DE1197887B

DE1197887B - Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethylphenoxazinderivaten

Info

Publication number: DE1197887B
Application number: DES68797A
Authority: DE
Inventors: Paul Norman Craig
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1959-06-08
Filing date: 1960-06-02
Publication date: 1965-08-05
Also published as: GB875348A; US2947747A; FR3M; BE591069A; NL112100C

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

int. u.:

Deutsche Kl.: 12 ρ -

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

1197 887
S68797IVd/12p
2. Juni 1960
5. August 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethylphenoxazinderivaten der allgemeinen Formel I
R

CH₂-CH-CH₂-N H N

in der R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, und deren Salzen mit nicht toxischen Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach an sich bekannten Methoden 3-Trifluormethylphenoxazin mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel II

X-CH₂-CH-CH₂-N H N-R₂ II

Verfahren zur Herstellung von
3-Trifluonnethylphenoxazinderivaten

Anmelder:

Smith Kline & French Laboratories,

Philadelphia, Pa. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. H.-H. Willrath, Patentanwalt,

Wiesbaden, Hildastr. 32

Als Erfinder benannt:

Paul Norman Craig, Roslyn, Pa. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 8. Juni 1959 (818509)

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und R₂ den jS-Hydroxyäthylrest oder einen nach üblichen Methoden in diesen überführbaren Rest und X einen reaktionsfähigen Esterrest bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschließend R₂ in den /?-Hydroxyäthylrest umwandelt und gewünschtenfalls die erhaltene Base mit einer nicht toxischen Säure in ihr Salz umwandelt oder ein Salz durch doppelte Umsetzung in ein anderes Salz umwandelt.

Die Salze mit pharmazeutisch verwendbaren, nicht toxischen, organischen und anorganischen Säuren können leicht nach bekannten Herstellungsmethoden hergestellt werden. Die Base wird entweder mit der berechneten Menge der organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Aceton oder Äthanol, umgesetzt, wobei das Salz durch Konzentrierung und Abkühlung isoliert wird. Oder es wird ein Überschuß der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Äthyläther oder Chloroform, verwendet, wobei sich das gewünschte Salz direkt abscheidet. Geeignete organische Salze werden beispielsweise durch Verwendung folgender Säuren bereitet: Maleinsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Weinsäure und Citronensäure. Geeignete anorganische Salze werden durch Verwendung von beispielsweise Chlorwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäuren gewonnen. Diese Salze können auch nach der klassischen Methode der doppelten Umsetzung aus anderen Salzen hergestellt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise so ausgeführt, daß das 3-Trifluormethylphenoxazin bei erhöhten Temperaturen, z. B. mit einem Halogenid, vorzugsweise einem Chlorid, Jodid oder Bromid, oder einem Arylsulfonat, beispielsweise p-Tosylat oder Phenylsulfonat, der allgemeinen Formel II, in einem inerten, aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol oder Toluol, in welchem mindestens eine der Reaktionskomponenten löslich ist, umgesetzt wird. Vorteilhafterweise wird ein säurebindendes Mittel, z. B. ein Alkalimetallamid, vorzugsweise Natriumamid oder Kaliumamid; ein Alkalimetallhydrid, z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid; ein Alkalimetallhydroxyd, z. B. Natriumoder Kaliumhydroxyd, oder eine Alkalimetallaryl- oder -alkylverbindung, vorzugsweise Phenylnatrium oder Octylnatrium, verwendet.

Wenn mit einem Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt wird, muß entsprechend die Menge des verwendeten säurebindenden Mittels erhöht werden.

In vorteilhafter Weise werden die Verfahrensprodukte dadurch hergestellt, daß mit einem co-Halogenalkylpiperazin umgesetzt wird, dessen Wasserstoffatom in 4-Stelhmg am Piperazinring durch z. B.

