DE2009894B2

DE2009894B2 - Substituierte Carbonsäureamide

Info

Publication number: DE2009894B2
Application number: DE2009894A
Authority: DE
Inventors: Mario Dr. Florenz Giannini (Italien)
Original assignee: MALESCI Sas ISTITUTO FARMACOBIOLOGICO FLORENZ (ITALIEN)
Current assignee: MALESCI Sas ISTITUTO FARMACOBIOLOGICO FLORENZ (ITALIEN)
Priority date: 1969-09-24
Filing date: 1970-02-26
Publication date: 1974-01-17
Also published as: FR2068538B1; FR2116588B1; FR2068538A1; DE2009894A1; GB1296414A; US3704322A; CH553749A; GB1296415A; FR2116588A1; JPS5612628B1; DE2009894C3

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Carbonsäureamide mit Antifibrillafjonswirksamkeit, wie sie in dem Patentanspruch formmäßig wiedergegeben sind. Es handelt sich hierbei um Verbindungen der allgemeinen Formel

Il

R₂ — C — NR₁ — CH₂ — R₃

wobei die Substituenten R₁, R₂ und R₃ die im Anspruch angegebene Bedeutung besitzen.

Die durch die Nummern 1, 2, 3, 5 und 8 der allgemeinen Formel I wiedergegebenen Verbindungen werden durch Umsetzen der Chloride der entsprechenden Säuren mit dem entsprechenden Amin in wasserfreiem Benzol erhalten.

Die durch die Nummern 4, 6 und 7 der gleichen allgemeinen Formel I wiedergegebenen Verbindungen werden durch Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels, von a-Naphthonsäure bzw. 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-3-carbonsäureäthylestern mit dem entsprechenden Amin erhalten.

Das Abtrennen der Umsetzungsprodukte erfolgt sodann durch Extrahieren der Benzollösung oder des Umsetzungsgemisches mit 10% Chlorwasserstoffsäure und Sättigen der sauren wäßrigen Lösung mit Kaliumcarbonat.

Es trennt sich eine ölige Schicht ab, die mit Äther extrahiert wird. Der Äther wird entfernt und der ölige Rückstand unter Vakuum destilliert.

Das Produkt 9 ist durch Kondensieren des Chinolyl-2-carbonsäure-Chlorides mit Äthylenimin in wasserfreiem Benzol unter Ausbilden von Chinolyl-2-carbonsäureäthylenimid (c) erhalten worden, das mit Äthylallylamin in Aceton zur Umsetzung gebracht wird unter Ausbildung des Produktes 9, das durch Vakuumdestillation gereinigt wird.

Dieses Verfahren läßt sich schematisch wie folgt darstellen:

CO-N

CH,

CH₂-CH = CH₂

+ HN

C₂H₅

Nr. CH,

.C₂H₅

CH₂ — CH = CH₂

Das Hydrochlorid dieses Produktes 9 läßt sich aus der Base in ätherischer Lösung unter Zusatz von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gewinnen.

Das Produkt 10 wird durch Umsetzen des o-Naphthylanilids (a) mit Chlormethyl-2-imidazolin (b) in Dimethylformamid und in Gegenwart von Natriumamid nach dem folgenden Umsetzungsschema hergestellt:

XX

V-CH₂-Cl

Nr.

(b) CO-N-

(-NH

CH₂

Das Produkt 10 wird durch Trocknen des Umsetzungsgemisches, Verdünnen mit Äthylacetat und Ausfällen des Hydrochlorides durch Sättigen mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure abgetrennt. Aus der wäßrigen Hydrochlorid-Lösung erhält man nach Alkalischmachen mit Ammoniak und Extrahieren mit Äthylacetat die Base, die weiter durch Kristallisation aus Äthylacetat gereinigt werden kann.

