolgt, eine Erklärung für die verhältnismäßig niedrige Ausbeute zu finden. Dabei wurde festgestellt, daß beim Schmelzen von Pyridin-2-carbonsäure oder dem gemeinsamen Schmelzen von Pyridin-2-carbonsäure und N-Benzylpiperazin bereits bei 120°C eine unter bedeutendem Gewichtsverlust ablaufende Reaktion eintritt, das heißt, daß bei der optimalen Reaktionstemperatur beträchtliche Nebenreaktionen (Decarboxylierung) ablaufen.

Die unter b) genannte Umsetzung scheint günstiger zu sein, wenn aber berücksichtigt wird, daß die Herstellung des Ausgangsstoffes in einer weiteren chemischen Stufe erfolgt, ist die Gesamtausbeute bestenfalls genau so hoch wie die des unter a) beschriebenen Verfahrens beziehungsweise sogar schlechter als diese. Aus Gründen des Umweltschutzes verursacht bei der Umsetzung der Pyridincarbonsäureamide einerseits die Herstellung dieses Ausgangsstoffes und andererseits das Binden der bei der Reaktion entstehenden bedeutenden Ammoniakmenge Schwierigkeiten. Ähnliche Schwierigkeiten bereitet beim unter c) beschriebenen Verfahren die Beseitigung der gebildeten Salzsäure.

Bei allen 3 bekannten Verfahren muß die hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel I durch fraktionierte Vakuumdestillation gereinigt werden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik ein Verfahren zur Herstellung der Pyridincarbonsäureamide der allgemeinen Formel I, welches mit höherer Ausbeute und kürzerer Reaktionszeit bei niedriger Reaktionstemperatur ohne die Notwendigkeit der Reinigung der erhaltenen Produkte durch fraktionierte Vakuumdestillation und ohne die Bildung von umweltfeindlichen Nebenprodukten durchgeführt werden kann, zu schaffen.

Diese Aufgabe wird durch das Verfahren gemäß Patentanpruch 1 gelöst.

Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man das Reaktionsprodukt der Pyridincarbonsäure der Formel II mit dem tertiären Amin oder dem Alkalimetallhydroxid vor der Umsetzung mit dem Chlorameisensäureester der Formel III isoliert.

Als hinsichtlich der Reaktion inert ist jedes Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen nicht reagiert und den Ablauf der Reaktion nicht beeinflußt, anzusehen. Diesen Bedingungen genügen zum Beispiel die folgenden Lösungsmittel: Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan und Äthylacetat.

Vorzugsweise werden als tertiäre Amine Diäthylamin oder N-Methylmorpholin und als Alkalimetallhydroxid Kaliumhydroxid verwendet.

Die Reinigung des Endprodukts mittels fraktionierter Vakuumdestillation ist beispielsweise im Falle des 1-Benzyl-4- (picoly)-piperazines nicht erforderlich, wenn das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt wird, denn in diesem Falle fällt das Produkt in Form seines Dihydrates in kristalliner Form aus.

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber den aus dem Schrifttum bekannten Verfahren sind zusammengefaßt wie folgt:

a) Zur Durchführung der Umsetzung ist keine lange Reaktionszeit erforderlich.
b) Die Reaktionstemperatur ist niedrig.
c) Es wird keine besondere Vorrichtung gebraucht.
d) Die anfallenden Nebenprodukte verursachen keine Umweltschutzprobleme.
e) Die Pyridincarbonsäureamide der allgemeinen Formel I werden in praktisch quantitativer Ausbeute und in hoher Reinheit erhalten.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 1-Benzyl-4-(picolyl)-piperazin

Es wurden 246,2 g (2,0 Mol) Pyridin-2-carbonsäure bei Raumtemperatur in Äthylacetat mit 202,4 g (2,0 Mol) Triäthylamin umgesetzt. Zum Reaktionsgemisch wurden bei -5 bis 0°C 217,1 g (2,0 Mol) Chlorameisensäureäthylester zugegeben, worauf das Gemisch bei der angegebenen Temperatur 30 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt wurde. Danach wurde zum Gemisch während 1/2 Stunde eine Lösung von 352,5 g (2 Mol) N-Benzylpiperazin in 400 cm³ Äthylacetat zugegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch bei 10°C 2 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dann wurde die Lösung unter Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methylalkohol gelöst und mit Wasser gefällt. So wurden 615 g (97% der Theorie) 1-Benzyl-4-(picolyl)-piperazindihydrat mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 82°C erhalten.
Analyse: Für C₁₇H₂₃N₃O · 2 H₂O

berechnet:C = 64,33%, H = 7,30%, N = 13,24%; gefunden:C = 64,25%, H = 7,42%, N = 13,15%.