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eine Benzyl-, Carbobenzoxy-, Carbäthoxy-, Carbomethoxy- oder Formylgruppe geschützt ist. Die Stickstoff schützende Gruppe wird dann z. B. durch milde Hydrolyse entfernt. Das entstehende ω-Piperazinoalkylphenoxazin wird dann z. B. mit Äthylenchlorhydrin in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, oder durch Reaktion mit Äthylenoxyd in Alkohol in das Verfahrensprodukt umgewandelt.

Die neuen 3-Trifluormethylphenoxazinderivate sind besonders geeignet als Sedativa, Beruhigungsmittel und antiemetische Verbindungen und besitzen ein Minimum an Nebenwirkungen. Das 10-[3-(N-|S-Hydroxyäthylpiperazino)-propyI]-3-trifluormethylphenoxazin hat eine bessere sedative und antiemetische Wirksamkeit bei geringerer Toxizität als das bekannte 10-(3- Dimethylaminopropyl) - 3 - chlorphenthiazin.

Das folgende Beispiel dient der Veranschaulichung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel

Eine Suspension von 5,0 g 3-Trifluormethylphenoxazin, 0,8 g Natriumamid und 5,1 g N-Carbäthoxy-N'-(3-chlorpropyl)-piperazin in 100 ml Toluol wird 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird dann mit Wasser erhitzt und mit verdünnter ChlorwasserstofFsäure extrahiert. Die Säureextrakte werden mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Nach Benzolextraktion und

R ·

nachfolgender Entfernung des getrockneten Lösungsmittels im Vakuum wird 10-[3-(N-Carbäthoxypiperazino) -propyl] - 3 - trifluormethylphenoxazin erhalten.

Eine Lösung von 2,5 g der freien Base in 25 ml wäßrigem Äthanol und 1,5 ml 40%iger Natriumhydroxydlösung wird unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit Benzol und Wasser behandelt. Dann wird die getrocknete organische Schicht eingeengt bzw. abgedampft, wodurch 10-(3-Piperazinopropyl)-3-trifluormethylphenoxazin erhalten wird. (Kp.0,02 200 bis 205⁰C).

Zu einer Lösung von 10,0 g 10-(3-Piperazinopropyl)-3-trifluormethylphenoxazin in 50 ml Methanol wird ein Äquivalent Äthylenoxyd zugegeben, und die Mischung wird unter Rückfluß IV2 Stunden lang erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird als Rückstand 10-[3-(N-/3-Hydroxyäthylpiperazino)-propyl]-3-trifluormethylphenoxazin erhalten.

Bei Behandlung der freien Base mit einem Überschuß von isopropanolischem Chlorwasserstoff wird das Dihydrochloridsalz erhalten, Schmelzpunkt 243 bis 245°C unter Zerfall.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethylphenoxazinderivaten der allgemeinen Formel I

CH₂-CH-CH₂-N H N-CH₂-CH₂-OH

F₃C

in der R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, und deren Salzen mit nicht toxischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden 3-Trifluormethylphenoxazin mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel II

R
X-CH₂-CH-CH₂

N-R₂

II

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und R2 den /S-Hydroxyäthylrest oder einen nach üblichen Methoden in diesen überführbaren Rest und X einen reaktionsfähigen Esterrest bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschließend R₂ in den /S-Hydroxyäthylrest umwandelt und gewünschtenfalls die erhaltene Base mit einer nicht toxischen Säure in ihr Salz umwandelt oder ein Salz durch doppelte Umsetzung in ein anderes Salz umwandelt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Französische Patentschrift Nr. 1 169 518;
USA.-Patentschrift Nr. 2 650 919;
britische Patentschrift Nr. 813 861;
Südafrikanisches Patentblatt, vom 21. 5. 1958, S. 14/15: südafrikanische Patentanmeldung 3953/57; die am 29. 5. 1958 ausgelegten Unterlagen der australischen Patentanmeldung 33 374/57.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind 3 Seiten Versuchsbericht ausgelegt worden.