Die Fibrillation ist eine gefährliche Störung des Herzrhythmus, die sich durch Veränderungen sowohl in Form eines Erhöhens als auch Verringerns der Frequenz der Herzschläge äußert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Antifibrillationswirksamkeit und sind bezüglich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit mit Chinidin verglichen worden, das nach dem Stand der Technik ein anerkanntes Wirkungsspektrum aufweist. Der Vergleich erfolgt über die DL₃₀-Werte, wobei die Aktivitätswerte bezogen sind auf einen Wert von der Zahl 1 für

fio Chinidin.

Die DL₅₀-Werte wurden an Hand von Versuchen, durchgeführt an etwa 20 g wiegenden Schweizer-Albinomäusen, erhalten. Der Aktivitätswert wurde graphisch abgeleitet, wobei man das Verhältnis zwi-

(>5 sehen den gleichwirkenden Dosen von Chinidin und der anmeldungsgemäßen Verbindung in Betracht gezogen hat.
Als Aktivitätstest wurde die Fibrillation aus Aco-

nitin am nach Langendorff abgetrennten Herzen ausgewählt.

Hierbei zeigt sich eine lineare Verminderung von paroxystischer Tachykardie in Abhängigkeit von den Dosen an Chinidin und der anmeldungsgemäßen Verbindungen. Hierdurch wird die Errechnung der Aktivitätswerte ermöglicht.

Jede Verbindung wurde mindestens fünf Versuchsmäusen mit einer Dosis verabreicht, deren Wirkung ein Mittelwert zwischen dem höchsten und dem niedrigsten Aktivitätswert des normalen Arzneimittels ist.

Die Versuchsergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Nr.

Aktivitätswert

Vergleichssubstanz

Chinidin

n-QH,

VVNH

-CH₂-N(C₂H₅J₂

CH₂-N(C₂H₅),

— CH₂

— CH₂ — NHCH(CH₃)₂

-CH₂-N(C₂Hs)₂

-CH₂-N(C₂H₅),

— CH₂ — NHCH(CH₃J₂

-CH₂-N(C₂H₅J₂

-CH₂-N(C₂H₅)(CH₂-CH=CH₂)

160

146

122

120

200

405

272

170

180

2,37

1,23

2,87

1,56

176

2,64

1,29

1,18

6,4

1,9

3,28

An Hand der folgenden Ausfuhrungsbeispiele werden Verfahren erläutert, die das Herstellen der erfindungsgemäßen Produkte 1 bis 10 beschreiben.

Beispiel 1

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-a-naphthylamid
(Produkt 1)

Es werden in eine 10 g (0,1 Mol) a-Naphthonsäurechlorid in 100 ml Benzol enthaltende Lösung unter Rühren und Kühlen innerhalb ^l/₂ Stunde eine Lösung von 23,2 g (0,2 Mol) Diäthylaminoäthylamin in 50 ml Benzol eingetropft. Nach dem Eintropfen wird die Lösung unter Rühren 3 Stunden in einem Wasserbad gehalten.

Nach dem Abkühlen wird die Benzollösung mit 200 ml einer 10%igen Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die wäßrige Lösung mit Kaliumcarbonat gesättigt. Das abgetrennte öl wird mit Äther extrahiert, und nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand der Vakuumdestillation unterworfen. Die Ausbeute beträgt 85%. Siedepunkt 182°C bei 0,2 mm/Hg.

In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

N - (2 - Diäthylaminoäthyl) - N - (n - butyl) -«- naphthylamid (Produkt 2):

Ausbeute 90%.

Siedepunkt 178° C bei 0,1 mm/Hg.

N - (2 - Diäthylaminoäthyl) - 6 - chlor - « - naphthylamid (Produkt 3):

Ausbeute 90%.

Siedepunkt 210⁰C bei 0,4 mm/Hg.

N - (2 - Diäthylaminoäthyl) - chinolyl - 2 - carboxyamid (Produkt 8):

Ausbeute 80%.

Siedepunkt 185° C bei 0,3 mm/Hg.

N - (2 - Diäthylaminoäthyl) - 1,2,3,4 - tetrahydroa-naphthylamid (Produkt 5):

Ausbeute 80%.

