DE2458350A1 - Verfahren zur herstellung von 4-pyridylthioessigsaeureverbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 4-pyridylthioessigsaeureverbindungenInfo
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Description
DIPL.-ING. P.WlRTH · DI PL.-ING. G. DANN EN BERG
DR. V. SCHMIED-KOWARZIK. · DR. P. WEI NHOLD · DR. D. GUDEL
6 FRANKFURT AM MAIN
Case
wcL/scn
Oce-Andeno B.Y. Gru"b"benvorsterweg
V e η 1 ο / Holland
Verfahren zur Herstellung von 4-Pyridylthioessigsä-ure·
verbind ungen.
S09825/10 30
Die vorliegende Erfindimg bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer substituierten oder nicht-substituierten
4-Pyridylthioessigsäure aus einer 4-Nitropyridin-N-oxydverbindung.
4-Pyridylthioessigsäure ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung von biologisch aktiven Cephalosporinen.
Obwohl schon verschiedene Verfahren zur Herstellung von 4-Pyridylthioessigsäure bekannt sind, wurden dennoch ständig
Versuche unternommen, ein neues Verfahren zu finden, das einfacher und/oder wirtschaftlicher als die bereits bekannten
Verfahren ist.
Ein bekanntes Verfahren zur Herstellung von 4-Pyridylthioessigsäure
ist zum Beispiel das Verfahren auf der Grundlage von 1-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid. In der holländischen
Patentanmeldung 71 04 539 wird die Herstellung von 4-Pyridylthioessigsäure aus 1-(4-Pyridyl)-pyridiniumchloridhydrochlorid
durch Behandlung des letzteren mit Mercaptoessigsäure (= Thioglykolsäure) in Wasser bei einem pH-Wert
von etwa 7 beschrieben.
In Chem. Ber. 8$>, 2921-33 (1956) wird die Umwandlung von
"1 -(^--Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid in das Äthyl-4-pyridylthioacetat
mittels HpS und CICHpCOOO2H1- erwähnt; bei
dieser Reaktion erhält man jedoch lediglich eine Ausbeute von 26 %. Bei der anschließenden Hydrolyse zu der 4-Pyridylthioessigsäure
erhielt man eine Ausbeute von 46 %, so daß die Gesamtausbeute bei diesem Zwei-Stufen-Verfahren zur Herstellung von
4-Pyridylthioessigsäure nur 12 % betrug.In der deutschen
Patentschrift Nr. 1 225 178 wird die Herstellung von 4-Pyridylthioessigsäure
aus 1-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid durch Behandlung dieser Verbindung mit BrCH2CO2H und H2S beschrieben.
Außer den oben genannten Ausgangsverbindungen wird auch 4- oder
^f-Mercaptopyridin als Ausgangsmaterial verwendet.
So wird von King und Ware in J. Chem. Soc. 1939, 873 - 877,
die Herstellung, von 4-Pyridylthioessigsäure durch Behandlung von 4-Mercaptopyridin mit ClCH2COOH in einem schwach basischen
Medium beschrieben, während Takahashi et al in Pharm. Bull. (Japan) 2, 30 - 34 (1954) die Herstellung von Methyl-4-pyridylthioacetat
durch Erhitzen von 4-Mercaptopyridin für > die Dauer einer Stunde über einem Wasserbad mit ClCHpCOpMe
beschreiben. In Gazz. Chim. Ital. 84, 584 - 594 (1954) erwähnen
Musante und Fabbrini die Herstellung von 4-Pyridylthioe&.sigsäure
durch Umsetzen von 4-Mercaptopyridin mit ClCH2CONCG2H5)2'und durch Behandeln des erhaltenen 4-(Diäthylcarbamoylmethylmercapto)-pyridine
mit KOH.
In Wiss. Z. Tech. Hochsch. Chem. Leuna-Merseburg 2, 187 - 193-(1959-1960)
wird die Herstellung von (2-Methyl-4-pyridylthio^- essigsäure aus ClCH2CO2H und 4-Mercapto-2-methylpyridin er-r
wähnt, wobei das letztere Produkt durch Umwandlung von
4-Nitro-2-methylpyridin-N-oxyd in 4-Chlor~2-methylpyridin erhalten wird, welches dann mit KHS umgesetzt wird.
Die Herstellungsverfahren auf der Grundlage von 1 — (4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid
haben alle den Nachteil, daß ■ pro Kilogramm 4-Pyridylthioessigsäure etwa 1/2 Kilogramm
Pyridin freigesetzt wird, das für die Umwelt schädlich ist. Außerdem variiert die Ausbeute: manchmal ist sie hoch (70 95
%)t wie aus der holländischen Patentanmeldung 71 04 539
hervorgeht; manchmal ist sie niedrig (12 %), wie den Chem. Ber.
