AT248442B - Verfahren zur Herstellung neuer 2-Chlor-4-azaphenthiazinderivate - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer 2-Chlor-4-azaphenthiazinderivate Azaphenthiazinderivate der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 worin   R   und   R ?   niedere Alkylgruppen, die miteinander zu einem   5- oder 6-gliedrigen,   gegebenenfalls auch ein weiteres Heteroatom (0, NH) enthaltenden Ring geschlossen sein können, Alk einen gesättigten geraden oder verzweigten Alkylenrest mit   2 - 10   Kohlenstoffatomen, X eine direkte Bindung zwischen N und Alk und Hal ein Halogenatom bedeuten, sind bekannt. 



   Bei der weiteren Prüfung dieser Verbindungsklasse wurde überraschenderweise festgestellt, dass Verbindungen, die in 2-Stellung durch Chlor substituiert sind und der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 entsprechen, pharmazeutisch besonders wirksam sind. 



   In dieser allgemeinen Formel bedeutet X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom. Alk ist eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit   1 - 6   Kohlenstoffatomen, die auch durch ein Sauerstoff- oder Schwe- 

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 felatom unterbrochen sein kann.   R1   und   R2   sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder niedere Alkylreste, die miteinander oder mit der Gruppe Alk zu einem 5-, 6-oder 7-gliedrigen Ring geschlossen sein können. Dieser Ring kann gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder   die -NH-Gruppe,   enthalten. Der Ring kann auch durch eine oder mehrere Alkyl-, Acyl-, Benzyl-, Oxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Acyloxyalkyl-,   Benzyloxyalkyl- und   bzw. oder Carbonsäureamidgruppen substituiert sein. 



   Die neuen Verbindungen sind wirksame Pharmazeutika und haben in vielen Fällen eine ausgesprochen zentraldämpfende Wirkung. 



   Gemäss der Erfindung werden die neuen Verbindungen dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : 
 EMI2.1 
 worin Hal ein Halogenatom bedeutet, zweckmässig bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Stoffes, wie   z. B.   eines tertiären Amins (Triäthylamin, Tributylamin, Dimethylanilin), Soda, Pottasche oder Natriumamid, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : 
 EMI2.2 
 worin X, Alk,   Rl   und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, unter Abspaltung von Halogenwasserstoff reagieren lässt.

   An Stelle des als Ausgangsstoff genannten Carbonsäurehalogenids kann man auch direkt von sekundärem 2-Chlor-4-azaphenthiazin ausgehen und diesen Stoff mit einem Kohlensäuredihalogenid unter Abspaltung von Halogenwasserstoff zu der als Ausgangsstoff dienenden Verbindung umsetzen, wobei das hiebei entstandene. Carbonsäurehalogenid aus dem Umsetzungsgemisch nicht abgetrennt zu werden braucht. 



   Die so erhaltenen Basen können in an sich bekannter Weise in ihre Salze oder quartären Ammoniumverbindungen übergeführt werden. 



   Die Erfindung ist in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen, ohne sie hierauf zu beschränken, näher erläutert. 



    Beispiel l :    
 EMI2.3 
 
15 g   (0, 05 Mol) 2-chlor-4-azaphenthiazin-l0-carbonsäurechlorid, gelöst   in   100 ml Chlorbenzol,   werden bei 110 C mit 16, 3 g (0, 10 Mol) N, N-Diisopropylaminoäthylthiol umgesetzt. Nach 1/2 h wird die Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wässerige Lösung wird alkalisch in Benzol aufgearbeitet. Die Benzollösung wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. 

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  Ausbeute : 17 g (81% der Theorie). 



  Das Hydrochlorid schmilzt bei 195 C. 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 gerührt. Nach Abkühlung wird mehrmals mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. 



  Die Benzollösung wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. 



   Ausbeute 12 g (57% der Theorie). 



   Das Hydrochlorid schmilzt bei   190 C.   
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 
20 g (0,06 Mol)   2-Chlor-4-azaphenthiazincarbonsäurechlorid,   gelöst in 150 ml Chlorbenzol, werden bei   1000C   mit 19 g (0,13 Mol) N- (3-0xypropyl)-piperidin umgesetzt und, wie beschrieben, weiterverarbeitet. 



   Ausbeute : 19 g   (72 %o   der Theorie). 



   Das Hydrochlorid schmilzt bei 222 C. 



   Beispiel4 :2-Chlor-4-azaphenthiazin-10-thiocarbonsäure-[2-(2-diisopropylamino-äthylthio)- - äthylester]. HC1. 
 EMI3.6 
 



   13, 5 g   2-Mercapto-2'-diisopropylamino-diäthylthioäther   werden in 100 ml Toluol   beiSiedetempe-   ratur mit 6, 5 g Natriumamidsuspension   (SOig)   versetzt. Hierauf wird die zweite Komponente, 20 g   2-Chlor-4-azaphenthiazin-10-carbonsäurechlorid,   gelöst in 100 ml Toluol, zugetropft und 1/2 h nachgerührt. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. 



   Ausbeute : 17 g. 



   Die Base bildet ein Hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt 186 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer 2-Chlor-4-azaphenthiazinderivate der allgemeinen Formel : EMI4.1 worin Alk eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen ist, die auch durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein kann, Rl und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niedere Alkylreste bedeuten, die miteinander oder mit der Gruppe Alk zu einem 5-, 6oder 7-gliedrigen Ring geschlossen sein können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder die -NH-Gruppe, enthalten kann, wobei dieser Ring durch eine oder meh- rere Alkyl-, Acyl-, Benzyl-, Oxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Acyloxyalkyl-, Benzyloxyalkyl-und bzw.

   oder Carbonsäureamidgruppen substituiert sein kann, und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, sowie von deren Salzen und quartären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI4.2 worin Hal ein Halogenatom bedeutet, unter Abspaltung von Halogenwasserstoff mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : EMI4.3 worin X, Alk, R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Stoffes, wie z. B. eines tertiären Amins (Triäthylamin, Tributylamin, Dimethylanilin), Soda, Pottasche oder Natriumamid, reagieren lässt, worauf man die erhaltenen Basen gegebenenfalls in ihre Salze oder quartären Ammoniumverbindungen überführt.