DE2823712A1 - Verfahren zur herstellung von pleuromutilin-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pleuromutilin-derivaten

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
  • von Pleuromutilin-Derivaten der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, R1 für Aethyl oder Vinyl steht, R2 und R3 jeweils für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, der als weiteres lIeteroatom Schwefel, Sauerstoff oder eine Gruppe =N-R5 enthalten kann, worin R5 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  • -Die Verbindungen der Formel I können in ihre Salze übergeführt werden und umgekehrt.
  • Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R6 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl steht, mit Verbindungen der Formel III, worin n, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Phasen-Transfer-Katalysators umsetzt.
  • Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III erfolgt durch Zugabe einer Lösung von Verbindungen der Formel II in einem organischen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B.
  • Toluol, zu einer wässerigen Lösung von Salzen, z.B.
  • dem Hydrochlorid von Verbindungen der Formel III bei Temperaturen von 25 bis ca. 700 C und nachfolgendem.
  • Alkalisieren des Gemisches mit Hilfe einer konzentrierten wässerigen Alkalimetallhydroxid-Lösung, z.B. Natriumhydroxid-Lösung bei Temperaturen von 25 bis ca. 700 C.
  • Als Phasen-Transfer-Katalysator verwendet man insbesondere Benzyltributylarumoniumbromid oder Tetrabutylammoniumbrömid vorzugsweise in katalytischen Mengen, d.i.
  • ca. 1 bis 2 Mol-%, wobei dieser Katalysator dem Gemisch vor oder nach dem Alkalisieren zugesetzt werden kann.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt erden.
  • Der Vorteil der Erfindung besteht auch darin, dass die aus der DOS 2 248 237 bekannten Verbindungen der Formel II nach dem vorliegenden Verfahren nicht isoliert werden müssen, und die Reaktion demnach auch so durchgeführt werden kann, dass man aus Verbindungen der Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel V, AS02R6 V worin A für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, z.B. Chlor oder Brom steht, und R6 obige Bedeutung besitzt, unter Verv7endung des im Beispiel beschriebenen Verfahrens ohne Isolierung von Verbindungen der Formel II und durch weitere Umsetzung mit Verbindungen der Formel III zie oben beschrieben direkt zu Verbindungen der Formel 1 gelangt.
  • Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich im Vergleich zum bekannten Verfahren der DOS 2 248 237 durch kürzere Reaktionszeiten, eine einfachere Aufarbeitung und höhere Ausbeuten aus. Ausserdem ist das erfindungsgemässe Verfahren umweltfreundlicher.
  • Die verfahrensgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sowie deren Eigenschaften sind aus der DOS 2 248 237 bekannt.
  • Die verfahrensässig bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin n für 2, R1 für Vinyl und R2 und R3 jeweils für Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Aethyl, stehen.
  • Falls in der Formel I R2, R3 und R5 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatoen stehen, so bedeutet dies Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und tert. Butyl.
  • Falls R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, so bedeutet dies insbesondere einen Piperidino- oder einen Azepinyl-Rest, und falls dieser Heterocyclus noch als weiteres Heteroatom Schwefel, Sauerstoff oder eine Gruppe =N-R5 enthält, so bedeutet dies insbesondere einen Morpholino-, Thiomorpholino-oder einen N-Methyl-piperazino-Rest.
  • BeisPiel: 14-Desoxy-14- (2-diäthy aminoäthyl)-mercaptoacetoxy -mutilin 250 g 14-Desoxy-14-hydroxyacetoxymutilin werden in einem Gemisch von 900 ml Toluol und 300 ml 15 g wässeriger Natriumhydroxid-Lösung bei Raumtemperatur suspendiert. Anschliessend wird das Gemisch auf ca. 600 C erhitzt d unter Rühren mit 138 g p-Toluolsulfochloridt das in 350 ml Toluol gelöst ist, unter Rühren versetzt. Danach wird noch während 1 1/2 Stunden bei 600 C gerührt. Die wässerige Phase wird noch warm abgetrennt und die 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilin enthaltende Toluol-Phase mit 112 g Diäthylaminoäthanthiol-hydrochlorid, 175 ml Wasser und 3,5 g BenzyltributylarJnoniurromid versetzt.