Das 1-Benzyl-4-(picolyl)-piperazinhydrogenfumarat hatte einen Schmelzpunkt von 165 bis 166°C (Schmelzpunkt nach dem Schrifttum: 164°C).

Beispiel 2 1-Methyl-4-(nicotinoyl)-piperazin

Es wurden 16,1 g (0,1 Mol) des Kaliumsalzes von Nicotinsäure in einem Lösungsmittelgemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran bei -5 bis 0°C mit 10,8 g (0,1 Mol) Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Bei der gleichen Temperatur wurde zum Gemisch eine Lösung von 10,0 g (0,1 Mol) N-Methylpiperazin in Äthylacetat zugegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei +10°C 2 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichloräthan gelöst, die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann eingedampft und der Rückstand wurde unter Vakuum fraktioniert destilliert. So wurden 18,25 g (89,0% der Theorie) 1-Methyl-4-(nicotinoyl)- piperazin mit einem Siedepunkt von 146 bis 149°C/0,1 Torr erhalten.
Analyse: Für C₁₁H₁₅N₃O

berechnet:C = 64,36%, H = 7,34%, N = 20,47%; gefunden:C = 64,15%, H = 7,43%, N = 20,56%.

Das 1-Methyl-4-(nicotinoyl)-piperazindihydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 130°C.

Beispiel 3 1-Methyl-4-(isonicotinoyl)-piperazin

Es wurden 12,3 g (0,1 Mol) Isonicotinsäure in Äthylacetat bei Raumtemperatur mit 10,1 g (0,1 Mol) N-Methylmorpholin in das betreffende Salz (N-Methylmorpholinium- isonicotinat) überführt. Zum Reaktionsgemisch wurden bei -5 bis 0°C zunächst 9,40 g (0,1 Mol) Chlorameisensäuremethylester und dann bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 10,0 g (0,1 Mol) N-Methylpiperazin in Äthylacetat zugegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch bei +10°C 2 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dann wurde vom N-Methylmorpholinhydrochlorid abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand unter Vakuum fraktioniert destilliert. So wurden 17,2 g (84% der Theorie) 1-Methyl-4-(isonicotinoyl)-piperazin mit einem Siedepunkt von 147 bis 149°C/0,2 Torr erhalten.
Analyse: Für C₁₁H₁₅N₃O

berechnet:C = 64,36%, H = 7,37%, N = 20,47%; gefunden:C = 64,52%, H = 7,48%, N = 20,31%.

Das 1-Methyl-4-(isonicotinoyl)-piperazindihydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 271°C.

Beispiel 4

Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei allerdings die Umsetzung zwischen -20°C und -15°C durchgeführt wird. Die Ausbeute beträgt 97%.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Pyridincarbonsäureamiden der allgemeinen Formel worin R₁ für einen Methylrest oder einen Benzylrest steht, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz einer Pyridincarbonsäure der allgemeinen Formel mit einem tertiären Amin oder einem Alkalimetallhydroxid in einem homogenen oder heterogenen System in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt und das erhaltene Pyridincarbonsäurederivat der allgemeinen Formel worin R wie oben festgelegt ist, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel worin R₁ wie oben festgelegt ist, zur Umsetzung bringt und das Verfahren bei einer Temperatur von -20°C bis +20°C durchführt, worauf man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltene Pyridincarbonsäureamidbase der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsprodukt der Pyridincarbonsäure der Formel II mit dem tertiären Amin oder dem Alkalimetallhydroxid vor der Umsetzung mit dem Chlorameisensäureester der Formel III isoliert.