8g_t 2921 - 33 (1956) zu entnehmen ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von 4-Pyridylthioessigsäure,
bei welchem - unter Aufrechterhaltung der hohen Ausbeuten von etwa 80 %, wie sie in der oben genannten holländischen Patentanmeldung
genannt werden - keine umweltschädlichen Nebenoder Abfallprodukte erzeugt werden. Außerdem ist es bei dem
erfindungsgemäGsen Verfahren möglich, ein leichter zugängliches
Ausgangsmaterial zu verwenden, was zu einer wirtschaftlicheren Herstellung von 4-Pyridylthioessigsäure führt.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierter oder nicht-substituierter
4-Pyridylthioessigsaure aus einer 4-Nitropyridin-N-oxydverbindung,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein 4-Nitropyridin-N-oxyd der Formel 1 des Formelblattes mittels
einer Verbindung der Formel HSCHoCOpR in eine Verbindung
der Formel 2 des Formelblattes umgewandelt und diese zu einer Verbindung der Formel 3 reduziert wird, welche dann
durch Verseifung und anschließendes Ansäuern in eine 4-Pyridylthioessigsäure
der Formel 4 umgewandelt wird, wobei in den Formeln die Symbole X und Y, die gleich oder verschieden
sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder
eine C1- r-Alkyl- oder-Alkoxygruppe bedeuten und R für ein
Wasserstoffatom oder eine C, Λ-Alkylgruppe steht und wobei
davon ausgegangen wird, daß die Reduktion stets mit einer Verbindung der Formel 2, worin R einen Alkylrest mit 1-4
Kohlenstoffatomen bedeutet, stattfindet.
Was das Herstellungsverfahren auf der Grundlage von 1-.(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid
betrifft, so hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß es wirtschaftlicher
ist und kein umweltschädliches Pyridin als Abfallprodukt erzeugt wird. Außerdem ist die Ausbeute bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren häufig beträchtlich höher als bei den bekannten Verfahren auf der Grundlage von 1-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid.HCl,
wie beispielsweise bei dem in Chem. Ber. 82, 2921-33 (1956) beschriebenen Verfahren.
Im Vergleich zu den Herstellungsverfahren auf der Grundlage
von 4- oder ^-Mercaptopyridin hat das erfindungsgemäße Verfahren
den Vorteil, dass 4-Uitropyridin-lT-ox.yd ein leichter zugängliches
Ausgangsmaterial als 4- oder J*£Mercaptopyridin ist, so
dass das erfindungsgemässe Verfahren wirtschaftlicher ist.
Im Vergleich zu demjenigen Verfahren gemäß dem Stand
der Technik zur Herstellung von (2-Methyl-4-pyridylthio)-essigsäure,
bei welchem ebenso wie bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren eine 4-Nitropyridin-N-oxydverbindung als Ausgangs-
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produkt, verwendet wird,"bietet das erfindungsgemäße Verfahren .'
den Vorteil,daß für die Reaktion ein Verfahrensschritt weniger erforderlich ist.Bei dem bekannten Verfahren wird die Nitrogruppe
in der 4-Nitropyridin-N-oxydverbindung zuerst mit Hilfe von HCl in ein Chloratom umgewandelt,welches anschließend mit KHS zu
einer 4-Mercaptοgruppe umgesetzt wird, wonach dann durch
Umsetzung mit ClCH2CO2H die S-CH2C02H-Gruppe in der 4-Stellung'
gebildet wird.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren dagegen findet die Umwandlung
der Nitrogruppe in die Gruppe S-CH2CO2R in einer
einzigen Stufe statt, was natürlich einen großen Vorteil bedeutet.
Wenn man darauf achtet, daß in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen
Verfahrens, d.h. bei der Umwandlung der Verbindung der Formel 1 in die Verbindung der Formel 2 (siehe Formelblatt),
eine Verbindung der Formel HSCH2CO2R gewählt wird, worin
R kein Wasserstoffatom, sondern eine Alkylgruppe darstellt,
hat man nicht nur den Vorteil, daß die Ausbeute höher ist, ,sondern auch, daß die Reduktion unmittelbar anschließend
durchgeführt werden kann. In denjenigen Fällen, wo R ein Wasserstoffatom bedeutet, muß die Säuregruppe dagegen zuerst
verestert werden, bevor die Reduktion durchgeführt werden kann, was eine zusätzliche Reaktionsstufe notwendig macht.
Vorzugsweise wird als Verbindung der Formel HSCH2COOE der
Methylester oder Äthylester verwendet.