  • Anschliessend tropft man bei 600 C unter Rühren 165 ml konzentrierte Natronlauge zu und rührt danach noch während 2 Stunden bei 600 C. Die wässerige Phase wird abgetrennt und die Toluol-Phase mit verdünnter Schwefelsäure extrahiert. Der schwefelsaure Extrakt wird mit einer 2N Natronlauge alkalisch (pH = 12) gestellt und die ausgeschiedene Base mit Toluol extrahiert. Die Toluol-Lösung wird eingedampft, wobei das 14-Desoxy-14-[(2-diäthylaminoäthyl)mercaptoacetoxy]-mutilin als gelbes Oel zurückbleibt.
  • Durch Behandlung der Base mit Fumarsäure auf an sich bekannte Weise gelangt man zum 14-Desoxy-14[(2-diäthylamilloäthyl)-mercaptoacetoxy]-mutilin-Hydrogenfumarat vom Smp. 148-149°C. C.
  • Beispiel 2: Analog Beispiel 1 und unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen in geeigneten Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen: a) 14-besoxy-14-[(2-morpholinoäthyl)mercaptoacetoxy]mutilin Hydrochlorid, Erweichungspunkt 700 C, b) 14-Desoxy-14- (2-diisopropylaminoäthyl)mercaptoacetoxy] mutilin Hydrochlorid, c) 14-Desoxy-14- [ (di-n-butylaminoäthyl)mercaptoacetoxy] mutilin Hydrochlorid, Erweichungspunkt 85-90° C, d) 14-Desoxy-l4-[2- (4-methyl)piperazinoäthyl)mercaptoacetoxy mutilin Dihydrochlorid, Smp. 185-1880 C, e) 14-Desoxy-14-[ (2-dimethylaminoäthyl)mercaptoacetoxy] dihydromutilin Trimethylammoniumjodid, Erweichungspunkt 123-1280 C, f) 14-Desoxy-14-[3-(di-n-butylaminopropyl)mercaptoacetoxy] mutilin Hydrochlorid, Erweichungspunkt 45-480 C, g) 14-Desoxy-14-[3-di-n-butylaminopropyl)mercaptoacetoxy] dihydromutilin Hydrochlorid, Erweichungspunkt ca.
  • 900 C, h) 14-Desoxy-l4- [(2-thiomorpholinoäthyl)mercaptoacetoxy] mutilin Hydrochlorid, Erweichungspunkt 12Q-125° C und i) 14-Desoxy-14-{[2-(4-methylpiperazinoäthyl)mercaptoacetoxy]dihydromutilin Dihydrochlorid, Smp. 220-2250 C.
  • Beispiel 3: Analog den Beispielen 1 und 2, jedoch bei Ersatz von Benzyltributylammoniumbromid durch Tetrabutylamm1oniumbromid in ungefähr äquivalenten Mengen, gelangt man zu den Verbindungen der Beispiele 1 und 2.

Claims (3)

  1. Verfahren zur Herstellung von Pleuromutilin-Derivaten Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Pleuromutilin-Derivaten der Formel I worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet R1 für methyl oder Vinyl steht, R2 und R3 jeweils für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, oder R2 und R3 zusamen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, der als weiteres Heteroatom Schwefel, Sauerstoff oder eine Gruppe =N-R5 enthalten kann, worin R5 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R6 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl steht, mit Verbindungen der Formel III, worin n, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Pllasen-Transfer-Katalysators umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt oder aus ihren Säureadditionssalzen in Freiheit setzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel II Verbindungen der Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel V, ASO2R6 V worin A für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, z.B. Chlor oder Brom, steht, und R6 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man als Phasen-Transfer-Katalysator Benzyltributylammoniumbromid oder Tetrabutylammoniumbromid verwendet.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2526019A1 (fr) * 1982-04-28 1983-11-04 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
AT392272B (de) * 1989-10-03 1991-02-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung eines pleuromutilinderivats und seiner saeureadditionssalze

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NICHTS-ERMITTELT *

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