DE2009894B2 - Substituierte Carbonsäureamide - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft substituierte Carbonsäureamide mit Antifibrillafjonswirksamkeit, wie sie in
dem Patentanspruch formmäßig wiedergegeben sind. Es handelt sich hierbei um Verbindungen der allgemeinen
Formel
Il
R2 — C — NR1 — CH2 — R3
wobei die Substituenten R1, R2 und R3 die im
Anspruch angegebene Bedeutung besitzen.
Die durch die Nummern 1, 2, 3, 5 und 8 der allgemeinen Formel I wiedergegebenen Verbindungen
werden durch Umsetzen der Chloride der entsprechenden Säuren mit dem entsprechenden Amin in
wasserfreiem Benzol erhalten.
Die durch die Nummern 4, 6 und 7 der gleichen allgemeinen Formel I wiedergegebenen Verbindungen
werden durch Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels, von a-Naphthonsäure bzw. 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-3-carbonsäureäthylestern
mit dem entsprechenden Amin erhalten.
Das Abtrennen der Umsetzungsprodukte erfolgt sodann durch Extrahieren der Benzollösung oder des
Umsetzungsgemisches mit 10% Chlorwasserstoffsäure und Sättigen der sauren wäßrigen Lösung mit Kaliumcarbonat.
Es trennt sich eine ölige Schicht ab, die mit Äther extrahiert wird. Der Äther wird entfernt und der ölige
Rückstand unter Vakuum destilliert.
Das Produkt 9 ist durch Kondensieren des Chinolyl-2-carbonsäure-Chlorides
mit Äthylenimin in wasserfreiem Benzol unter Ausbilden von Chinolyl-2-carbonsäureäthylenimid
(c) erhalten worden, das mit Äthylallylamin in Aceton zur Umsetzung gebracht wird
unter Ausbildung des Produktes 9, das durch Vakuumdestillation gereinigt wird.
Dieses Verfahren läßt sich schematisch wie folgt darstellen:
CO-N
CH,
CH2-CH = CH2
+ HN
C2H5
Nr. CH,
.C2H5
CH2 — CH = CH2
Das Hydrochlorid dieses Produktes 9 läßt sich aus der Base in ätherischer Lösung unter Zusatz von gasförmiger
Chlorwasserstoffsäure gewinnen.
Das Produkt 10 wird durch Umsetzen des o-Naphthylanilids (a) mit Chlormethyl-2-imidazolin (b) in Dimethylformamid
und in Gegenwart von Natriumamid nach dem folgenden Umsetzungsschema hergestellt:
XX
V-CH2-Cl
Nr.
(b) CO-N-
(-NH
CH2
Das Produkt 10 wird durch Trocknen des Umsetzungsgemisches, Verdünnen mit Äthylacetat und Ausfällen
des Hydrochlorides durch Sättigen mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure abgetrennt. Aus der
wäßrigen Hydrochlorid-Lösung erhält man nach Alkalischmachen mit Ammoniak und Extrahieren mit
Äthylacetat die Base, die weiter durch Kristallisation aus Äthylacetat gereinigt werden kann.
Die Fibrillation ist eine gefährliche Störung des Herzrhythmus, die sich durch Veränderungen sowohl
in Form eines Erhöhens als auch Verringerns der Frequenz der Herzschläge äußert. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen zeigen eine Antifibrillationswirksamkeit und sind bezüglich ihrer pharmakologischen
Wirksamkeit mit Chinidin verglichen worden, das nach dem Stand der Technik ein anerkanntes
Wirkungsspektrum aufweist. Der Vergleich erfolgt über die DL30-Werte, wobei die Aktivitätswerte
bezogen sind auf einen Wert von der Zahl 1 für
fio Chinidin.
Die DL50-Werte wurden an Hand von Versuchen,
durchgeführt an etwa 20 g wiegenden Schweizer-Albinomäusen, erhalten. Der Aktivitätswert wurde
graphisch abgeleitet, wobei man das Verhältnis zwi-
(>5 sehen den gleichwirkenden Dosen von Chinidin und
der anmeldungsgemäßen Verbindung in Betracht gezogen hat.
Als Aktivitätstest wurde die Fibrillation aus Aco-
Als Aktivitätstest wurde die Fibrillation aus Aco-
nitin am nach Langendorff abgetrennten Herzen ausgewählt.
Hierbei zeigt sich eine lineare Verminderung von paroxystischer Tachykardie in Abhängigkeit von den
Dosen an Chinidin und der anmeldungsgemäßen Verbindungen. Hierdurch wird die Errechnung der
Aktivitätswerte ermöglicht.
Jede Verbindung wurde mindestens fünf Versuchsmäusen mit einer Dosis verabreicht, deren Wirkung
ein Mittelwert zwischen dem höchsten und dem niedrigsten Aktivitätswert des normalen Arzneimittels
ist.
Die Versuchsergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Nr.
Aktivitätswert
Vergleichssubstanz
Chinidin
n-QH,
VVNH
-CH2-N(C2H5J2
CH2-N(C2H5),
— CH2
— CH2 — NHCH(CH3)2
-CH2-N(C2Hs)2
-CH2-N(C2H5),
— CH2 — NHCH(CH3J2
-CH2-N(C2H5J2
-CH2-N(C2H5)(CH2-CH=CH2)
160
146
122
120
200
200
405
272
170
180
2,37
1,23
2,87
1,56
176
2,64
1,29
1,18
6,4
1,9
3,28
An Hand der folgenden Ausfuhrungsbeispiele werden Verfahren erläutert, die das Herstellen der erfindungsgemäßen
Produkte 1 bis 10 beschreiben.