Es wurde gefunden, daß die Umwandlung der Verbindung der Formel 1 in die Verbindung der Formel 2 vorteilhafterweise
in einem verdünnten Alkohol in Anwesenheit einer Base und bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 500C-vorgenommen
werden kann. Als Lösungsmittel können Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder Mischungen von diesen, die gegebenenfalls
alle mit Wasser verdünnt sein können, verwendet werden. Vorzugsweise beträgt der Alkoholanteil- etwa 80 bis 90 %,
obwohl bereits ein Alkoholanteil von etwa 50 % an geeignet ist.
509825/1030
Als Base können beispielsweise das Hydroxyd oder Carbonat Λτοη Natrium oder Kalium sowie die tertiären Amine verwendet
werden. Vorzugsweise wird Triäthylamin verwendet.
Obwohl die Reaktionstemperatur mäßig sein und beispielsweise zwischen etwa O und 5O0C liegen kann, wird eine Temperatur
zwischen etwa 30 und 350C bevorzugt.
-Es wurde außerdem gefunden, daß die Reduktion der Verbindung der Formel 2 zu der Verbindung der Formel 3 vorteilhafterweise
auf dem Wege einer sogenannten "Bechamp"-Reduktion
vorgenommen werden kann, d.h. mit Eisen in Anwesenheit einer katalytischen Menge an Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure.
Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt
auch darin, daß - wenn die erste Reaktionsstufe mit einem
Ester der Thioglykolsäure durchgeführt v/ird - die zweite Reaktionsstufe direkt anschließend durchgeführt werden kann,
d.h. ohne vorhergehende Abtrennung des Esters des 4-Pyridylthioglykolsäure-N-oxyds.
Am Ende der Reduktion wird die Eisenpaste abfiltriert, und das FiItrat, welches die Verbindung der Formel 3 enthält,
wird mit einem Alkalihydroxyd-, wie Natriumhydroxyd, behandelt und erhitzt, bis eine vollständige Verseifung stattgefunden
hat. Die Verbindung der Formel 4 wird dann durch Ansäuern der Reaktionsmischung auf einen pH-Wert von etwa 3-4,
durch Abfiltrieren der Säureausfällung und durch Trocknen der erhaltenen Ausfällung gesammelt. Obwohl der Substituent
X die 2- oder 3-Stellung und der Substituent Y die 5- oder 6-Stellung
einnehmen kann, sind die Substituenten X und Y vorzugsweise in den ortho-Stellungen hinsichtlich des Pyridyl-Stickstoff-Atoms
und bedeuten vorzugsweise ein Wasserstoff- oder Halogenatom. Geeignet sind zum Beispiel: nicht-substituierte Pyridylkerne
sowie 2-Methyl-, 2-Chlor-, 2-Brom-, 2,6-Dichlor , 2,6-Difluor-
und 3,5-Dichlor-substituierfce Pyridylkerne,
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
50 9825/103 0
Eine Mischung von 400 ml Äthanol, 40 ml Wasser, 117 g (= 1,1
Mol) Methylthioglykolat, 140 g (= 1,0 Mol) 4-Nitropyridin-N-oxyd
und 112 g (= 1,1 Mol) Triäthylamin wurde bei 30 - 350C
1 bis 2 Stunden gerührt.
Nachdem die Reaktion beendet war, wurden 105 ml Chlorwasserstoffsäure
(spezifisches Gewicht 1,152) unter Rühren zu der Reaktionsmischung gegeben, wonach dann das Ganze unter Rühren
in eine unter Rückfluß siedende Mischung von 250 ml Äthanol, 50 ml Wasser, 336 g Eisenpulver und 10 ml Chlorwasserstoffsäure
(spezifisches Gewicht 1,152) gegeben wurde. Nachdem die Reduktion abgeschlossen war, wurde die Eisenpaste, solange
s.ie noch warm war, abfiltriert und mit Äthanol gewaschen.
Danach wurden unter Rühren 100 g NaOH zu dem Filtrat gegeben, die Mischung wurde bis zum Rückfluß erhitzt, und es wurden
300. ml abdestilliert. (Dieses Destillat enthielt etwa 80 g Triäthylamin, das wiederverwendet werden konnte.)
Zu dem Rückstand wurden 150 ml Wasser gegeben, und das Ganze
wurde über 10 g Kohlenstoff filtriert. Durch Zugabe von 150 ml Chlorwasserstoffsäure (spezifisches Gewicht 1,152) zu dem
Filtrat wurde ein pH-Wert von 3-4 hergestellt.