Siedepunkt 171°C bei 0,02 mm/Hg.

Beispiel 2

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-3-carboxyamid (Produkt 6) N-(2-Isopropylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-3-carboxyamid (Produkt 7)

Ausbeute 35%.

Siedepunkt 198 bis 200° C bei 0,5 mm/Hg.

N-(2-Isopropylaminoäthyl)-a-naphthylamidhydrochlorid (Produkt 4)

Ausbeute 30%.

Siedepunkt 195 bis 200" C bei 0,1 mm/Hg.

Fp. des Hydrochlorides 206 bis 208° C (aus Alkohol).

Beispiel 3

Chinolyl-2-carbonsäureäthylenimid (Verbindung c)

Es werden 19,1 g (0,1 Mol) Chinolyl-2-carbonsäurechlorid in 500 ml wasserfreiem Benzol unter Rühren und Kühlen einer Lösung von 8,6 g (0,2 Mol) Äthylenimin in 120 ml Benzol zugesetzt.

Danach wird die Lösung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden und sodann 0,5 Stunden bei 60° C gehalten. Die Lösung wird filtriert, mit Kohle behandelt und auf ein kleines Volumen eingeengt. Es kristallisiert sodann das Produkt c aus Ligroin mit einem Fp. von 98 bis 99°C aus. Ausbeute 80%.

N-(Äthylallyl-jS-äthylamino)-chinolyl-2-carboxyamid (Produkt 9)

Zu einer Lösung von 19,8 g (0,1 Mol) Chinolyl-2-carbonsäureäthylenimid in 200 ml Aceton werden 9,35 g (0,11 Mol) Äthylallylamin zugesetzt.

Die Lösung wird 9 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, und die verbleibende pechartige Masse wird mit Äther aufgenommen. Die Lösung wird getrocknet und das restliche öl in Wasser durch Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 5 in Lösung gebracht. Die wäßrige Lösung wird mit Kohle entfärbt, filtriert und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Das sich abtrennende öl wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird im Vakuum

50 destilliert. Ausbeute 65%.

Siedepunkt 182°C bei 0,05 mm/Hg. Vermittels Zusetzen von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure zu einer ätherischen Lösung der Base wird das Hydrochlorid abgetrennt: Fp. = 178°C (aus Isopropylalkohol).

60

Es werden 20,6 g (0,1 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-3-carbonsäureäthylester und 23,2 g (0,2 Mol) Diäthylaminoäthylamin in einem ölbad 6 Stunden bei 130°C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Umsetzungsgemisch in mit Kaliumcarbonat gesättigtes Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Ausbeute 30%.

Siedepunkt 205 bis 210⁰C bei 0,1 mm/Hg.

Beispiel 4

N-Phenyl-N-(2-imidazolinylmethyl)-y-naphthylamid (Produkt 10)

Es werden 24,70 g (0,1 Mol) Naphthylanilid in 140 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid zugesetzt. Das Rühren wird etwa 2 Stunden bei Raum-

309 583/455

temperatur fortgesetzt. Sodann werden 11,80 g (0,1 Mol) 2-Chlormethylimidazolin, gelöst in 140 ml wasserfreiem Benzol, zugesetzt und die Lösung unter Rühren 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Umsetzungsgemisch wird in einem Kühlschrank 12 Stunden gehalten und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das verbleibende öl wird in Äthylacetat gelöst und das Hydrochlorid des Produktes 10 vermittels Einleiten gasförmiger Chlorwasserstoff-

säure ausgefällt. Es wird abfiltriert und mit Äthylacetat und sodann mit Isopropylalkohol gewaschen.

Fp. == 329° C (aus wasserfreiem Äthylalkohol).

Ausbeute 30%.

Aus dem Hydrochlorid kann die freie Base erhalten werden (Produkt 10) vermittels Alkalischmachen der wäßrigen Hydrochloridlösung mit Ammoniak und Extrahieren mit Äthylacetat.

Fp. = 146° C (aus Äthylacetat).