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-a-naphthylamid
(Produkt 1)
(Produkt 1)
Es werden in eine 10 g (0,1 Mol) a-Naphthonsäurechlorid
in 100 ml Benzol enthaltende Lösung unter Rühren und Kühlen innerhalb l/2 Stunde eine Lösung
von 23,2 g (0,2 Mol) Diäthylaminoäthylamin in 50 ml Benzol eingetropft. Nach dem Eintropfen wird die
Lösung unter Rühren 3 Stunden in einem Wasserbad gehalten.
Nach dem Abkühlen wird die Benzollösung mit 200 ml einer 10%igen Chlorwasserstoffsäure extrahiert
und die wäßrige Lösung mit Kaliumcarbonat gesättigt. Das abgetrennte öl wird mit Äther extrahiert,
und nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand
der Vakuumdestillation unterworfen. Die Ausbeute beträgt 85%. Siedepunkt 182°C bei 0,2 mm/Hg.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
N - (2 - Diäthylaminoäthyl) - N - (n - butyl) -«- naphthylamid
(Produkt 2):
Ausbeute 90%.
Siedepunkt 178° C bei 0,1 mm/Hg.
N - (2 - Diäthylaminoäthyl) - 6 - chlor - « - naphthylamid
(Produkt 3):
Ausbeute 90%.
Siedepunkt 2100C bei 0,4 mm/Hg.
N - (2 - Diäthylaminoäthyl) - chinolyl - 2 - carboxyamid (Produkt 8):
Ausbeute 80%.
Siedepunkt 185° C bei 0,3 mm/Hg.
N - (2 - Diäthylaminoäthyl) - 1,2,3,4 - tetrahydroa-naphthylamid
(Produkt 5):
Ausbeute 80%.
Siedepunkt 171°C bei 0,02 mm/Hg.
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-3-carboxyamid
(Produkt 6) N-(2-Isopropylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-3-carboxyamid
(Produkt 7)
Ausbeute 35%.
Siedepunkt 198 bis 200° C bei 0,5 mm/Hg.
N-(2-Isopropylaminoäthyl)-a-naphthylamidhydrochlorid
(Produkt 4)
Ausbeute 30%.
Siedepunkt 195 bis 200" C bei 0,1 mm/Hg.
Fp. des Hydrochlorides 206 bis 208° C (aus Alkohol).
Chinolyl-2-carbonsäureäthylenimid (Verbindung c)
Es werden 19,1 g (0,1 Mol) Chinolyl-2-carbonsäurechlorid
in 500 ml wasserfreiem Benzol unter Rühren und Kühlen einer Lösung von 8,6 g (0,2 Mol) Äthylenimin
in 120 ml Benzol zugesetzt.
Danach wird die Lösung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden und sodann 0,5 Stunden bei 60° C gehalten.
Die Lösung wird filtriert, mit Kohle behandelt und auf ein kleines Volumen eingeengt. Es kristallisiert
sodann das Produkt c aus Ligroin mit einem Fp. von 98 bis 99°C aus. Ausbeute 80%.
N-(Äthylallyl-jS-äthylamino)-chinolyl-2-carboxyamid
(Produkt 9)
Zu einer Lösung von 19,8 g (0,1 Mol) Chinolyl-2-carbonsäureäthylenimid
in 200 ml Aceton werden 9,35 g (0,11 Mol) Äthylallylamin zugesetzt.
Die Lösung wird 9 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, und
die verbleibende pechartige Masse wird mit Äther aufgenommen. Die Lösung wird getrocknet und das
restliche öl in Wasser durch Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure
auf einen pH-Wert von 5 in Lösung gebracht. Die wäßrige Lösung wird mit Kohle
entfärbt, filtriert und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Das sich abtrennende öl wird mit Äther
extrahiert. Die ätherische Lösung wird im Vakuum
50 destilliert. Ausbeute 65%.
Siedepunkt 182°C bei 0,05 mm/Hg. Vermittels Zusetzen von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure
zu einer ätherischen Lösung der Base wird das Hydrochlorid abgetrennt: Fp. = 178°C (aus
Isopropylalkohol).
60
Es werden 20,6 g (0,1 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-3-carbonsäureäthylester
und 23,2 g (0,2 Mol) Diäthylaminoäthylamin in einem ölbad 6 Stunden
bei 130°C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Umsetzungsgemisch in mit Kaliumcarbonat gesättigtes
Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Ausbeute 30%.
Siedepunkt 205 bis 2100C bei 0,1 mm/Hg.
N-Phenyl-N-(2-imidazolinylmethyl)-y-naphthylamid (Produkt 10)
Es werden 24,70 g (0,1 Mol) Naphthylanilid in 140 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung
werden unter Rühren 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid zugesetzt. Das Rühren wird etwa 2 Stunden bei Raum-
309 583/455
temperatur fortgesetzt. Sodann werden 11,80 g (0,1 Mol) 2-Chlormethylimidazolin, gelöst in 140 ml
wasserfreiem Benzol, zugesetzt und die Lösung unter Rühren 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das
Umsetzungsgemisch wird in einem Kühlschrank 12 Stunden gehalten und das Lösungsmittel unter
Vakuum entfernt. Das verbleibende öl wird in Äthylacetat gelöst und das Hydrochlorid des Produktes 10
vermittels Einleiten gasförmiger Chlorwasserstoff-
säure ausgefällt. Es wird abfiltriert und mit Äthylacetat und sodann mit Isopropylalkohol gewaschen.
Fp. == 329° C (aus wasserfreiem Äthylalkohol).
Ausbeute 30%.
Aus dem Hydrochlorid kann die freie Base erhalten werden (Produkt 10) vermittels Alkalischmachen der
wäßrigen Hydrochloridlösung mit Ammoniak und
Extrahieren mit Äthylacetat.
Fp. = 146° C (aus Äthylacetat).
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