Nach dem Abkühlen erhielt man hellbraune Kristalle, die abfiltriert
und gereinigt wurden. Die Ausbeute an farblosen feinen Kristallen von 4-Pyridylthioessigsäure mit einem
Schmelzpunkt von 268 - 2700C (Zersetzung) betrug 135 g (= 80 %)
Wenn anstelle des Methylesters der Thioglykolsäure der Äthylester
verwendet wird, erhält man die gleichen Ergebnisse: die Ausbeute an gereinigter 4-Pyridylthioessigsäure beträgt
ebenfalls etwa 80 %.
BO9825/1030
Eine Mischung von 100 ml Methanol, 12,5 ml Wasser, 29,3 g (= 0,275 Mol) Methylthioglykolat, 35,4 g (= 0,25 Mol) 4-Nitropyridin-N-oxyd
und 28 g (= 0,275 Mol) Triäthylamin wurde 2 Stunden "bei einer Temperatur von 30 - 350C gerührt.
Nachdem die Mischung getrocknet worden war, indem man das Lösungsmittel bei verringertem Druck abgedampft hatte, wurde
Toluol dazugegeben, und die Mischung wurde nochmals durch Abdampfen getrocknet. Der Rückstand wurde aus 800 ml Äthylacetat
umkristallisiert.
Man erhielt den Methylester des 4-Pyridylthmoessigsäure-N-oxyds
in einer Ausbeute von 34 g (= 68 %), und zwar in Form
-von weißlich-gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von
1120C.
Aus der Mutterlauge wurden noch weitere 11,1 g (= 22 %) abgetrennt,
so daß die Gesamtausbeute 90 % betrug.
Wenn die gleiche Reaktion mit Thioglykolsäure selbst durchgeführt wurde, erhielt man lediglich eine Ausbeute von 59 %
an 4-Pyridylthioessigsäure-N-oxyd, was im Vergleich zu der
Ausbeute von 90 % bei Verwendung des Methyl- oder Äthylesters der Thioglykolsäure ein ungünstigeres Ergebnis ist. Das oben
hergestellte Methyl-4-pyridylthioacetat-N-oxyd konnte sofort
reduziert werden, während das 4-Pyridylthioessigsäure-N-oxyd
zuvor verestert werden mußte, bevor die Reduktionsstufe
durchgeführt werden konnte.
Dieses Beispiel zeigt deutlich, daß die Verwendung des Methyloder Äthylesters der Thioglykolsäure gegenüber der Verwendung
von Thioglykolsäure selbst bevorzugt wird.
509825/1030
Claims (8)
- - 9 ·
Patentansprüche1* Verfahren zur Herstellung von substituierter oder nichtsubstituierter 4-Pyridylthioessigsäure aus einer 4-Nitropyridin-N-oxydverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß ein 4-Nitropyridin-N-oxyd der Formel 1worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C1../,.-Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten,mittels einer Verbindung der Formel HSCH2CO2R in eine Verbindung der Formel 2S-CH2CO2Rworin X und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben und R für ein Wasserstoffatom oder eine C1 λ-Alkylgruppe steht,umgewandelt und diese zu einer Verbindung der Formel 3E09 825/ 10.3 0. worin X. und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel1 und 2 haben, und R die gleiche Bedeutung wie in Formel2 hatreduziert wird, welche dann durch Verseifung und anschliessendes Ansäuern in eine 4-Pyridylthioessigsäure der Formel 4S-CH2CO2H -worin X und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben,umgewandelt wird, wobei davon ausgegangen wird, daß die Reduktion stets mit einer Verbindung der Formel 2, worin R einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, durchgeführt wird. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung des 4-Nitropyridin-N-oxyds der Formel 1 in die Verbindung der Formel 2 in einem verdünnten Alkohol in Anwesenheit einer Base bei einer Temperatur -zwischen etwa 0 und 500C, vorzugsweise etwa 30 und 350C, durchgeführt wird.S09825/.1 030
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoholanteil in dem verdünnten Alkohol zwischen etwa 80 und 90 % beträgt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 3-4, dadurch gekennzeichnet, daß als Base Triäthylamin verwendet wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der Verbindung der Formel 2 zu der Verbindung der Formel 3 unter Verwendung von Eisen in Anwesenheit einer katalytischen Menge an Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure vorgenommen wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion ohne vorherige Abtrennung der Verbindung der Formel 2 von dem Reaktionsprodukt der Verbindung der Formel 1 mit HSCH2CO2R, worin R eine Alkylgruppe mit etwa 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, durchgeführt wird.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y, die gleich oder verschieden sein können, in ortho-Stellung zu dem Pyridyl-Stickstoff-Atom stehen und vorzugsweise ein Wasserstoff- oder Halogenatom "bedeuten.509825/1030Leerseite
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